Systematic Review, Penggunaan Long-Acting b2-Agonis

dibandingkan dengan Inhalasi Kortikosteroid dosis tinggi

pada Asma

ABSTRAK

TUJUAN : Untuk membandingkan efektivitas kortikosteroid inhalasi (ICS)

ditambah long-acting b2 agonis (LABA) versus dosis tinggi ICS di
anak atau remaja dengan asma persisten yang tidak terkendali.

METODE : Acak, prospektif, uji coba terkontrol diterbitkan Januari 1996 sampai Januari
2012 dengan minimal 4 minggu NET + ICS dibandingkan dosis tinggi ICS yang diambil
melalui Medline, Embase, Tengah, dan database produsen. Hasil primer adalah eksaserbasi
asma yang membutuhkan kortikosteroid sistemik; hasil sekunder adalah tes fungsi paru
(PEF), penarikan selama masa pengobatan, hari tanpa gejala, penggunaan obat penyelamatan,
dan efek samping.

HASIL : Sembilan studi (n = 1641 pasien) memenuhi kriteria untuk dimasukkan (7

NET + ICS dibandingkan dibandingkan dosis ICS ganda dan 2 NET + ICS dibandingkan
lebih tinggi dari dosis ICS ganda). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam jumlah pasien
dengan eksaserbasi asma yang membutuhkan kortikosteroid sistemik antara anak yang
menerima NET + ICS dan mereka yang menerima dosis tinggi ICS (odds ratio = 0,76, 95%
confidence interval: 0,48-1,22, P = .25, I2 = 16%). Dalam analisis subkelompok, pasien yang
menerima NET + ICS menunjukkan penurunan risiko eksaserbasi asma lebih tinggi
dibandingkan dengan dari dua kali dosis ICS (odds ratio = 0.48, 95% confidence interval:
0,28-0,82, P = .007, I2 = 0). Anak-anak yang diobati dengan NET + ICS telah secara
signifikan lebih tinggi PEF, menggunakan kurang dari obat penyelamatan, dan pertumbuhan
jangka pendek lebih tinggi dibandingkan pada ICS dosis yang lebih tinggi. Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam efek samping.

KESIMPULAN: Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan antara kelompok ICS +
LABA dan dosis ganda ICS dalam mengurangi insiden eksaserbasi asma tetapi hal itu
mengurangi risiko dibandingkan dengan tinggi daripada dosis ganda ICS. Pediatrics 2012;
130: E650-e657.
 Menurut yang paling umum digunakan pedoman asma internasional,1-3 anak-anak
dengan asma persisten harus dimulai pada terapi controller dengan kortikosteroid inhalasi
(ICS) sebagai obat pilihan, dengan pengubah leukotrien (misalnya montelukast) sebagai
alternatif bagi pasien yang tidak mampu atau tidak mau menggunakan ICS. Sebuah meta-
analisis baru-baru ini menyimpulkan bahwa anak-anak yang menerima ICS menunjukkan
risiko signifikan penurunan eksaserbasi asma yang membutuhkan kortikosteroid sistemik
daripada anak-anak yang menerima montelukast.4 Selain itu, ICS anak treatedwith memiliki
fungsi paru secara signifikan lebih tinggi dan parameter klinis yang lebih baik dibandingkan
dengan mereka yang menerima montelukast.4 Selain itu , studi terbaru membandingkan ICS
dan montelukast menunjukkan bahwa flutikason (100 mg dua kali sehari) adalah terapi yang
paling efektif; Namun, asma tidak terkontrol terjadi di lebih dari 50% dari anak-anak, dan
39% dari anak-anak memiliki setidaknya 1 asma eksaserbasi yang diobati dengan
kortikosteroid oral selama 48 minggu period.5

Dalam kasus di mana ICS tidak cukup untuk mengendalikan penyakit ini pada anak-
anak, pedoman internasional merekomendasikan peningkatan dosis ICS atau menambahkan
pengubah leukotrien atau long-acting b agonis (LABAs) 0,1-3 A review6 sistematis
sebelumnya menunjukkan bahwa pada anak-anak, tapi tidak pada orang dewasa, NET
ditambahkan ke ICS tidak secara signifikan mengurangi risiko eksaserbasi yang
membutuhkan kursus singkat kortikosteroid sistemik (risiko relatif [RR] = 1,28, 95%
confidence interval [CI] 0,58-2,66) dibandingkan dengan penggunaan dosis tinggi ICS.
Selain itu, anak-anak bisa hampir 3 timesmore mungkin dibandingkan orang dewasa
membutuhkan steroid oral ketika mereka diperlakukan dengan NET dibandingkan dengan
ICS; Namun, beberapa anak termasuk dalam meta-analisis berasal dari percobaan yang
dilakukan pada populasi campuran (anak-anak dan orang dewasa bersama-sama).

Dalam beberapa tahun terakhir, lebih banyak studi mendaftarkan anak secara
eksklusif telah muncul dalam literatur. Oleh karena itu, penting untuk mengetahui pilihan
mana (dosis meningkat dari ICS atau penambahan NET) lebih baik untuk langkah 3 pedoman
untuk anak-anak ketika dosis rendah ICS tidak mengontrol asma mereka.

Tujuan dari tinjauan sistematis ini adalah untuk menilai keamanan dan kemanjuran
kombinasi NET / ICS dibandingkan dengan peningkatan dosis ICS (ganda atau lebih) pada
anak-anak dan remaja dengan asma persisten yang tidak terkendali.
METODE

Cari dan Kriteria Seleksi

Kami mengidentifikasi studi dari Medline, Embase (pencarian Januari 2012), dan Ujian
Cochrane Controlled Register (CENTRAL) (pencarian Januari 2012 database
menggunakan judul berikut medis subjek, teks lengkap, dan kata kunci: long-acting b-2
agonis ATAU salmeterol ATAU formoterol ATAU indacaterol DAN ATAU kortikosteroid
flutikason ATAU budesonide ATAU ciclesonide ATAU mometasone ATAU
beclomethasone ATAU flunisolide ATAU triamcinolone). Pencarian kemudian limitedwith
anak-anak istilah OR anak OR anak OR remaja OR bayi OR anak-anak prasekolah. Selain
itu, kami melakukan pencarian file yang tidak dipublikasikan yang relevan dari database
produsen obat (http://gsk-clinicalstudyregister.com/ result_compounds.jsp,
http://www.astrazenecaclinicaltrials.com, dan http://www.novartisclinicaltrials.com ). Ujian
diterbitkan hanya dalam bentuk abstrak dikeluarkan karena metode dan hasilnya tidak dapat
dianalisis sepenuhnya. Kriteria inklusi spesifik adalah sebagai berikut: (1) anak-anak dan
remaja berusia 4 sampai 18 tahun dengan asma persisten dan menerima ICS sehari-hari; (2)
penambahan NET ke ICS dibandingkan dengan dosis tinggi ICS; (3) studi dengan durasi
minimal 4 minggu; (4) acak (kelompok paralel atau crossover) terkontrol (RCT) tanpa
batasan bahasa. Hasil utama dari penelitian ini adalah proporsi subyek dengan eksaserbasi
asma membutuhkan penggunaan kortikosteroid sistemik. Ukuran hasil sekunder adalah
sebagai berikut: penarikan selama masa pengobatan, tes paru function (FEV1 atau PEF), hari
tanpa gejala asma, penggunaan obat penyelamatan, efek samping (AE), dan AE parah. A AE
serius didefinisikan sebagai setiap kejadian medis yang tak diinginkan yang kadang-kadang
menyebabkan kematian, yang mengancam jiwa, membutuhkan rawat inap rawat inap, atau
hasil dalam persisten atau signifikan cacat / incapacity.7

Data Abstraksi dan Penilaian Risiko Bias

Kajian sistematis dilakukan menurut Preferred Pelaporan Produk untuk Systematic Reviews
dan Metaanalyses guidelines.8 Judul, abstrak, dan kutipan secara independen dianalisis oleh
semua pengulas. Dari teks lengkap, pengulas independen menilai semua studi untuk
dimasukkan berdasarkan kriteria untuk intervensi populasi, desain penelitian, dan hasil.
Setelah mendapatkan laporan lengkap tentang potensi percobaan yang relevan, mereka
menilai kelayakan. Para penulis secara independen terlibat dalam semua tahap seleksi studi,
ekstraksi data, dan risiko penilaian Bias. Yang terakhir ini dinilai sesuai dengan rekomendasi
yang digariskan dalam Cochrane Handbook.9 Ketidaksepakatan diselesaikan oleh konsensus
kelompok. Dalam kasus beberapa diterbitkan atau laporan yang tidak dipublikasikan, data
dari versi terbaru diekstraksi.

Analisis Data
Analisis ini dilakukan dengan niat untuk mengobati dengan semua peserta, termasuk
penarikan, untuk meminimalkan bias karena perbedaan antara kelompok-kelompok. Kami
menghitung Mantel-Haenszel odds ratio (OR) dan CI 95% untuk hasil biner. Ketika perkiraan
efek yang berbeda secara signifikan antara kelompok, jumlah yang diperlukan untuk
mengobati untuk manfaat atau merugikan diperoleh. Hasil terus menerus dikumpulkan
menggunakan tertimbang perbedaan rata-rata (WMD) dan 95% CI. Heterogenitas diukur
dengan tes I2 (, 40% bisa menjadi tidak penting, 40% sampai 60% bisa menjadi moderat, dan
60% sampai 100% bisa besar) .10 Karena studi yang dipilih berbeda dalam campuran peserta
dan intervensi, acak efek meta-analisis dilakukan untuk mengatasi variasi ini di studi dalam
semua outcomes.11 Kami menggunakan analisis subkelompok priori untuk mengeksplorasi
pengaruh dosis ICS (double dibandingkan lebih dari dua kali lipat), jenis NET (salmeterol
dibandingkan formoterol), panjang pengobatan (<24 minggu dibandingkan
≥24 minggu), rentang usia (4-11 vs 11-17 tahun), dan tingkat keparahan obstruksi jalan napas
(prebronchodilator FEV1, dan pagi dan sore PEF dari baseline) Subkelompok dibandingkan
dengan menggunakan interaksi test.12 analisis sensitivitas yang telah ditetapkan tambahan
yang dilakukan untuk mengeksplorasi pengaruh pada ukuran efek risiko bias (percobaan
berisiko rendah dibandingkan percobaan berisiko tinggi), dan model statistik (fixed
dibandingkan efek acak). A biaswas berisiko rendah didefinisikan sebagai minimal 5 dari 6
domain diisi dengan cara yang dapat diterima. Bias publikasi hasil primer dievaluasi dengan
corong plots.13 AP, .05 menggunakan uji 2-tailed dianggap untuk menunjukkan signifikansi.
Meta-analisis dilakukan dengan ReviewManager 5.1.2 software (The Nordic Cochrane
Centre, The Cochrane Collaboration, 2011, Copenhagen, Denmark).

HASIL
Sembilan RCT,14-22 yang melibatkan total 1.641 anak-anak dan remaja, memenuhi kriteria
inklusi (Gambar 1). Satu percobaan adalah unpublished.20 Semua studi meneliti kombinasi
NET / ICS dalam 1 perangkat (Tabel 1). Usia rata-rata peserta adalah 9 tahun (kisaran 4-17),
dengan 59% menjadi laki-laki. Delapan trials14,16-22 termasuk subyek dengan asma yang tidak
cukup terkontrol, dosis rendah ICS (200-500 mg / d beklometason dipropionat [BDP] atau
setara). Penelitian yang tersisa merekrut anak-anak dengan asthma.15 ringan Hampir semua
studi menguji dosis yang biasa direkomendasikan LABAs (yaitu, salmeterol 50 mg dua kali
sehari, atau formoterol 9-12 mg dua kali sehari). Satu studi menggunakan kombinasi
formoterol / budesonide pemeliharaan, ditambah dosis tambahan sebagai needed.21 kelompok
Intervensi menerima dosis setara BDP dari 400 mg / d dalam 7 studies14,16-20, 22 dan 200 mg /
d dalam 2 studies.15, 21 dosis ICS bahwa kelompok kontrol menerima dua kali,14-20 atau lebih
dari dua kali, jumlah diterima oleh group NET / ICS,21,22 obat Rescue, seperti dihirup b2-
agonis short acting dan steroid sistemik, yang diizinkan dalam semua cobaan. Sebagian besar
studies14,16-21 yang didanai oleh industri farmasi. Enam studies16-18,20-22 yang dinilai memiliki
risiko rendah bias (berhasil memenuhi setidaknya 5 dari 6 domain penilaian bias) (Tabel 2).
Hasil utama

Analisis dari 8 studi (n = l616 subjek) 14,16-22 menunjukkan perbedaan tidak signifikan secara
statistik pada jumlah pasien dengan eksaserbasi asma yang membutuhkan kortikosteroid
sistemik antara anak yang menerima NET + ICS dan mereka yang menerima dosis tinggi ICS
(OR = 0,76; 95% CI: 0,48-1,22, P = .25) (Gambar 2). Tidak ada bukti dari bias publikasi (uji
Egger itu, 0,35, 95% CI: -0.4 to 0,74) atau signifikan heterogenitas antara studi (I2 = 16%).
Namun, di antara studi yang membandingkan subkelompok NET + ICS dibandingkan lebih
tinggi daripada dosis ganda dari ICS, terapi kombinasi
secara signifikan mengurangi risiko eksaserbasi (OR = 0,48, 95% CI: 0,28-0,82,
P = .007, I2 = 0%) (Gambar 3B). Perbedaan ini kompatibel dengan sejumlah yang dibutuhkan
untuk mengobati dari 9 (95% CI: 5-45). Hoc analisis post subkelompok menunjukkan bahwa
subjek dalam studi pengujian lebih tinggi dari dua kali dosis ICS memiliki risiko signifikan
lebih rendah dari eksaserbasi asma dibandingkan subyek dalam studi menggunakan ICS dosis
ganda (OR = 0,38, 95% CI: 0,37-0,84, P = .01). Analisis sensitivitas membandingkan
kelompok rentang usia (4-11 vs 11-17 tahun) tidak mungkin untuk dilakukan, karena
penelitian tersebut tidak dibagi menjadi 2 kategori usia ini; Sebaliknya, mereka memiliki
rentang usia tidak saling eksklusif (4-11 dan 6-17 tahun). Lamanya pengobatan ($ 24 minggu
dibandingkan, 24 minggu) tidak mempengaruhi ukuran ini efek (OR = 0,53, 95% CI: 0,53-
1,40, P = .20). Karena sejumlah penelitian rendah, dampak dari keparahan dasar dari
obstruksi jalan napas oleh fungsi paru-paru dan jenis NET pada efek ukuran tidak dapat
diperiksa. Dengan cara yang sama, ukuran efek yang diperoleh dengan menggunakan efek
acak atau tetap model tidak berbeda (OR = 0,92, 95% CI: 0,42-2,19, P = 0,9). Analisis
sensitivitas berdasarkan risiko bias menunjukkan hasil yang berbeda; uji coba dengan risiko
rendah bias16-18,20-22 tidak dikaitkan dengan risiko signifikan rendah eksaserbasi (OR = 0,68,
95% CI: 0,42-1,10, I2 = 8%) dibandingkan dengan uji coba dengan risiko tinggi bias14, 15 , 19
(OR = 0,84, 95% CI: 0,12-5,75, I2 = 42%). Tidak ada kemungkinan untuk membandingkan
uji coba yang disponsori oleh industri farmasi dan studi independen, karena hanya 1 dari 2
studi independen memiliki data pada eksaserbasi.
Hasil sekunder

Penambahan LABA ke ICS memberikan perbaikan secara signifikan lebih besar di pagi hari
PEF dari baseline (Gambar 4A) (WMD = 8,74, 95% CI: 4,87-12,51 L / min, I2 = 0%) dan
malam PEF dari baseline (WMD = 4.41; 95% CI: 1,77-7,05 L / min, I2 = 0%) pada titik akhir
(Gambar 4B), dibandingkan dengan ICS dosis yang lebih tinggi. Durasi intervensi tidak
mempengaruhi besarnya peningkatan ini dari waktu ke waktu. Tidak ada perbedaan
signifikan secara statistik dalam kelompok prebronchodilator FEV1 antara NET + ICS
dibandingkan ICS dosis yang lebih tinggi (WMD = 0,46, 95% CI: 0,18-1,34 L / s, I2 = 74%,
P = .68); Namun, informasi ini datang dari hanya 3 studies.14, 16,17 Tidak ada perbedaan yang
signifikan antara NET + ICS dan kelompok ICS dalam hasil sebagai berikut: (1) jumlah
pasien prematur dihentikan (4,4% vs 4,1%); (2) penarikan karena AE (1,1% vs 1,1%); (3)
penarikan karena eksaserbasi asma (0,3% vs 1,0%); (4) persentase hari bebas dari gejala
asma (WMD = -5.03% [-10,99 menjadi 0,93]); (5) AE (54,6% vs 55,6%); dan (6) AE berat
(2,0% vs 2,6%) (Tabel 3). Di sisi lain, kombinasi NET + ICS dikaitkan dengan signifikan
lebih rendah, butmodest, penggunaan obat penyelamatan (-0.11 puff / d, 95% CI: -0.20
sampai -0.01) (Tabel 3). Akhirnya, data dari 3 trials15,16,21 menunjukkan
pertumbuhan jangka pendek yang secara signifikan lebih besar pada anak-anak yang diobati
dengan terapi kombinasi dibandingkan dengan anak-anak diobati dengan ICS lebih tinggi
dosis (WMD = 0,66 cm / y [95% CI: 0,08-1,25) (Tabel 3). Di hampir semua variabel, tingkat
heterogenitas tidak penting atau null.

DISKUSI
Untuk pengetahuan kita, ini adalah metaanalisis pertama dilakukan percobaan secara
eksklusif tentang anak dan populasi remaja untuk mengeksplorasi efektivitas ICS + LABA
dibandingkan dengan dosis tinggi ICS untuk asma persisten yang tidak terkendali. Secara
keseluruhan, tidak ada perbedaan statistik yang signifikan antara kelompok ICS + LABA dan
dosis ganda atau lebih tinggi dari ICS dalam mengurangi insiden eksaserbasi asma yang
membutuhkan kortikosteroid sistemik.

Anehnya, membandingkan 2 uji coba dengan menggunakan NET + ICS dibandingkan

lebih tinggi daripada dosis ganda dari ICS, efek signifikan yang diamati yang mendukung
terapi kombinasi dalam mengurangi risiko asma eksaserbasi (jumlah yang diperlukan untuk
mengobati dari 9); Namun, efek pada eksaserbasi asma tidak diamati ketika uji coba
membandingkan NET + ICS dibandingkan dosis ganda ICS dianalisis. Efek paradoks secara
biologis sulit untuk menjelaskan. Potensi penjelasan bisa disebabkan masuknya 2 studi
21
tertentu. Dalam Bisgaard et al studi, 1 dari 2 kelompok dengan
terapi kombinasi menggunakan sebuah adjustable daripada dosis tetap NET + ICS selama
eksaserbasi (dan mungkin antara eksaserbasi) atau terapi langkah-up selama eksaserbasi,
dibandingkan dengan mereka pada kelompok yang menerima ICS ICS dosis tetap, mengingat
kemungkinan bahwa anak-anak di kedua kelompok menerima dosis total ICS rendah. Dan
dalam studi Lemanske et al, 22 desain adalah cross sectional (anak diterima selama 16 minggu
BERSIH + 200 mg / d flutikason dan selama 16 minggu 500 mg / d flutikason
atau sebaliknya, dengan 4 minggu untuk mencuci-out) yang diberikan kemungkinan bahwa
periode wash-out yang digunakan tidak cukup. Ketika kita mengecualikan ini 2 studi meta-
analisis kami, ada perbedaan kelompok yang signifikan secara statistik pada asma eksaserbasi
ditemukan antara NET + ICS dibandingkan dosis tinggi ICS. Penting untuk
mempertimbangkan bahwa studi crossover mungkin adalah desain terbaik untuk menjelajahi
respon individu terhadap obat, bagaimanapun, dan trial22 yang menunjukkan keunggulan
menambahkan NET untuk ICS dibandingkan dosis tinggi ICS dalam mengurangi eksaserbasi
asma yang membutuhkan kortikosteroid sistemik.

Eksaserbasi asma merupakan peristiwa umum pada pasien asma dan mewakili
risiko terbesar, dan biaya pengobatan asma terkait tertinggi untuk sistem perawatan kesehatan
dan untuk masyarakat dalam general.23 Juga, eksaserbasi adalah penyebab paling penting dari
hari-hari sekolah yang hilang untuk asma kontrol children.24 Asma memiliki 2 aspek: kontrol
arus dalam menanggapi gejala sehari-hari melalui penggunaan obat penyelamatan; dan beban
yang dikenakan oleh gejala-gejala ini, dan risiko eksaserbasi asma, penurunan fungsi paru-
paru ireversibel, dan efek samping dari asma medications.2-25 Oleh karena itu, pencegahan
eksaserbasi asma merupakan komponen penting dari pembentukan kontrol asma yang ideal.
Sebuah trial5 kontrol menunjukkan bahwa pada langkah 2 manajemen asma (dosis ICS
rendah atau pengubah leukotrien), lebih dari 50% dari anak-anak masih terkendali asma dan
39% memiliki setidaknya 1 asma eksaserbasi yang diobati dengan kortikosteroid oral selama
periode 48 minggu; untuk alasan bahwa sangat penting untuk mencegah eksaserbasi. Sebuah
meta-analysis6 sebelumnya yang disertakan hanya 3 penelitian yang dilakukan pada anak-
anak menunjukkan kecenderungan peningkatan risiko penyelamatan steroid oral (RR 1,24,
95% CI: 0,58-2,66) dan rumah sakit penerimaan (RR 2,21, 95% CI: 0,74-6,64) berhubungan
dengan terapi kombinasi dibandingkan ICS dosis yang lebih tinggi. Namun, penelitian ini
termasuk 8 uji coba dilakukan secara eksklusif pada anak-anak menunjukkan kecenderungan
penurunan risiko eksaserbasi asma yang membutuhkan kortikosteroid sistemik dalam
kelompok NET + ICS dibandingkan dosis tinggi ICS (OR = 0,76, 95% CI: 0,48-1,22, P =
.25). Perbedaannya mungkin disebabkan jumlah dan jenis penelitian yang termasuk. Lebih
trialsnneed harus dilakukan untuk definitif berbaring pengobatan terbaik pada anak-anak
dengan asma persisten.

Efek langsung lain yang penting eksaserbasi asma adalah penggunaan obat
penyelamatan dan fungsi paru-paru deterioration.26 Dalam studi saat ini, kami menemukan
pengurangan sederhana yang signifikan dalam penggunaan obat penyelamatan antara anak-
anak di NET + ICS dibandingkan pada dosis tinggi ICS. Juga, kami menemukan peningkatan
klinis yang signifikan secara statistik signifikan tapi pasti dalam fungsi paru-paru (PEF pagi
dan sore) antara anak-anak / remaja menggunakan NET + ICS dibandingkan dengan mereka
yang menggunakan dosis tinggi ICS. Pengobatan ICS memiliki dataran tinggi, sehingga
meningkatkan dosis tidak selalu meningkatkan respon klinis, dan efek sistemik
dapat start.27 Sebaliknya, efek sinergis penambahan NET ke ICS telah
28,29
dilaporkan, LABA mana, bersama dengan efek bronkodilator nya, meningkatkan
translokasi nuklir dari reseptor glukokortikoid. Pada saat yang sama, ICS adalah
disampaikan dalam perangkat yang sama dan bersama dengan efek anti-inflamasi,
meningkatkan ekspresi b2-reseptor dengan meningkatkan transkripsi gen. Temuan ini bisa
menjelaskan kinerja yang lebih tinggi dari kombinasi NET + ICS dibandingkan dosis tinggi
ICS.

Kami tidak dapat melakukan subanalysis kelompok usia utama hasil membandingkan
(4-11 vs 11-17 tahun) karena percobaan termasuk dalam metaanalisis memiliki tumpang
tindih dalam usia (4-11 dan 6-17 tahun). Hal ini relevan karena seorang guideline1 asma
internasional merekomendasikan peningkatan dosis ICS pertama bukannya menambahkan
LABA pada anak-anak yang lebih tua dari 5 tahun. Selain itu, jika kami menemukan bahwa
pertumbuhan jangka pendek secara signifikan lebih besar pada anak-anak dengan terapi
kombinasi (370 mg /d BDP atau setara) dibandingkan dengan anak-anak dengan ICS dosis
tinggi (770 mg / d BDP atau setara), perbedaan ini dari 0,66 cm/y bisa menjadi penting,
terutama bagi anak-anak di tahun-tahun awal mereka. Namun, studi pertumbuhan jangka
panjang perlu mengkonfirmasi temuan ini. Juga, penting untuk mempertimbangkan bukti-
bukti yang kuat dari ICS tergantung molekul-efek pada growth.30
 Meskipun studi termasuk di masa sekarang meta-analisis memiliki berbagai durasi (6-
54 minggu), perbedaan kelompok tidak signifikan secara statistik pada AE andserious
AEswere ditemukan antara anak-anak di NET + ICS dibandingkan dosis tinggi ICS. Temuan-
temuan ini sesuai dengan Food terbaru dan Drug Administration (FDA) rekomendasi,31,32
termasuk 1 dilakukan secara eksklusif pada anak-anak oleh FDA di mana mereka uji coba
dengan NET plus "diberikan terapi ICS" tidak menunjukkan adanya NET risk.33 Namun,
FDA meminta manufaktur NET untuk melakukan besar uji klinis untuk secara definitif
menentukan apakah penambahan LABAs ICS untuk meningkatkan risiko asma outcomes.34
serius Sebaliknya, study32 baru-baru ini telah diringkas hampir 20 ulasan sistemik dan
database pada keselamatan NET dan menunjukkan bahwa tidak ada risiko kejadian asma-
terkait serius ketika menggunakan NET terkait dengan ICS, terutama ketika penggunaan
bersamaan LABAs + ICS dapat dipastikan cukup (dikombinasikan dalam inhaler tunggal).
Bukti dari RCT, meta-analisis dari RCT, dan studi observasional, meskipun dibatasi oleh
statistik yang rendah kekuasaan, menunjukkan bahwa penggunaan terapi kombinasi (LABAs
+ ICS) pada anak-anak dan orang dewasa dikaitkan dengan penurunan risiko events
asthmarelated serius.32

KESIMPULAN

Ini meta-analisis menunjukkan tidak ada perbedaan statistik yang signifikan antara kelompok
ICS + LABA dan dosis ganda ICS dalam mengurangi insiden eksaserbasi asma yang
membutuhkan kortikosteroid sistemik tetapi hal itu mengurangi risiko dibandingkan dengan
tinggi daripada dosis ganda ICS. Selain itu, anak-anak pada terapi kombinasi telah
meningkatkan fungsi paru-paru (PEF pagi dan sore), mengurangi penggunaan obat
penyelamatan dan menunjukkan efek kurang pada linear jangka pendek tumbuh tingkat
daripada anak-anak pada dosis tinggi ICS.