ISBN:979363167-8

SEMINAR NASIONAL KIMIA DAN PENDIDIKAN KIMIA V

“Kontribusi Kimia dan Pendidikan Kimia dalam Pembangunan
Bangsa yang Berkarakter”
Program Studi Pendidikan Kimia Jurusan PMIPA FKIP UNS
Surakarta, 6 April 2013
BIOTEKNOLOGI DAN
MAKALAH UTAMA RESISTENSI ANTIBIOTIK
ISBN : 979363167-8

KIMIA DAN BIOTEKNOLOGI DALAM RESISTENSI ANTIBIOTIK

Sri Mulyani1,*
1Prodi P Kimia Jurusan PMIPA FKIP Universitas Sebelas Maret, Surakarta, Indonesia
* Keperluan korespondensi, tel : 0271-7651266, email: mulyanis@yahoo.com

ABSTRAK
Resistensi antibiotik saat ini menjadi masalah kesehatan dunia yang serius baik di
negara maju maupun negara berkembang, mengimbangai masalah energi. Bahaya resistensi
antibiotika merupakan salah satu ancaman kesehatan masyarakat. Antibiotik adalah senyawa
kimia untuk menyetop/memperlambat pertumbuhan bakteri (bakteriostatik) atau membunuh
bakteri (bakteriosidal). Resistensi antibiotik adalah kemampuan mikroorganisme untuk bertahan
terhadap efek antibiotik diantaranya melalui mutasi atau perubahan/pertukaran plasmid antar
spesies bakteri yang sama. Contohnya methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
atau vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA). Salah penggunaan antibiotik
merupakan salah satu pemicu resistensi antibiotik. Saat ini banyak bakteri yang telah
mengalami resistensi sehingga kurang responsif terhadap pengobatan antibiotika. Penyebaran
bakteri ini memunculkan masalah besar, karena menyebabkan penyakit sulit untuk diobati,
biaya pengobatan menjadi lebih mahal dan memungkinkan hadir jenis penyakit infeksi baru
yang lebih sulit diobati. Sehingga diperlukan obat baru yang ampuh dan murah. Pemanfaatan
ilmu dasar Kimia dalam kajian ilmiah, penelitian dan eksplorasi bahan alam dipadu dengan
pemanfaan teknologi dan mikroorganisme dalam bioteknologi sangat potensial menggiatkan
perusahaan farmasi dalam membuat antibioti baru. Dengan dukungan kebijakan pemerintah
yang kondusif diharapkan usaha ini mampu membantu mengatasi permasalah resistensi
antibiotik.

Kata kunci: kimia, ilmu kimia, biotechnology, resistensi antibiotik

PENDAHULUAN bacterisidal bila dapat menyebabkan sel

Sejak ditemukannya antibiotik dokter bakteri mati. Antibiotik antibakteri didisain
banyak memberikan resep antibiotik untuk untuk memblok beberapa proses-proses
mengobati infeksi penyakit. Antibiotik adalah krusial dalam sel bakteri secara selektif [1-
senyawa kimia baik yang merupakan pruduk 4]. Namun penggunaan antibiotik bila tidak
alami maupun yang disintesis yang dilakukan secara benar dan tepat dapat
digunakan untuk menyetop pertumbuhan menimbulkan resistensi antibiotik.
bakteri dan atau jamur atau untuk Resistensi antibiotik saat ini menjadi
membunuhnya. Antibiotik digolongkan masalah kesehatan dunia yang serius baik
sebagai bakeriostatik bila dapat menyetop di negara maju maupun negara ber-
pertumbuhan bakteri dan sebagai kembang, mengimbangi masalah energi.

Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V 20

ISBN:979363167-8

Bahaya resistensi antibiotika merupakan ANTIBIOTIK ANTIBAKTERI

salah satu ancaman kesehatan masyarakat. Antibiotik antibakteri digolongkan
Saat ini banyak bakteri yang telah menjadi 2 yaitu bakteriostatik dan
mengalami resistensi sehingga kurang bakterisidal yang pengaruhnya terhadap
responsif terhadap pengobatan antibiotika. kurva pertumbuhan bakteri disajikan dalam
Penyebaran bakteri ini memunculkan gambar 1. Pembagian bakteriostatik dan
masalah besar, karena menyebabkan bakterisidal ini tergantung dari konsentrasi
penyakit sulit untuk diobati, biaya obat, spesies bakteri dan fase
pengobatan menjadi lebih mahal dan perkembangannya. Pembagian ini diman-
memungkinkan hadir jenis penyakit infeksi faatkan untuk pemilihan antibiotika bagi
baru yang lebih sulit diobati. Masalah ini pasien tertentu. Antibiotika bakterisid
menjadi masalah kesehatan dunia dan misalnya diperuntukan bagi pasien dengan
harus ditangani secara terpadu dan status imunologi yang rendah seperti
mendesak. Berkaitan dengan hal ini WHO penderita HIV-AIDS, pada pasien pembawa
sudah memperingatkan bahwa infeksi kuman (carrier), dan pada pasien berkondisi

yang umum terjadi bisa tidak memiliki sangat lemah, pasien-pasien end-stage [6].

obat lagi di masa yang akan datang [5].

Berdasarkan hal tersebut WHO pada
peringatan Hari Kesehatan Internasional
tahun 2011 menetapkan tema
Antimicrobacterial Resistance and its Global
Spread [6].. Salah satu usaha yang bisa
dilakukan untuk mengatasi hal ini Gambar 1: Kurva pertumbuhan bakteri yang
diberi antibiotik bakteriostatik dan
diantaranya adalah menemukan obat baru bakterisidal dibandingkan dengan
yang ampuh dan murah. kontrol. (Sumber: Scholar & Pratt [7]).

Di sini ini akan disajikan beberapa

Beberapa contoh klas antibiotik dan
hal yang berkaitan dengan antibiotik
penggunaannya untuk menggobati penyakit
antibakteri, sintesis dinding sel bakteri,
infeksi dapat dilihat dalam tabel 1 sedang-
resistensi antibiotik, kajian pustaka
kan contoh treatment awal penyakit infeksi
beberapa penelitian kimia dan bioteknologi
dengan antibiotik dalam tabel 2 [4].
yang sudah dilakukan oleh peneliti maupun
Antibiotik ada yang merupakan senyawa
peneliti lain dalam usaha menanggulangi
produk alam (natural product) yang diisolasi
permasalaahan rsistensi antibiotik.
dari prokaryot, fungi dan tanaman, dan ada
Beberapa data yang disampaikan merupa-
yang berupa senyawa hasil sintesis.
kan data hasil penelitian yang sudah
dipublikasi dan diberikan identitas sumber
data di bagian bawahnya.

Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V 21

ISBN:979363167-8

Tabel 1. Contoh klas Antibiotik dan

penggunaannya [4]. Contoh antibiotik produk alam dan hasil
Klas Contoh obat Infeksi sintesis dapat dilihat dalam gambar 2.

Cephalos- Cefaclor, Bronkhitis, Ada beberapa penggolongan

porin cefuroxine pneumonia,
meningitis antibiotik, diantaranya berdasarkan struktur
Penicillins Amoxicillin, Pneumonia, dan targetnya. Berdasarkan targetnya anti-
ampicillin septicemia,
bronkhitis biotik dikelompokkan menjadi 4: yaitu: (1)
Fluoroqui- Ciproflolacin, Toxic shock menghambat sintesis dinding sel, (2)
nolon ofloxacin syndrome,
meningitis menghambat sintesis DNA dan RNA, (3)
Macrolides Clarithromycin, Toxic shock
erythromycin syndrome,
menghambat sintesis protein, dan (4)
meningitis
menghambat sintesis asam folat. Contoh
Tetracy- Minocycline Infeksi saluran
cline urin, pelvic antibiotik yang menghambat sintesis dinding
inflammatory
disease sel adalah: (a) ß-Lactams (Penicillins,
Aminogly- Gentamicin Infeksi Cephalosporins), targetnya: enzim Trans-
coside intestinal,
septicemia peptidase/Transglycolase (PBP), (b)
Glycopep- Vancomycin Infeksi Vancomycin, targetnya: ujung D-Ala-D-Ala,
tide intestinal
Antibiotik Imipenem, Bronkhitis, dan (c) Teicoplanin, targetnya:
systemik rifampin tuberkulosa
lainnya Peptidoglycan dan Lipid II. Contoh antibiotik
yang menghambat sintesis protein, yaitu: (a)
Tabel 2. Contoh treatment awal dengan
Erythromycins, targetnya: Peptidyltransfe-
antibiotic [4].
Infeksi Patogen Alasan pilihan terapi rase/Ribosom, dan (b) Tetracyclins,
awal
targetnya: Peptidyltransferase. Fluoroquino-
Pneumoni Streptoco Pasien RS:
ae dari ccus cephalosporin spektrum lon merupakan contoh antibiotik yang
masyara- pneumoni luas / generasi ke-4
kat ae Pasien ambulan: menghambat proses replikasi/reparasi DNA
macrolide/fluoroquinolone
dengan target aksinya pada DNA Gyrase.
Pneumoni Bakteri Untuk P. aeruginosa:
ae dari RS gram cephalosporin spektrum
negatif / luas / generasi ke-4,
Staphyloc
occus
imipenem,
aminoglycosida; Untuk
SINTESIS PEPTIDOGLIKAN DINDING
MRSA: vancpmycin
SEL BAKTERI
Meningitis S. cephalosporin spektrum
pneumoni luas + vancomycin + Ligan target dari antibiotik Penicillins
ae / rifampin
Neisseria dan Vancomycin adalah rantai samping
meningitid
is peptida dari rantai peptidoglikan (PG)
Sepsis bacilli Cephalosporin + dinding sel bakteri. Monomer rantai PG
syndrome gram - ; aminoglycoside;
cocci vancomycin disusun atas 2 komponen mayor turunan
gram +
(MRSA)
disakarida N-acetyl glucosamine (NAG) dan
Infelksi Bakteri Sulfamethoxazole +
urinary gram – trimethoprim; N-acetyl muramic acid (NAM) dan rantai
tract seperti E. fluoroquinolones;
coli fosfomycin samping pentapeptida terikat secara
Tuberculo- Mycobact Isoniazid + rifampin + kovalen pada sisi NAM (gambar 3).
sis erium pyrizinamide +
tuberculos ethambutol
is.

Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V 22

ISBN:979363167-8
(A) Antibiotik produk alam
(B) Antibiotik hasil sintesis
Gambar 2. Contoh-contoh antibiotik produk
alam (A) dan hasil sintesis (B).
P e p ti d e S i d e C h ai n
O
HO Ac
NH
O O O O
HO
HO
N - A c e tyl gl u c o s a m i n e N - A c etyl m ur a m i c a ci d
D i s a c c h a ri d e U n it
N A G N A M
unit dasar peptidoglycan
Gambar 3. Monomer struktur peptidoglycan
dan gambaran unit dasarnya
pada S. aureus [4].
Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V
PG disintesis secara enzimatis dalam
3 fase di sitoplasma, membran sitoplasma
dan ekstra sitoplasma (Gambar 4). Dalam
cytoplasm, uridyldiphosphate N-
acetylglucosamine (UDP-NAG) dihasilkan
dari glucosamine-1-phosphate yang dikatali-
sa oleh N-acetyl-1-phosphate glucosamine
uridyltransferase (GlmU). UDP-NAG kemu-
dian dikonversi menjadi uridyldiphosphate
N-acetylmuramic acid (UDP-NAM) dalam 2
tahap reaksi yang dikatalis oleh MurA [8]
and MurB, melalui intermediate, UDP-NAG-
enolpyruvate. Residu amino acids L-alanine,
D-glutamine, L-lysine, and D-alanine-D-
alanine secara berurutan ditambahkan pada
sisi NAM dari UDP-NAM untuk membentuk
UDP-NAM-pentapeptide. Reaksi ini masing-
masing dijalankan oleh MurC, MurD, MurE
and MurF. UDP-NAM-pentapeptide kemu-
dian diikatkan pada molekul C55-undeca-
prenylphosphate yang berlokasi pada
membran sitoplasma untuk membentuk lipid
I. NAG dari UDP-NAG kemudian diikatkan
sisi pada NAM dari lipid I dalam ikatan ß-
D-Ala
1,4-glycosidic linkage untuk membentuk lipid
D-Ala
L-Lys II, yang masing-masing dikatalis oleh MraY
and MurG [9].
D-Glu
L-Ala
NH Pada S. aereus, lima residu glycine
CH3
O Ac secara berturutan ditambahkan pada gugus
NH
-NH2 dari komponen pentapeptide, L-lysine,
pada lipid II membentuk rantai samping
pentaglycine yang menggunakan donor
glycyl-tRNA [10]. Residu D-glutamate pada
posisi 2 pada rantai samping pentapeptide
dari lipid II diamidasi pada gugus -carboxyl
membentuk D-glutamin dengan menggu-
nakan Lglutamin sebagai donor gugus
amino. Amidasi tidak esential untuk transfer
lipid II ke extra sitoplasma, tetapi mungkin
23
ISBN:979363167-8

mempengaruhi urutan reactionnya [11] . undecaprenyl-phosphate dengan menghi-

NAG-NAM-L-Ala-D-Gln-L-Lys(5Gly)-D-Ala- drolisisnya dengan pyrophosphatase yang
D-Ala ditranslokasi menyebrangi mem-brane terikat pada membran membrane [4]. The
sitoplasma ke ekstra sitoplasma. transpeptidases melakukan peptide cross-
Transglycosylase and transpeptidase berlo- linking antara rantai-rantai tersebut agar
kasi di ekstra sitoplasma. Trans-glycosylase kuat membentuk dinding sel. Pada S.
menggabungkan subunit NAG-NAM mem- aureus, peptide cross-linking dibentuk
bentuk rantai glycan dengan mengikatkan antara gugus amino pada satu ujung rantai
C1 sisi NAM pada lipid II ke ujung 4’-OH pentaglycine yang menyerang ikatan
dari sisi NAG rantai peptidoglycan nascent peptide antara 2 residu D-alanine pada
dengan melepaskan C55-undecaprenyl- posisi 4 and 5 pada unit peptide yang lain.
pyrophosphate. C55-undecaprenylpyrophos- Selanjutnya residu D-alanine pada posisi 5
phate dapat diputar balik pada permukaan dilepaskan [12, 13] (Gambar 4).
membrane sitoplasma sebagai C55-

Gambar 4. Skema jalur biosintesis PG dan skema diagram rantai PG pada S. aureus. UDP-
NAG = uridyldiphosphate N-acetylglucosamine; UDP-NAM = uridyl-diphosphate N-
acetylmuramic acid ; C55 = C55 undecaprenol.

AKSI ANTIBIOTIK PADA BIOSINTESIS Pada gambar 5 tampak bahwa

DINDING SEL vancomycin memiliki struktur yang lebih
Lapisan PG dinding sel Bakteri gram- besar (Gambar 2) dibandingkan Penicillin,
positif (staphylococci, streptococci, dan dan tidak mampu menembus pori-pori
enterococci) adalah lebih banyak dan lebih membrane luar bakteri gram-negatif,
tebal dibandingkan dengan gram negative sehingga tidak mampu memblok target
(Escherichia coli, Salmonella, Pseudo- molekul rantai samping peptida dari rantai
monas, dan Yersinia) (Gambar 5)[4]. PG.

Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V 24

ISBN:979363167-8

Gram-negatif Gram-positif

Gambar 5. Lapisan PG dinding sel bakteri gram-positif dan gram-negatif. Gram-negatif memiliki
membran luar. gram-postif tidak tetapi memiliki lapisan PG lebih tebal [4].

Oleh karena itu vancomycin hanya sekali macam dan jenisnya sehingga
bekerja efektif pada gram-positif. diperlukan rasional yang tepat dalam
Sedangkan untuk penicillin maupun pemilihan dan penggunaannya. Beberapa
chepalosporin (Gambar 6) karena ukuran- faktor yang mendasari rasional penggunaan
nya lebih kecil mampu mencapai dan antibiotic, daiantarnya adalah: (1)
memblok target molekul baik pada gram- Indikasinya tepat , (2) Penderitanya tepat,
positif maupun gram-negatif. Penicillin (3) Pemilihan jenis antibiotiknya tepat, (4)
menginaktifkan PG-cross-linking transpep- Dosisnya tepat , (5) Efek samping minimal,
tidase. an (6) Kombinasi tepat (bila diperlukan)
Untuk mengatasi kasus resistensi dan ekonomis [14].
memperluas spectrum aktivitas antibakteri, Sedangkan beberapa hal penting yang perlu
para ahli kimia medisin telah menurunkan diketahui dalam memilih antibiotic,
beberapa varian turunan penicillin dan diantaranya adalah: (1) Sifat aktifitasnya
cepalosphorins melalui modifikasi semi- apakah sebagai bakteriostatik atau
sintetik pada gugus samping R (Gambar 6). bakterisidik, (2) Sifat spektrumnya apakah
luas atau sempit, berspektrum luas dapat

RASIONAL PENGGUNAAN ANTIBIOTIK menghambat baik bakteri gram-positif

Antibiotik bila digunakan secara benar maupun gram-negatif, sedangkan berspek-

mempunyai khasiat yang luar biasa, dan trum sempit hanya dapat menghambat atau

sebaliknya bila digunakan secara irrasional membunuh kelompok bakteri tertentu, 3)

bisa menimbulkan kerugian yang fatal bagi Mekanisme kerjanya apakah meng-hambat

kesehatan maupun dari segi ekonomi. sintesis dinding sel, sintesis protein atau

Antibiotik yang ada sekarang sudah banyak sintesis DNA/RNA, (4) Pola resistensinya,

Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V 25

ISBN:979363167-8

apakah di Indonesia masih sensitive, meski sampingnya apakah memberikan reaksi

di Negara lain sudah resisten, (5) Efek alergi atau reaksi toksik [14].
(A) Generasi Penicillin (B) Generasi cephalosporins

Gambar 6. Perbedaan generasi penicillin (A) dan cephalosporins (B).(diadaptasi dari Scholar
and Prat [7] cit. [4]).

Bakteri penyebab infeksi secara ideal guess” dengan mempertimbangkan

dapat diketahui dengan pasti berdasarkan organ/sistem yang terinfeksi maupun
pemeriksaan mikrobiologis, sehingga terapi kuman penyebab pada umumnya [14].
antibiotiknya dapat dipiliih dengan tepat. Berdasarkan uraian di atas maka
Tetapi dalam kondisi tertentu misalnya antibiotik harus digunalan secara benar
fasilitas terbatas dan tidak mungkin karena salah penggunaan bisa
menunggu hasil pemeriksaan yang relative menimbulkan efek samping seperti pusing,
lama, antibiotic yang sesuai dapat reaksi alergi, reaksi toksik bahkan
ditentukan berdasarkan prinsip “educated menyebabkan resistensi antibiotic.

Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V 26

ISBN:979363167-8

RESISTENSI ANTIBIOTIK strain vancomycin-resistance enterococci

Resistensi antibiotik adalah kemam- (VRE) tahun 1989, dan tahun 90-an
puan mikroorganisme untuk bertahan ditemukan stains Vancomycin-resistance S.
terhadap efek antibiotik diantaranya dengan aureus (VRSA), Vancomycin-intermediate S.
memperoleh gen resisten melalui mutasi aureus (VISA), dan Glycopeptides-
atau perubahan/pertukaran plasmid (transfer intermediate S. aureus (GISA).
gen) antar spesies bakteri yang sama [4]. S. aureus merupakan gram-positif
Contohnya methicillin-resistant Staphylo- yang banyak menyebabkan nokosomal
coccus aureus (MRSA) atau vancomycin- infeksi, berkoloni di permukaan kulit dan
resistant Staphylococcus aureus (VRSA). saluran pernafasan atas, menyebabkan
Resistensi didefinisikan juga sebagai infeksi serius pada kondisi paska operasi,
konsentrasi inhibisi mimimum (MIC) dasar racunnya menyebabkan demam, kesakitan
yang dibutuhkan untuk mengatasi infeksi sampai kematian. Sedangkan Enterococci

secara efektif [15]. Multiple drugs berkoloni di kulit juga, survive di alam,
toleran terhadap suhu 10 °C – 45 °C, tahan
resistance didefinisikan sebagai resistensi
kondisi asam dan basa.
terhadap dua atau lebih obat maupun kla-
The National Committe for Clinical
sifikasi obat. Sedangkan cross resistance Laboratory Standard (NCCLS) memberikan
adalah resistensi suatu obat yang diikuti acuan untuk strain S. aures rentan terhadap

dengan obat lain yang belum pernah vancomycin dengan MIC  4 mg/l,
intermediate antara 8 – 16 mg / l, dan
dipaparkan [16].
resisten bila  32 mg/l. Berdasarkan acuan
Resistensi muncul diantaranya karena
di UK dikelompokkan resistan bila MIC nya
penggunaan berlebihan dari antibiotic ber-
 8 mg / l, dan di Perancis strain dikelom-
spektrum luas, atau penggunaan antibiotik
pokkan intermediate bila MIC antara 8 – 16
pada tanaman dan hewan dalam jangka
mg / l, dan resisten bila  16 mg/l [15]
waktu yang lama sehingga berimbas kepada
Kerja Vancomycin berinteraksi
manusia.
dengan residu D-Ala-D-Ala pada rantai
Antibiotik penicillin pertama kali
peptide, yang kemudian memblok proses
digunakan untuk mengatasi infeksi S.
cross-linking rantai dinding cell, akibatnya
aureus tahun 1941, namun 4 tahun
rantai PG tidak dapat digabungkan dan
kemudian ditemukan strain S. aureus
diding cell menjadi lemah. Ada dua
penicillin-resistance. Tahun 1961 mulai
kemungkinan factor yang mengarahkan
digunakan methicillin sebagai pengganti
pada resistensi vancomycin, yaitu (1) pada
penicillin, namun 15 tahun kemudian muncul
VRE terjadi modifikasi residu the DAla-D-Ala
juga strain Meticillin-resistance S. aureus
pada rantai peptide sub unit PG menjadi D-
(MRSA). Tahun 1986 vancomycin dipilih
Ala-D-lactate, (2) pada VSRA, VISA atau
untuk mengatasi MRSA dan infeksi karena
GISA terjadi penebalan lapisan PG.
enterococci. Alhasil berturut-turut ditemukan

Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V 27

ISBN:979363167-8

Interaksi ikatan hidrogen antara (A)

vancomycin dengan D-Ala-D-Ala dan D-Ala-
D-lactate ditunjukkan dalam gambar 7.
Kehilangan satu ikatan hydrogen antara
vancomycin dan D-Ala-D-lac menyebabkan
afinitas ikatannya berkurang 1,000 kali [4].
Beberapa mekanisme penebalan
dinding sel pada VSRA, VISA atau GISA (B)

telah diperkirakan tetapi persisnya belum

diketahui secara pasti [19]. Bentuk tidak
beraturan dinding sel yang menebal diduga
sebagai hasil dari perubahan biosintesis PG
akan tetapi mekanisme molekuler terjadinya
perubahan dalam biosintesis PG belum bias (Diadopsi dari Lowy [18])

diterangkan [18]. Gambar 8. SKema akses glikopeptida pada

sintesis dinding sel. (A) Akses bebas pada
sel staphylococci rentan menyebabkan
inhibisi sistesis dinding sel. (B) Akses di
dalam sel resisten (VRSA) diblok dan
sintesis dinding sel dilanjutkan [18]

PERAN KIMIA DAN BIOTEKNOLOGI

DALAM ALTERNATIF SOLUSI KASUS
D-Ala-D-Ala D-Ala-D-Lac RESISTENSI ANTIBIOTIK
(A) (B) Kasus resistensi memerlukan penangan-
an segera dan terpadu. Beberapa cara yang
bisa dilakukan diantaranya adalah: (1)
A produksi obat atau antibiotik baru, (2)
modifikasi potensial antibiotik secara kimia,
(3) produksi hibrid antibiotik baru baik
B
secara secara in vitro atau secara genetika
melalui manipulasi biosintesis antibiotik.
(Diadopsi dari Lowy [18])
Dalam upaya di atas sangat diperlukan
Gambar 7. Interaksi hidrogen antara
vancomycin dengan D-Ala-D-Ala dan D-Ala- kajian biosintesis metabolit (antibiotik).
D-lactate dan skema mekanisme resistensi Dalam hal ini pelibatan ilmu kimia dan
dalam VRE. (A) dalam sel enterococci
rentan vancomycin berinteraksi dengan D- bioteknologi sangat besar.
Ala-D-Ala dan menyebabkan sistesis dinding Kajian biosintesis metabolit bisa
sel dihambat. (B) dalam sel VRE
vancomycin tidak berinteraksi dengan D-Ala- dilakukan dengan cara: (1) ekspresi
D-Lac dan tidak berefek pada sibtesis heterologous dan karakterisasi protein
dinding sel [17].
dengan substratnya , dan (2) inaktivasi gen-
gene yang terlibat dalam biosintesis

Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V 28

ISBN:979363167-8
metabolit dan karakterisasi metabolit-
metabolit yang disekresikan ke
medium. Sebagai contoh adalah kajian
biosintesis balhimycin sebagai salah satu
upaya untuk mempelajari metabolism
vancomycin dan pencarian obat alternative
pengganti vancomycin.
Balhimycin (Gambar 9) dan vancomycin
merupakan klas antibiotik glikopeptida yang
mempunyai struktur mirip dan berbeda
hanya pada pola glikosilasi [20]. Balmimycin
mempunyai residu glukosa pada pada cincin
aromatik asam amino 4 dan dehydrovan-
cosamin pada asam amino 6. Balhimycin
dan vancomycin keduanya aktif terhadap
strains MRSA, khsususnya terhadap strains
Clostridium Balhimycin lebih
dibandingkan vancomycin [21] meskipun
ampai saat ini belum dibunakan untuk terapi
infeksi gram-positif.
Gambar 9. Struktur Balhimycin. Balhimycin
tersusun dari 7 asam amino, dua diantara-
nya mengandung atom klor, yaitu B-hidroksi
tyrosine (asam amino no 2 dan no 6).
Sekuens balhimycin biosintesis gen
kluster sudah dideposit di GenBank [22] dan
organisasi gen-gennya disajikan
gambar 10.
Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V
dalam
Gambar 10. Organisasi balhimycin biosin-
tesis gen kluster (diadopsi dari Süssmuth
and Wohlleben [23]). Bhp merupakan gen
putative “haloperoxidase”/perhydrolase se-
dangkan bhaA diidentifikasi sebagai gen
putative halogenase.
STUDI FUNGSI ENZIM DALAM BIO-
SINTESIS BALHIMYCIN
Kirner et al [24] mengidentifikasi bah-
wa non-haem, metalfree “haloperoxidases”/
unggul perhydrolases tidak terlibat dalam tahap
halogenasi selama biosintesis halometabolit
Sedangkan Puk et al [25] menunjukkan
bahwa BhaA bertanggung jawab pada
penggabungan kedua atom Klor ke dalam
balhimycin, sedang Bhp terlibat dalam the
biosynthesis of the nonproteinogenic amino
acid b-hydroxytyrosine. Mulyani et al [26]
juga menunjukkan bahwa putative hydrolase
Bhp merupakan thioesterase (Gambar 11
dalam biosintesis Balhimycin berspesifisitas
tinggi terhadap PCP-bound -OH-Tyr dan
bukan “haloperoxidase”/perhydrolase mau-
pun non-specific esterase. Identifikasi fungsi
protein dalam balhimycin biosynthetic gene
cluster dirangkaikan dalam gambar 12.
dalam
Gambar 11. Reaksi hidrolisis B-hydroxy
tyrosine-SNAC menghasilkan B-hydroxy
tyrosine [26].
29
ISBN:979363167-8

Gambar 12. Protein-protein yang diidentifikasi dalam balhimycin biosynthetic gene cluster yang
bertanggung jawab dalam biosintesis nonproteinogenic aromatic asam amino acids and
representasi skemati penggabungan 7 asam amino berdasarkan NRPS membentuk tulang
punggung heptapeptide dari balhimycin. Leu = leucine, Cht = 3-chloro-ß-hydroxytyrosine, Asn
= asparagines, Hpg = 4-hydroxyphenylglycine, Dpg = 3,5-didroxyphenylglycine, m1-7 = modul 1
- 7. Diadopsi dengan modifikasi dari Süssmuth and Wohlleben [23].

Prediksi fungsi protein dalam POLA BIOSINTESIS ANTIBIOTIK

biosintesis gambar 12 adalah t [23]: Pola biosintesis antibiotic diantaranya
(1) Bhp, OxyD, BpsD terlibat dalam ada 2 yaitu: Non-ribosomal peptide
biosyntesis of ß-hydroxytyrosine synthetase (NRPS) dan Polyketide synthase
(2) Pdh, HmaS, HmO, Pgat diasumsikan (PKS). NRPS merupakan set modul yang
terlibat dalam biosyntesis of Hpg masing-masing terdiri atas aktivitas enzy-
(3) gene cassette dpgABCD menunjukkan matic untuk menggabungkan satu asam
bahwa DpgA/B/C/D dan Pgat terlibat amino secara berurutan menghasilkan pro-
dalam biosyntesis 3,5-dihydroxy phenyl duk. Urutan dan jumlah modul umumnya
glycine ditentukan oleh urutan dan panjang peptide
(4) Tujuh monomer asam amino secara yang dihasilkan. Modul dapat dibagi menja-
berurutan digabungkan delalui mekanis- di beberapa domain yang berbeda yang
me NRPS membentuk tulang punggung bertanggung-jawab terhadap reaksi kimia
heptapeptide dari antibiotik glycopeptide tunggal. Tipe modul Inisiasi , modul elongsi
balhimycin dan heptapeptida komplit dan modul terminasi masing-masing adalah
dilepaskan oleh domain thioesterase A-PCP di-domains, C-A-PCP tri-domains, &
(Te) pada ujung C- modul 7 dalam BpsC. C-A-PCP-TE tetra-domain (gambar 13).
O O O
H H H R1 H2 N H2N
S S S S S S
NH2 R2 R3 H2O
A PCP C A PCP C A PCP TE A PCP C A PCP C A PCP TE Tripeptida
1 2 3

1 = Initial module; 2= Elongation module; 3 = Termination module

 An initiation module consists of an adenylation (A) and a thiolation domain T
 An elongation module is built of an N-terminal condensation (C) domain, an adenylation, and a thiolation domain
 A termination module needs a C-terminal thioesterase domain to release the full-length peptidyl chain

Gambar 13. Urutan Domain dan fungsi dalam modul-modul chain initiation, chain elongation
dan chain termination dari NRPS assembly lines[27]

Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V 30

ISBN:979363167-8

PKS merupakan enzyme kompleks yang Peran serta ahli kimia dan bioteknologi
memproduksi polyketida, mirip dengan fatty dalam menemukan obat baru serta penggi-
acid synthase (FAS). Pengubahan thioester atan perusahaan farmasi dalam membuat
acyl-S-CoA rantai pendek menjadi produk antibioti baru sangat diperlukan. Dengan
long-acyl-chain melalui serangkaian siklus du-kungan kebijakan pemerintah yang
perpanjangan yang menambahkan 2 atau 3 kondusif diharapkan usaha ini mampu
unit atom. Terdapat multiple domain atau membantu mengatasi permasalah
sub unit-sub unit sub unit yang resistensi antibiotik.
berpartisipasi dalam tahap-tahap khusus
DAFTAR RUJUKAN
initsiasi, elongasi, dan terminasi.
[1] Scott, T and M. Eagleson. 1988.
UPAYA PENEMUAN OBAT BARU Concise encyclopedia biochemistry,
Upaya untuk menemukan obat baru 2nd ed. Walter deGruyter, Berlin.
[2] Vining, L.C. and C. Stuttard. 1995.
dalam rangka mengatasi masalah Genetics and biochemistry of antibiotic
resistensi antibiotic dapat dilakuakan production,Butterworth-Heinemann,
Boston
dengan cara: (a) melalui disain target baru [3] Strohl, W.R. 1997. Biotechnology of
dari genomik bacteria, (b) memanfaatkan antibiotics, 2nd ed., reviced and
expanded. Marcel Dekker, Inc., Ner
bioinformatika untuk mencari conserv ORF York.;
dari target bakteri yang potensial, (c) [4] Walsh, C. 2003. Antibiotics: action,
origins, resistance, ASM Press,
pendekatan genomik untuk penemuat Washington, DC.
antibiotic. Hal ini juga bisa dilakukan [5] Nurani, N.A., 2013, Dunia Waspada
Resistensi Bakteri pada Antibiotik.
dengan (a) pendekatan kepusta-kaan Online.
senyawa sintetis dan kombinatorial kimia, http://health.okezone.com/read/
2013/03/13/482/774970/dunia-waspa-
dan (b) pendekatan kepustakaan natural da-resistensi-bakteri-pada-antibiotik]
product dengan combinatorial biosynthetic [6] Utami, E.R., 2012. Antibiotika, Resis-
tensi, dan Rasionalitas Terapi. Saintis,
strategies [4]. Kimiawan dan I, 124-138.
Biotechnologist mempunyai peranan yang [7] Scholar, E.M. and Pratt, W.B., eds.
2000. Antimicrobial drugs, 2nd ed.
sangat besar dalam upaya penemuan obat Oxford University Press, New York.
baru tersebut.. Hal ini juga sangat [8] Schönbrunn, E., D.I. Svergun, N.
Amrhen, and M.H.J. Koch. 1998.
potensial dalam menggiatkan perusahaan Studies on the conformational changes
farmasi untuk membuat antibioti baru. in the bacterial cell wall biosynthetic
enzyme UDP-Nacetylglucosamine
enol-pyruvyltransferase (MurA). Eur. J.
KESIMPULAN Biochem. 253:406-412.
[9] Green, D.W. 2002. The bacterial cell
Pemanfaatan ilmu dasar Kimia dalam wall as a source of antibacterial
targets. Expert Opin. Ther. Targets
kajian ilmiah, penelitian dan eksplorasi
6:1-19.
bahan alam dipadu dengan pemanfaan [10] Rohrer, S., K. Ehlert, M. Tschierske, H.
Labischinski, and B. Berger-Bachi.
teknologi dan mikroorganisme dalam
1999. The essential Staphylococcus
bioteknologi sangat potensial untuk menga- aureus gene fmhB is involved in the
first step of peptidoglycan pentaglycine
tasi permasalahan resistensi antibiotic.

Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V 31

ISBN:979363167-8
interpeptide formation. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 96:9351-9356.
[11] Avison, M.B., P.M. Bennet, R.A. Howe,
and T.R. Walsh. 2002. Preliminary
analysis of thegenetic basis for
vancomycin resistance in Staphyloco-
ccus aureus strain Mu50.J. Antimicrob.
Chemother. 49:255-260.
[12] Brock, T.D. and M.T. Madigan. 1991.
Biology of Microorganisms, 6th ed.
Prentice Hall,New Jersey.
[13] Madigan, M.T., J.M. Martinko, and J.
Parker. 2000. Brock biology of
microorganisms 9th ed., Prentice Hall
International, Inc., New Jersey.
[14] Soemohardjo, S. 2009. Pemakaian
Anti-biotik Rasional (Kuliah Untuk
Maha-siswa Kedokteran
Tingkat klinik). Online
[[http://biomedikamataram.word
press.com/2009/05/08/pemakaianantib
iotik-rasional/]
[15] Hamilton-Miller, J.M. 2002. Vancom-
ycin-resistant Staphylococcus aureus:
a real and present danger ?. Infection
30:118-124.
[16] Tripathi, K. D. 2003. Antimicrobial
drugs :general consideration. Essential
of medical pharmacology. Fifth edition.
Jaypee brothers medical publishers.
[17] Cetinkaya, Y., P. Falk, and C.G.
Mayhall. 2000. Vancomycin-resistant
Enterococci. Clin.Microbiol. Rev. 13:
686-707.
[18] Lowy, F.D. 2003. Antimicrobial resis-
tance: the example of Staphylo-coccus
aureus. J. Clin.cInvest. 111: 1265-
1273
[19] Komatsuzawa, H., K. Ohta, S.
Yamada, K. Ehlert, H. Labischinski, J.
Kajimura, T. Fujiwara, and M. Sugai.
2002. Increased glycan chain length
distribution and decreased
susceptibility to moenomycin in a
vancomycin-resistant Staphylococcus
aureus mutant. Antimicrob. Agents
Chemother. 46:75-81.
[20] Wink, J.M., R.M. Kroppenstedt, B.N.
Ganguli, S.R. Nadkarni, P. Schumann,
G. Seibert, and E. Stackebrandt. 2003.
Three new antibiotic producing species
of the genus Amycolatopsis, Amyco-
latopsis balhimycina sp. nov., A.
tolypomycina sp. nov., A. Vancores-
mycina sp. nov., and description of
Amycolatopsis keratiniphila subsp.
keratiniphila subsp. nov. and A.
Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V
keratiniphila subsp. nogabecina subsp.
nov. Syst. Appl. Microbiol. 26: 38-46.
[21] Nadkarni, S.R., M.V. Patel, S.
Chatterjee, E.K.S. Vijayakumar, K.R.
Desikan, J.Blumbach, B.N. Ganguli,
and M. Limbert. 1994. Balhimycin, a
new glycopeptide antibiotic produced
by Amycolatopsis sp. Y-86,21022.
Taxonomy, production, isolation and
biological activity. J. Antibiot. 47:334-
341.
[22] Pelzer, S., R. Süßmuth, D. Heckmann,
J. Recktenwald, P. Huber, G. Jung,
and W.Wohlleben. 1999. Identification
and analysis of balhimycin biosynthetic
gene cluster and its use for
manipulating glycopeptide biosynthesis
in Amycolatopsis mediterranei
DSM5908. Antimicrob. Agents
Chemother. 4:1565-1573.
[23] Süssmuth, R.D. and W. Wohlleben.
2004. The biosynthesis of glycopeptide
antibiotics – a model for complex, non-
ribosomally synthesized, peptidic
secondary metabolites. Appl.
Microbiol. Biotechnol. 63:344-350.
[24] Kirner, S., P.E. Hammer, D.S. Hill, A.
Altmann, I. Fischer, L.J. Weislo, M.
Lanahan, K.-H. van Pée, and J.M.
Ligon. 1998. Functions encoded by
pyrrolnitrin biosynthetic genes from
Pseudomonas fluorescens. J. Bactriol.
180:1939-1943.
[25] Puk, O., P. Huber, D. Bischoff, J.
Recktenwald, G. Jung, R.D. Süßmuth,
K.-H. Van Pée, W. Wohlleben, and S.
Pelzer. 2002. Glycopeptide biosyn-
thesis in Amycolatopsis mediterranei
DSM5908: functiuon of a halogenase
and a haloperoxydase/ perhydrolase.
Chem. Biol. 9:225-235.
[26] Mulyani S., E. Egel, C. Kittel, S.
Turkanovic, W. Wohlleben, R. D.
Süssmuth, K.-H. van Pée: The
thioesterase Bhp is involved in the
formation of ß-hydroxytyrosine during
balhimycin biosynthesis in
Amycolatopsis balhimycina
ChemBioChem, vol 11, pp. 266-271.
[27] Mofid, M.R., R. Finking, and M.
Marahiel. 2002. Recognition of hybrid
peptidyl carrier protein/acyl carrier
protein innon ribosomal peptide
synthetase modules by the 4’-
phosphopantetheinyl transferases
AcpS and Sfp. J.Biol.Chem.
277:17023-17031
32
ISBN:979363167-8

TANYA JAWAB :
Nama Penanya : Lausiani Dewi
Assaat
Nama Pemakalah : Sri Mulyani
Pertanyaan :
Sering terjadi tidak ada aturan dosis yang
jelas dalam pemberian antibiotik terutama
di Indonesia, bagaimana menyikapinya ?
Jawaban :
Kadang dokter dalam memberikan
diagnosis suatu penyakit seseorang sering
dengan cara coba-coba. Datang pertama
diberikan obat A, dan disuruh datang lagi
kalau dalam 3 hari tidak sembuh. Kemudian
dokter akan memberikan obat B, dengan
diagnosis berbeda. Penggunaan antibiotik
di masyarakat juga sering tidak tepat,
sehingga sering terjadi resitensi terhadap
antibiotika tertentu. Di negara maju, dokter
sangat berhati-hati memberikan antibiotik.

Seminar Nasional Kimia dan Pendidikan Kimia V 33