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Las células del sistema inmune que incluyen linfocitos, granulocitos y monocitosmacrófagos, se

forman en la médula ósea a partir de células pluripotentes, a través de un proceso finamente


regulado y en el que participan varias citoquinas. Los linfocitos son las células que participan en la
inmunidad adquirida o específica. Las células T participan en la inmunidad celular y las células B en
la inmunidad humoral. Una tercera subpoblación de linfocitos, las células NK, participan en la
inmunidad celular de tipo innata. Las células del Sistema Fagocítico Mononuclear (monocitos,
macrófagos y células dendríticas) tienen como función fagocitar, actividad más desarrollada en los
macrófagos, que son células tisulares derivadas de los monocitos circulantes. Los granulocitos
(neutrófilos, eosinófilos y basófilos) presentan particularidades morfológicas y funcionales. La
principal función de los neutrófilos es su capacidad fagocítica.

Los órganos linfoides se pueden clasificar en primarios (timo y médula ósea) y secundarios (bazo,
ganglios linfáticos y tejido linfoide asociado a mucosas). En el timo maduran los LT y en la médula
ósea los LB. En los órganos linfoides secundarios, los linfocitos toman contacto con los antígenos y
es en ellos donde se genera la respuesta inmune específica (células efectoras y de memoria). En
estos órganos existen zonas ricas en células B, y otras en que, principalmente, existen células T. La
capacidad de los linfocitos de recircular entre los órganos linfoides secundarios, vasos linfáticos,
conducto torácico y vasos sanguíneos le permiten tomar contacto con antígenos en diferentes
lugares del organismo.

El sistema inmune humano, y de los vertebrados en general, consiste en varios órganos y diferentes
tipos de células, que le permiten al organismo distinguir lo propio y eliminar lo extraño.

LINFOCITOS

Son un grupo heterogéneo estructural y funcionalmente. Se dividen en tres grupos funcionales


diferentes: los linfocitos T (LT) que participan en la inmunidad adquirida de tipo celular, los
linfocitos B (LB) que participan en la inmunidad adquirida de tipo humoral y las células NK ("Natural
Killer") que no expresan marcadores de células T ni células B y que participan en la inmunidad
natural o innata.

 La mayor parte de los linfocitos que se encuentran en la sangre, linfa, ganglio linfático y timo
son linfocitos T, en cambio un mayor porcentaje de los linfocitos presentes en la médula
ósea son linfocitos B; en el bazo y amígdalas el
 Los linfocitos se generan a partir de la CFUL de la médula ósea que presenta
desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) en el núcleo y expresa CD34, C-Kit y HLA-DR
(tipo de molécula MHC clase II en humanos) en la membrana celular. La línea linfoide B
madura en la propia médula ósea y la línea linfoide T en el timo. En ambos casos la
maduración implica una etapa independiente de antígeno, que ocurre en la médula ósea
(línea B) y en el timo (línea T), y una etapa dependiente de antígeno que en ambas líneas
celulares ocurre en los órganos linfoides secundarios
 Los LB y LT presentan receptores para antígenos específicos, como son la IgM de membrana
que forma parte del BCR (Receptor de células B) y el TCR (Receptor de células T),
respectivamente
 Además de presentar un receptor diferente, las células B y células T reconocen el antígeno
en diferente forma; en el caso de los LB las IgM de membrana reconocen el antígeno
directamente, sin intervención de otra célula, en cambio en el caso de los LT los TCR
reconocen péptidos extraños que son presentados por otra célula, unidos a moléculas MHC,
clase I si se trata de LTc y clase II si es LTh
 Las células NK, que no expresan inmunoglobulinas ni TCR, poseen dos tipos de receptores:
de activación (KAR: "Killer Activating Receptor") y de inhibición (KIR: "Killer Inhibition
Receptor"). Los KAR reconocen patrones moleculares hidrocarbonados característicos de
microorganismos y los KIR reconocen moléculas MHC propias en otras células; si éstas son
propias transducen señales de inhibición de los mecanismos de citoxicidad
 Monocitos y Macrófagos en la sangre se reconocen dos compartimentos, circulante y
marginal; luego pasan a los tejidos donde se transforman en macrófagos. En relación a los
monocitos los macrófagos son de mayor tamaño y presentan mayor capacidad fagocítica
y microbicida.
 Células dendríticas Junto a los monocitos y macrófagos las DC son células presentadoras de
antígeno, pero este último tipo celular es el que presenta una mayor capacidad, siendo muy
eficiente en el inicio y modulación de la respuesta inmune. Morfológicamente se
caracterizan porque del cuerpo celular salen prolongaciones alargadas.
 Según su distribución las DC se clasifican en: (a) DC del tejido linfoide (DC interdigitantes);
existen en la médula ósea y timo y se denominan de la zona marginal, cuando están
presentes en bazo, (b) DC de los tejidos sólidos no linfoides (células de Langerhans, cuando
se localizan en la epidermis y células intersticiales a las localizadas en el corazón y riñones)
y (c) DC de fluidos a las que se encuentran en tránsito, tanto en los vasos linfáticos
aferentes como en la sangre.
 Granulocitos se reconocen tres líneas celulares diferentes: neutrófilos, eosinófilos y
basófilos
 Para que los neutrófilos puedan cumplir su función de fagocitar y destruir las partículas
ingeridas deben movilizarse al foco infeccioso. En su citoplasma se han descrito cuatro tipos
de gránulos, los primarios o azurófilos (lisosomas), secundarios (específicos), terciarios y
vesículas secretoras
 Quimiotaxis El movimiento de los neutrófilos al sitio de infección es dirigido por un
gradiente químico (quimiotaxis). Entre otros factores quimiotácticos (tabla 3-6), para los
que estos leucocitos poseen receptores, destacan algunas proteínas del complemento (C5a,
C3a), péptidos formilados (Ej. Nformil-met-leu-phe, FMLP
 Para que los neutrófilos lleguen a los tejidos infectados, junto recibir la señal quimiotáctica,
éstos deben unirse al endotelio, luego rodar sobre éste (“rolling”), sufrir un proceso de
activación adicional y luego participar de un proceso de migración transendotelial
 la fagocitosis es un proceso característico de los neutrófilos, monocitos y macrófagos, y, en
mucho menor grado, de los eosinófilos y basófilo
 Los eosinófilos presentan dos tipos de gránulos en su citoplasma: gránulos específicos de
eosinófilos y gránulos pequeños. Los gránulos específicos, aproximadamente 20 por célula,
en su centro presentan la proteína básica mayor (MBP) y algunas citoquinas; en la matriz
contienen proteína catiónica eosinófila (ECP), peroxidasa eosinófila (EPO), neurotoxina
derivada de eosinófilos (EDN) y algunas citoquinas.
 Los gránulos pequeños que almacenan arilsulfatasa, se encuentran en los eosinófilos
maduros.
 La diferenciación a basófilos y mastocitos desde células inmaduras (CD34+, c-kit-, FcεRI-)
ocurre a través de varias etapas en que estos y otros marcadores de membrana se van
modificando. Las células cebadas maduras presentan el siguiente fenotipo FcεRI+ y c-kit+ y
los basófilos son FcεRI+, c-kit-, CD23+. Además al igual que los eosinófilos son CD25+ y
CD125+
 Los componentes celulares y moleculares del sistema inmune se han separado
tradicionalmente en componentes naturales o innatos y componentes adquiridos o
específicos que han desarrollado estrategias, mecanismos y receptores distintos para el
reconocimiento inmunológico. Así, mientras la inmunidad específica se basa en el tamaño
y la diversidad del repertorio linfocitario T (1018) y B (1014) y requiere la activación y
expansión clonal de linfocitos T y B únicos y específicos para el desarrollo de una respuesta
inmune eficiente; el sistema innato utiliza unos pocos cientos de receptores de expresión
constitutiva y no clonal en las células de la inmunidad natural y, cuya especificidad está
dirigida a moléculas o patrones moleculares altamente conservados en grandes grupos de
agentes infecciosos (PAMPs= Pathogen Associated Molecular Patterns).
 La inmunidad innata Está constituida por un conjunto de diversos tipos celulares y factores
solubles encargados de la resistencia del huésped ante agentes infecciosos con los cuales
nunca éste ha tenido contacto.
 la inmunidad innata es de acción inmediata, no requiere exposición previa al antígeno y no
se modifica con exposiciones repetidas al agente infeccioso.
 el sistema inmune innato funciona como una alerta para el sistema inmune específico y
puede determinar el tipo de respuesta adquirida, ya sea humoral o celular
 los linfocitos T (LT) secretan citoquinas que activan a los monocitos y macrófagos,
permitiéndoles eliminar organismos ingeridos que resisten la destrucción por parte de
células no activadas
 En la inmunidad innata participan linfocitos con características especiales que los hacen más
afines con ésta que con la inmunidad adquirida. Estos linfocitos tienen un receptor para
antígeno de diversidad limitada. Son los linfocitos T intraepiteliales y los linfocitos B-1. Los
primeros producen citoquinas, activan fagocitos y causan la muerte de las células
infectadas; y los segundos, producen anticuerpos naturales clase IgM. Constituyen un
mecanismo preformado para enfrentar microorganismos que sobrepasan las barreras
epiteliales.
 Los mastocitos son otro tipo celular que participa en la inmunidad innata. tienen la
capacidad de secretar mediadores lipídicos de neoformación tales como las prostaglandinas
y mediadores proteicos de neoformación como las citoquinas.
 Otros tipos de células que intervienen en la inmunidad innata son los polimorfonucleares
(PMN) neutrófilos, eosinófilos, los monocitos y las células “natural killer” (NK). Todas estas
células tienen la propiedad de circular y migrar. Ello les permite ejercer una vigilancia
eficiente y una rápida llegada a los lugares de infección. Estas células se originan en la “stem
cell” de la médula ósea, la que se diferencia a un precursor mieloide (que genera los
granulocitos, monocitos y macrófagos) y a un precursor linfoide del cual derivan las células
NK
 Los PMN poseen gránulos primarios y secundarios. Los gránulos primarios contienen
mieloperoxidasa, que potencia la actividad microbicida del peróxido de hidrógeno Los
gránulos secundarios contienen lisozima, lactoferrina, que tiene la capacidad de que el
fierro requerido para el crecimiento microbiano lo que produce bacteriostasis y colagenasa
que digiere macromoléculas bacterianas
 Las células NK o linfocitos granulares grandes presentan actividad citotóxica directa y
citotoxidad dependiente de anticuerpos y participan en defensa contra células infectadas
por virus precozmente durante la infección No expresan receptores de linfocitos T. Poseen
receptores de activación KAR (“Killer Activating Receptor”) que reconocen patrones
moleculares o PAMPs hidrocarbonados propios de los agentes infecciosos y activan la
citotoxicidad directa.
 Las células NK poseen además receptores de inhibición KIR “Killer Inhibition Receptor” que
reconocen moléculas codificadas por el Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) y
transducen señales de inhibición de la citotoxicidad contra células propias que expresan
estas moléculas MHC.
 Además de ser una barrera física, la piel y mucosas poseen sustancias como ácidos grasos
(piel), enzimas como lisozima (presente en saliva, sudor, lágrimas) y péptidos
antibacterianos como defensinas con acción microbicida o inhibidora del crecimiento
bacteriano
 A nivel digestivo, participan la lisozima de la saliva, el pH ácido del estómago, las criptidina
y la flora normal que compite por nutrientes con microorganismos patógenos y también
elabora sustancias antibacterianas tales como las colicinas, que previenen la colonización
por otro tipo de bacterias dentro del intestino.
 La diferencia esencial entre los sistemas inmunológicos innato y adquirido es el modo a
través del cual reconocen a los microorganismos. El sistema inmune innato emplea
proteínas codificadas en la línea germinal. Reconoce estructuras compartidas por diferentes
tipos de microorganismos (patrones moleculares). Estas proteínas pueden ser receptores
de superficie celular o sustancias solubles de diversidad limitada.
 La definición de antígeno deriva de la esencia misma del sistema inmune: su capacidad para
reconocer en forma específica, en una molécula, características que no son constituyentes
normales del organismo, mediante la activación de linfocitos B o T.
 Los antígenos pueden ser compuestos de diversa naturaleza química provenientes del
medio, que se encuentran presentes en microorganismos, plantas, alimentos, fármacos y
cosméticos, etc. Los antígenos también pueden ser compuestos que se generan en el
organismo como resultado del metabolismo en el caso de la detoxificación de drogas, como
resultado de una transformación neoplásica (antígenos tumorales) o como manifestación
de enfermedades autoinmunes
 propiedades de un antígeno son inmunogenicidad y antigenicidad
 Cuando un antígeno induce una respuesta del sistema inmune se dice que es inmunogénico,
propiedad que está íntimamente relacionada con la capacidad de estimular linfocitos T en
el caso de las proteínas y con la actividad mitogénica de los polisacáridos en las células B.
 El término antigenicidad se refiere a la capacidad de interacción de un antígeno con los
productos de una respuesta inmune, ya sea con anticuerpos o con células T.
 El lugar de reconocimiento específico de los anticuerpos en el antígeno se denomina
determinante antigénico o epítopo. (Sitio de unión del SI al antigeno)
 clases de determinantes antigénicos: los de tipo lineal o secuencial y los de tipo
conformacional o discontinuo
 Los determinantes lineales, derivan de la estructura primaria de la proteína; corresponden
a epítopos formados por aminoácidos adyacentes en la secuencia polipeptídica, y se calcula
que el tamaño necesario de un epítopo para unir un anticuerpo específico es de unos seis
aminoácidos de longitud.
 Los determinantes conformacionales corresponden a epítopos derivados del arreglo
espacial o plegamiento de la cadena peptídica; es decir, dependen de la estructura
secundaria y terciaria de la proteína, siendo en ciertos casos estabilizados por puentes
disulfuro
 la inmunogenicidad de las proteínas depende de la presencia de ciertos grupos químicos
activos, especialmente los de carácter polar La presencia en la superficie de las proteínas de
aminoácidos con residuos aromáticos o con grupos cargados positivos (Lisina) o negativos
(Glutámico y Aspártico) contribuye a aumentar su antigenicidad.
 En general las proteínas son las moléculas más inmunogénicas y, en orden decreciente, les
siguen los carbohidratos, los lípidos y los ácidos nucleicos. Las proteínas son antígenos timo
dependientes, es decir, en su reconocimiento participan linfocitos T y B. Debido a su gran
complejidad estructural, puesto que además de estructura primaria, secundaria y terciaria,
poseen múltiples epítopos, lo que las hace a la vez antigénicas e inmunogénicas. La
agregación y la presencia de formas poliméricas aumentan la inmunogenicidad de las
proteínas.
 Los alergenos son antígenos capaces de provocar reacciones de hipersensibilidad de tipo
inmediato (minutos después de su exposición) o retardado (días después del desafío
antigénico
 El receptor de un linfocito B (BCR) es un complejo glicoproteico transmembrana que incluye
una inmunoglobulina (Ig) de membrana propia de cada linfocito y responsable del
reconocimiento específico del antígeno. Cuando un individuo es expuesto a un antígeno
extraño, sólo aquellos linfocitos cuyo BCR es capaz de reconocer un epítopo antigénico,
serán activados y expandidos para diferenciarse en linfocitos B de memoria o en células
plasmáticas productoras de anticuerpos
 El BCR incluye dos subunidades, estructural y funcionalmente distintas y no covalentemente
unidas entre sí (figura 61). La primera subunidad corresponde a una inmunoglobulina (Ig)
de membrana, que actúa como receptor clonotípico propio de cada linfocito y responsable
del reconocimiento específico del antígeno. La segunda subunidad, denominada complejo
accesorio Ig-α/Ig-β, es invariante o (conservado) en todos los linfocitos B y, responsable
del transporte y expresión del receptor clonotípico en la membrana y de la transducción de
señales de activación, luego de la interacción BCR-antígeno.
 Todas las inmunoglobulinas, tanto de membrana como de secreción, tienen una estructura
básica general constituida por 4 cadenas polipeptídicas: 2 cadenas pesadas (H, "heavy")
idénticas entre sí y 2 cadenas livianas (L, "light"), también idénticas entre sí. Las cadenas
pesadas y livianas se asocian de modo tal que forman una estructura simétrica compuesta
por dos heterodímeros H/L idénticos y unidos covalentemente entre sí por uno o más
puentes disulfuro
 Las inmunoglobulinas son una familia de glicoproteínas estructuralmente relacionadas,
presentes en la membrana de linfocitos B y en el suero y fluidos titulares de todos los
vertebrados, con excepción de los ciclostomos. Sus genes se expresan exclusivamente en
los linfocitos B y, en respuesta a la exposición a un antígeno, se secretan como anticuerpos
que actúan como mediadores de la inmunidad humoral específica. Aunque todos los
anticuerpos tienen una estructura monomérica básica similar, se agrupan en clases
estructural y funcionalmente distintas.
 La unidad estructural básica de las inmunoglobulinas está dada por un monómero
glicoproteico formado por cuatro cadenas polipeptídicas -dos cadenas livianas (L) idénticas
y dos cadenas pesadas (H) también idénticascovalentemente unidas por puentes disulfuro
y estabilizadas por uniones no covalentes, como puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der
Waals e interacciones electrostáticas. Al asociarse una cadena pesada con una liviana, sus
extremos aminoterminales forman un paratopo o sitio de unión para el antígeno
 Esto significa que una Ig es una molécula bivalente, que puede interactuar
simultáneamente con dos epítopos idénticos
 Diferencias estructurales en la región carboxiterminal, permiten reconocer, en un mismo
individuo, cinco clases o isotipos de cadenas pesadas, que se designan con letras griegas:
gamma (γ) presente en la IgG, mu (∝) en la IgM, alfa (α) en la IgA, delta (δ) en la IgD y épsilon
(ε) en la IgE.
 La cadena pesada contiene además una región bisagra, rica en prolina y de gran flexibilidad,
ubicada entre los dominios CH1 y CH2. su flexibilidad es determinante en la orientación
espacial de los paratopos y en la eficiencia de la unión antígeno-anticuerpo.
 dos tipos de cadena liviana: kappa (k) y lambda (λ). En una Ig, las cadenas livianas son
siempre idénticas entre sí; por lo tanto, un monómero inmunoglobulínico sólo puede tener
cadenas de tipo kappa o de tipo lambda, pero nunca de ambas.
 s Fab (fragmento de unión con el antígeno) que contienen la cadena liviana completa (VL
y CL) y los dominios VH y CH1 de la cadena pesada Los fragmentos monovalentes Fab,
pueden unirse específicamente al antígeno pero no lo precipitan, puesto que presentan un
único sitio de combinación con el antígeno.
El fragmento Fc (fragmento cristalizable) de un anticuerpo, participa en funciones
efectoras tales como: activación del sistema del complemento, activación de células
fagocíticas, citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC), inmunidad de mucosas,
inmunidad neonatal, hipersensibilidad inmediata y regulación de la respuesta inmune
 variaciones isotípicas expresadas en los dominios constantes de cadenas pesadas o livianas
de todos los individuos de una especie
Diferencias estructurales en la región constante de cadenas pesadas que expresan la misma
región variable VH, determinan la existencia de 5 clases o isotipos de cadenas pesadas
(denominadas ∝, δ, γ, α y ε ) que conducen a la existencia de 5 clases o isotipos de
inmunoglobulinas que difieren en su función efectora y se denominan IgM, IgD, IgG, IgA e
IgE, respectivamente
 Variaciones alotípicas Definen variaciones estructurales en las regiones constantes de las
cadenas pesadas o livianas de una clase de Ig, entre diferentes individuos de una misma
especie. Estas variaciones se heredan en forma estrictamente mendeliana y no ligada al
sexo. Los isotipos se expresan en todos los individuos de una especie, mientras los alotipos
se expresan sólo en algunos individuos de la especie.
 Variaciones idiotípicas expresadas en las regiones variables o en los paratopos de distintos
anticuerpos.
 Los idiotipos son generalmente propios o específicos de anticuerpos derivados de un clon
linfocitario B particular (idiotipos privados) o pueden ser compartidos por varios clones
linfocitarios (idiotipos públicos)
 RESPUESTA INMUNE HUMORAL Los anticuerpos producidos por las células plasmáticas -
que representan el estado final de diferenciación de los linfocitos B- son mediadores de la
respuesta inmune humoral y por lo tanto, responsables de la neutralización y eliminación
de diversos antígenos, gatillando una variedad de reacciones inmunológicas
 Una de las características esenciales de esta respuesta es su carácter específico y
heterogéneo; es decir, se sintetizan anticuerpos de distinta clase, avidez y afinidad, capaces
de interactuar con epítopos antigénicos según un claro patrón temporal.
 En un individuo que por primera vez toma contacto con un antígeno, se distinguen cuatro
fases en la respuesta primaria de producción de anticuerpos (i) Fase de latencia, en la que
no se detectan anticuerpos, (ii) Fase logarítmica, en la cual el título del anticuerpo se eleva
en forma exponencial, (iii) Fase de meseta, en cual el título de anticuerpos se estabiliza, y
(iv) Fase de descenso, en cual la concentración de anticuerpos disminuye por eliminación o
catabolismo.