Anda di halaman 1dari 8

TUGAS KOMUNIKASI INFORMASI EDUKASI

“Translate Jurnal”

NAMA : NAILA HUSNA


NIM : 3351171408
KELAS : A

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER


FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI
CIMAHI
2018

1
INTERNATIONAL RESEARCH JOURNAL OF PHARMACY
www.irjponline.com
ISSN 2230 – 8407

Artikel Review
REVIEW PENDEK: DERIVAT THIAZOLIDINEDIONE SEBAGAI AGEN ANTIDIABETES
B. Geetha 1*, V. Gunasekaran 2, G.V. Subba Reddy 3
1
Research Scholar, Jawaharlal Nehru Technological University, Anantapuramu,
India
2
Department of Pharmaceutical Chemistry, Sri Venkateswara College of Pharmacy, RVS Nagar, Chittoor, India
3
Department of Chemistry, J.N.T.U.A College of Engineering, Pulivendula,
India
*Corresponding Author Email:
birudalageetha@gmail.c om

ABSTRAK

Dalam skenario ini, peneliti memfokuskan diri pada senyawa berbasis cincin tiazolidine untuk menyembuhkan Diabetes Mellitus. Diabetes mellitus
adalah kelompok penyakit heterogen, ditandai dengan keadaan hiperglikemia kronis, yang disebabkan keragaman etiologi, lingkungan dan
genetik, yang secara bersamaan menjadi penyebabnya. Tiazolidinedione digunakan dalam terapi kombinasi oral pada pasien dengan diabetes tipe II
yang memiliki kontrol glikemik yang tidak memadai meskipun dosis mono-terapi oral maksimal dengan metformin atau sulfonil urea.

Kata Kunci: Diabetes, Thiazolidinediones (TZDs), Peroxime Proliferator-Activated Receptor (PPARs), metformin dan sulfonil
urea

PENDAHULUAN Dengan bukti-bukti itu ditemukan ada hubungan erat antara


afinitas TZD untuk PPAR-γ dan temuan klinis membuktikan
Diabetes adalah penyakit jangka panjang dengan manifestasi klinis potensi untuk menurunkan kadar gula darah. PPARγ ditemukan
dan progresi yang bervariasi. 90% orang di seluruh dunia terkena terutama di jaringan adiposa, sel β pankreas, endotel vaskular,
diabetes tipe II. Peningkatan diabetes tipe II yang terus-menerus makrofag dan otot skeletal. Aktivasi reseptor PPARγ memiliki
dalam kesehatan masyarakat menjadi prioritas medis utama. peran penting dalam modulasi metabolisme glukosa. Pengaturan
Hiperglikemia menyebabkan komplikasi jangka panjang seperti homeostasis glukosa, diferensiasi sel, apoptosis dan respon
ansietas, nefropati, retinopati dan penyakit arteri koroner. Melihat inflamasi muncul setelah mengaktifkan PPARγ dengan TZD.
hal ini, kelas obat-obatan baru muncul ke pasaran seperti Insulin, FDA menyetujui troglitazone yang merupakan TZD pertama pada
Sulfonylurea, glinida, biguanida, glitazones (Thiazolidinedione tahun 1997 untuk pengobatan pasien dengan diabetes mellitus
(TZDs)) dan inhibitor α-glucosidase. Di antara obat-obatan ini ada Tipe II (T2DM)3. Karena toksisitas hati, 3 tahun kemudian pasar
yang menyebabkan efek samping seperti hipoglikemia dan AS melepas troglitazone. Pada tahun 1999, Pioglitazone dan
obesitas1. rosiglitazone disetujui oleh FDA untuk pengobatan diabetes tipe II
dan hingga sekarang toksisitas hati tidak terlihat pada turunan TZD
ini.

Cincin dasar Thiazolidinedione

SEJARAH
Troglitazone
Di tahun 1970-an, Takeda Chemical Industries mensintesis turunan
thiazolidinedione yang pertama. Pada tahun 1980-an, dilaporkan
bahwa thiazolidinedione adalah resistensi insulin pada model
hewan percobaan diabetes dan mengurangi gula darah dan tingkat
lipid. Setelah itu pada tahun 1990-an, Peroxime Proliferator-
Activated Receptor nuklir pertama (PPARα) diidentifikasi oleh
Isseman dan Green2. Setelahnya, dua isoform PPAR lainnya,
PPAR-γ dan PPAR-δ (juga disebut PPAR-β) diidentifikasi.

Rosiglitazone

2
FARMAKOLOGI DARI THIAZOLIDINEDIONE

TZD berikatan dengan bentuk gamma dari reseptor yang


diaktifkan oleh Peroxisome Proliferator (PPARγ). Pengaturan
homeostasis glukosa, diferensiasi sel, apoptosis dan respon
inflamasi muncul setelah mengaktifkan PPARγ dengan TZD.
Stimulasi adiposit perifer & meningkatkan penyerapan asam lemak
Pioglitazone bebas terjadi. Dengan ini tingkat penyimpanan lemak di otot, hati
dan deposito lemak visceral berkurang. Peningkatan sekresi
adiponektin dan penurunan produksi resistin dan tumor necrosis
factor α (TNF-α) dengan aksi TZD. Efek langsung dari TZD pada
otot atau hati tidak diketahui. Saat ini penelitian difokuskan pada
PPAR4.

Gambar 1: Mekanisme aksi Thiazolidinedione

PENELITIAN YANG DILAPORKAN / dibandingkan dengan antidiabetes lainnya 8. selanjutnya, banyak


HINGGA SAAT INI peneliti berfokus pada PPAR untuk mengetahui efek TZD. Saat
ini Dr. Mrityunjay Banerjee et al berfokus pada perancangan
Hingga saat ini banyak TZD diperkenalkan dan banyak dari
insilico dan studi docking molekuler pada senyawa-senyawa
mereka masuk ke pasar dan sisanya gagal pada tingkat uji klinis.
baru yang dilaporkan & yang diusulkan yang terpilih terhadap
Pada tahun 1953 Chien-Pen Lo et al mensintesis 5-aralkylidene-3-
reseptor ppar-γ untuk diabetes tipe 2 9. Aktivitas antidiabetes
isobutyl-2,4-thiazolidinediones dengan isobutilasi dari 5-
yang lebih tinggi dibandingkan dengan rosiglitazone terlihat pada
aralkylidene -2,4-thiazolidinediones5. Pada tahun 1979 P. Monforte
turunan Piperine yang mengandung bagian benzothiazole
et al mensintesis 2,3- Substitusi 5-methyl-4-thiazolidinones dan 3-
ditunjukkan oleh Kharbanda C et al. 10.
substitusi 5-methyl-2,4-thiazolidine-diones dengan mereaksikan
beberapa karbodiimida dengan asam α-mercaptopropionic, untuk
AKTIVITAS FARMAKOLOGI DARI
mendapatkan agen kemoterapi potensial 6. Kemudian pada
THIAZOLIDINEDIONE
tahun 1992 Sohda T et al melakukan penelitian agen anti-diabetes
dan mensintesis serangkaian 5- [4- (2- atau 4-azolylalkoxy) Sebagai antidiabetes
benzyl- atau -benzylidene] -2,4- thiazolidinedione7. Melanjutkan
penelitian pada tahun 1999, Carol Koro et al meneliti risiko kanker Rakowitz et al11 mensintesis 5-benzyl-2,4-thiazolidinedione dan
pada pengguna thiazolidinedione dievaluasi untuk aktivitas antidiabetes.
Penyisipan rantai asetat pada N-3 terbukti menjadi yang paling
efektif di antara senyawa yang diuji. Selain itu, kehadiran cincin
aromatik tambahan pada bagian 5-benzil secara umum
menguntungkan.

Sebagai agen antiinflamasi

Barros et al.15 mensintesis 5-arylidene-3-benzyl-thiazolidine-2,4-


diones dengan kelompok halida pada cincin benzil (8 senyawa)
dan diuji in vivo untuk menyelidiki aktivitas antiinflamasi, dan
A.K. Mohammad Iqbal et al.12 mensintesis turunan senyawa 3- (2-bromo-benzyl) -5- (4- methanesulfonil-
thiazolidinedione baru dengan menggabungkan thiazole, triazole benzylidene) -thiazolidine-2,4-dione, menunjukkan aktivitas
dan bagian oxadiazole. Senyawa-senyawa ini diskrining untuk anti-peradangan yang lebih tinggi daripada obat referensi
aktivitas hipoglikemik dan hipolipidemik invivo. Penggabungan rosiglitazone karena mengikat PPAR� dengan 200 kali lipat
ini menunjukkan aktivitas antidiabetes yang lebih besar. lebih rendah afinitas dari ligan referensi.

Liu et al.16 mensintesis serangkaian turunan chalcone yang


Bharat Raj Bhattarai et al.13 mensintesis derivat Benzylidene-
mengandung gugus 2,4-thiazolidinedione dan asam benzoat yang
2,4- thiazolidinedione dengan substitusi ganda pada cincin fenil
dievaluasi untuk aktivitas antibakterinya. Dalam senyawa yang
dalam posisi ortho & para dari kelompok thiazolidinedione
diuji, hasil yang paling efektif diperoleh dengan nilai MIC dalam
bertindak sebagai inhibitor PTP1B dan menunjukkan aktivitas
kisaran 0,5-4mg / mL terhadap enam bakteri Gram-positif.
antidiabetes ampuh.

Sebagai anti obesitas

Hu et al.17 Sintesis metil sulfonamide diganti 2,4-


thiazolidinedione dan ditemukan menjadi kuat (EC50 = 0,01mM,
IA = 1,19) dan selektif (lebih dari 110 kali lipat lebih dari �1 dan
�2 aktivitas agonis) �3 agonis. Senyawa ini juga telah terbukti
aktif dan selektif dalam mode in vivo.
Maccari et al.14 melaporkan ARI baru melalui evaluasi in vitro
dari serangkaian 5-arilidena-3- (3,3,3-trifluoro-2-oxopropyl)
-2,4- thiazolidinediones sebagai ARI mengidentifikasi dua
asam nonkarboksilat baru yang mengandung 5- arilidene-2,
Turunan 4-thiazolidinedione yang ditemukan aktif pada dosis
mikromolar rendah.

Sebagai antikanker

Patil et al.18 Mensintesis dan mengevaluasi sepuluh turunan dari


5-benzylidene-2,4-thiazolidinediones untuk aktivitas
antiproliferatif terhadap sel kanker.
Senyawa-senyawa ini menunjukkan berbagai tingkat
sitotoksisitas dalam sel yang diuji MCF7 (kanker payudara),
K562 (leukemia), dan GURAV ( kanker nasofaring ) masing-
masing nilai log10 GI50 adalah −6.7, −6.72, dan −6.73

PRO DAN KONTRA


TZD memiliki efek paling kuat dalam pencegahan diabetes
dengan mengurangi resistensi insulin. Ini memberikan efek tahan
Sebagai antioksidan lama dengan risiko rendah hipoglikemia dengan penurunan
HbA1c yang kuat. Dengan bertindak pada HDL, TG, peradangan,
Ottan`a et al.19 melaporkan 5-arylidene-4-thiazolidinones sebagai mikroalbuminuria TZD meningkatkan faktor kardiovaskular.
agen antioksidan dan melaporkan 5-arylidene-4-thiazolidinones Dengan pencegahan sekunder terhadap infark miokard dan stroke
sebagai agen antioksidan dan inhibitor aldose reduktase. Mereka menyebabkan penurunan risiko kardiovaskular. Konsumsi TZD
menemukan dua senyawa terbukti menjadi inhibitor dari enzim memberikan peningkatan berat badan, terkait dengan retensi cairan
serta agen antioksidan yang sangat baik. tanpa peningkatan mortalitas yang mengarah ke Gagal Jantung
Kongestif, patah tulang, kanker kandung kemih dan efek samping
yang tidak diketahui. Untuk mengurangi efek samping yang tidak
diketahui dan meningkatkan aksi TZD, kombinasi metformin
dengan TZD dan sulfonylurea dengan TZD diberikan.

Gambar 2: Mekanisme aksi kombinasi tiazolidinediones dengan metformin dan sulfonylurea


KESIMPULAN 1030.
10. Chetna Kharbanda, Mohammad Sarwar Alam, Hinna
Selama meninjau literatur, kami telah menemukan artikel yang Hamid, Kalim Javed, Sameena Bano, Yakub Ali, Abhijeet
berbeda terkait dengan penelitian yang diusulkan terutama pada Dhulap, Perwez Alam and M. A. Qadar Pasha, Novel
tiazolidinedion yang mewakili kelas baru obat antidiabetik oral Piperine Derivatives with Antidiabetic Effect as PPAR-c
yang meningkatkan kontrol metabolik pada pasien dengan diabetes Agonists, Chemical Biology & Drug Design: 2016 (88).
tipe II dengan cara tindakan yang benar-benar baru.
Thiazolidinedione adalah aktivator yang kuat dan selektif
terhadap Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma
(PPARγ). PPARγ diekspresikan terutama dalam adiposit, di mana
ia dikomplekskan pada reseptor retinoid X (RXR) di dalam
nukleus. Thiazolidinedione menjadi lipofilik kemudian memasuki
sel dan berikatan dengan PPARγ dengan afinitas tinggi yang
menyebabkan perubahan konformasi dalam kompleks PPARγ-
RXR menyebabkan transkripsi gen sensitif-insulin yang terlibat
dalam pengambilan glukosa dan lipogenesis, lipoprotein lipase
(LPL). Tiga thiazolidinedione telah disetujui untuk pengobatan
diabetes: troglitazone, rosiglitazone dan pioglitazone.
Rosiglitazone dan pioglitazone tersedia secara luas; troglitazone
telah dihilangkan karena menyebabkan hepatotoksisitas berat.
Untuk mengurangi efek samping dan meningkatkan keefektifan
TZD, perlu dilakukan penelitian secara berkelanjutan.

REFERENSI

1. Khaled M. Darwish, Ismail Salama, Samia


Mostafa, Mohamed S. Gomaa, Mohamed A. Helal, Design,
synthesis, and biological evaluation of novel
thiazolidinediones as PPARg/FFAR1 dual agonists,
European Journal of Medicinal Chemistry: 2016, (109);
157-172.
2. Issemann I, Green S, Activation of a member of the
steroid
hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators,
Nature: 1990(347); 645-650.
3. Willson TM, Cobb JE, Cowan DJ et al. The
structure– activity relationship between peroxisome
proliferators- activated receptor γ agonism and the
antihyperglycemic activity of thiazolidinediones, Journal
of Medicinal Chemistry: 1996 (39); 665-668.
4. Jerry R. Greenfield and Donald J.
Chisholm, Thiazolidinediones – mechanisms of action,
Experimental
and clinical pharmacology: 2004 (27); 67-
70.
5. Chien-Pen Lo, Elwood Y. Shropshire, W. J. Croxall,
5- Aralkylidene-3-isobutyl-2,4-thiazolidinediones, Journal
of American Chemical Society: 1953 (75); 4845-4846.
6. P. Monforte, G. Fenech, M. Basile, P. Ficarra, A.
Silvestro,
4-Thiazolidinones and 2,4-thiazolidinediones from α-
mercaptopropionic acid and carbodiimides, Journal of
Heterocyclic Chemistry: 1979 (16); 341-345.
7. Sohda T, Mizuno K, Momose Y, Ikeda H, Fujita T,
Meguro K, Studies on antidiabetic agents. 11. Novel
thiazolidinedione derivatives as potent hypoglycemic
and hypolipidemic agents, Journal of Medicinal Chemistry:
1992 (35); 2617-2626.
8. Carol Koro hD, Steven Barrett PhD and Nawab
Qizilbash MD, Cancer risks in thiazolidinedione users
compared to other anti-diabetic agents, Diabetic
Medicine: 1999 (16);
485-492.
9. Dr. Mrityunjay Banerjee, Satyajit Sahoo and Dr.
Sujit Kumar Sahu, in silico designing and molecular
docking studies on selected reported & proposed new
compounds against ppar-γ receptor for type-2-diabetes,
World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences: 2016 (5) 1022-
11. D. Rakowitz, R. Maccari, R. Ottana, and M. G. Vigorita, Signaling Pathways, The Journal of Biological
In vitro aldose reductase inhibitory activity of 5-benzyl- Chemistry:
2,4- thiazolidinediones, Bioorganic & Medicinal 2002, (277); 25226–25232.
Chemistry: 22. Chetna Kharbanda, Mohammad Sarwar Alam, Hinna
2006 (14); 567– Hamid, Kalim Javed, Sameena Bano, Yakub Ali, Abhijeet
574. Dhulap, Parwez Alam and M. A. Q. Pasha, Novel
12. A.K. Mohammed Iqbal, Ashraf Y. Khan, Mallikarjun B. benzothiazole based sulfonylureas/sulfonylthioureas:
Kalashetti, Ningaraddi S. Belavagi, Young-Dae design, synthesis and evaluationof their antidiabetic
Gong, potential, New Journal of Chemistry: 2016 (40); 1-9.
Imitiyaz Ahmed M. Khazi, Synthesis, hypoglycemic 23. Wessels B, Ciapaite J, van den Broek NM, Houten
and hypolipidemic activities of novel thiazolidinedione SM, NicolayK,Prompers JJ, Pioglitazone treatment
derivatives containing thiazole/triazole/oxadiazole ring, restores
European Journal of Medicinal Chemistry: 2012 in vivo muscle oxidative capacity in a rat model of
(53);308- diabetes, Diabetes, Obesity and Metabolism: 2015 (17); 52-
315. 60.
13. Bharat Raj Bhattarai, Bhooshan Kafle, Ji-Sun Hwang,
Seung Wook Ham, Keun-Hyeung Lee, Hwangseo Park,
Inn-Oc Han, Hyeongjin Cho, Novel thiazolidinedione
derivatives
with anti-obesity effects: Dual actionas PTP1B
inhibitors and PPAR-c activators, Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters: 2010 (20); 6758–6763.
14. R. Maccari, R. Ciurleo, M. Giglio et al., Identification
of new non-carboxylic acid containing inhibitors of aldose
reductase, Bioorganic &Medicinal Chemistry: 2010
(18),
4049–4055.
15. C.D. Barros, A. A. Amato, T. B. D. Oliveira et al., Synthesis
and anti-inflammatory activity of new
arylidene-
thiazolidine-2,4-diones as PPAR� ligands, Bioorganic and
Medicinal Chemistry: 2010 (18);3805–
3811.
16. X.-F. Liu, C.-J. Zheng, L.-P. Sun, X.-K. Liu, and H.-R.
Piao, Synthesis of new chalcone derivatives bearing 2,4-
thiazolidinedione and benzoic acid moieties as potential
antibacterial agents, European Journal of Medicinal
Chemistry: 2011(46); 3469–3473.
17. B. Hu, J. Ellingboe, I. Gunawan et al., 2,4-
Thiazolidinediones as potent and selective human
�3
agonists, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters:
2001
(11);757–
760.
18. V. Patil, K. Tilekar, S. Mehendale-Munj, R. Mohan,
and C.S. Ramaa, Synthesis and primary cytotoxicity
evaluation of new 5-benzylidene-2,4- thiazolidinedione
derivatives, European Journal of Medicinal Chemistry:
2010 (45); 4539–
4544.
19. R. Ottan`a, R. MacCari, M. Giglio et al., Identification of
5- arylidene-4-thiazolidinone derivatives endowed with
dual
activity as aldose reductase inhibitors and antioxidant
agents for the treatment of diabetic complications,
European Journal of Medicinal Chemistry: 2011 (46);
2797–2806.
20. David Goyard, Balint Konya, Aikaterini S. Chajistamatiou,
Evangelia D. Chrysina, Jeremy Leroy, Sophie Balzarin,
Michel Tournier, Didier Tousch , Pierre Petit, Cedric
Duret
, Patrick Maurel, Laszlo Somsak, Tibor Docsa , Pal
Gergely, Jean-Pierre Praly, Jacqueline Azay-Milhau,
S_ebastien
Vidal, Glucose-derived spiro-isoxazolines are anti-
hyperglycemic agents against type 2 diabetes through
glycogen phosphorylase inhibition, European Journal of
Medicinal Chemistry: 2016, (108); 444-454.
21. Lee G. D. Fryer, Asha Parbu-Patel, and David Carling, The
Anti-Diabetic Drugs Rosiglitazone and Metformin
Stimulate AMP-activated Protein Kinase through Distinct
24. Rajni Kant Sharma, Yassir Younis, Grace Mugumbate, metformin and sulfonylurea, The Journal of Laboratory and
Mathew Njoroge, Jiri Gut, Philip J. Rosenthal, Kelly Clinical Medicine: 2008 (151); 309-314.
Chibale, Synthesis and Structure-Activity-Relationship 30. Tae Seo Sohn, Jee in Lee, In Ju Kim, Kyung Wan
Studies of Thiazolidinediones as Antiplasmodial Min and Hyun Shik Son, The Efficacy of Fixed Dose
Inhibitors of the Plasmodium falciparum Cysteine Protease Rosiglitazone and Metformin Combination Therapy in
Falcipain- Poorly Controlled Subjects with Type 2 Diabetes
2, European Journal of Medicinal Chemistry: 2015 Mellitus,
(90); Korean Diabetes Journal: 2008 (32); 506-512.
507-518. 31. Mohd Imran, Babar Ilyas, Deepanjali and Suroor Ahmad
25. Metta Madhuri, Cheepurupalli Prasad and Vasudeva Khan, Recent thiazolidinediones as antidiabetics, Journal
Rao Avupati, In Silico Protein-Ligand Docking Studies on of Scientific and Industrial Research: 2007 (66); 99-109.
Thiazolidinediones as Potential Anticancer Agents, 32. Feinstein DL, Spagnolo A, Akar C, Weinberg G, Murphy
International Journal of Computer Applications: 2014 P, Gavrilyuk V,Dello Russo C, Receptor-independent
(95); actions of PPAR thiazolidinedione agonists: is
13-16. mitochondrial function the key?, Biochemical
26. Ravinder Singh Bhatti, Sakshi Shah, Suresh, Pawan Pharmacology: 2005 (70);
Krishan, and Jagir S. Sandhu , Recent 177-188.
Pharmacological 33. Peter Kovacs & Michael Stumvoll, Fatty acids and
Developments on Rhodanines and 2,4- insulin resistance in muscle and liver, Best Practice &
Thiazolidinediones, International Journal of Medicinal Research Clinical Endocrinology & Metabolism: 2005
Chemistry: 2013 (2013); (19); 625-635.
1-16. 34. Lee G. D. Fryer, Asha Parbu- Patel and David Carling, The
27. Masataka Kusunoki, Kazuhiko Tsutsumi, Daisuke Sato, Anti-Diabetic Drugs Rosiglitazone and Metformin
Aki Nakamura, Satoshi Habu, Yuichi Mori, Stimulate AMP-activated Protein Kinase through Distinct
Munehiko Morishita, Takayuki Yonemoto, Tetsuro Signaling Pathways, The Journal of Biological
Miyata, Yutaka Nakaya , Takao akamura , Chemistry:
Pioglitazone-induced body weight gain is prevented by 2002 (277); 25226-25232.
combined administration with
the lipoprotein lipase activator NO-1886, European
Journal of Pharmacology: 2011 (668); 486-491.
28. Chaggar PS, Shaw SM, Williams SG,
Thiazolidinediones and heart failure, Diabetes &
Vascular Disease Research:
2009 (6); 146-152.
29. Kun-Der Lin, Yu-Hung Chang, Chiao-Ling Wang, Yi-Hsin
Yang, Pi-Jung Hsiao, Tzu-Hui Li, Shyi-Jang Shin,
Thiazolidinedione addition reduces the serum
retinol-
binding protein 4 in type 2 diabetic patients treated with