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14/11/2017 Moreira Jr Editora | RBM Revista Brasileira de Medicina

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Alergia alimentar, agressão imune ao sistema nervoso central e novas fronteiras no


tratamento do transtorno do espectro autista
Food allergy, imune injury to the central nervous system and new frontiers on the treatment of the autism spectrum disease

Aderbal Sabrá
Professor de Alergia Alimentar, Chefe do S.G.A.A.U.U. e Membro Titular da Academia Nacional de Medicina

Luciana Corsini
Fellow em Alergia Alimentar do S.G.A.A.U.U. e especialista em Imunologia pela Santa Casa da Misericória do Rio de Janeiro

João Marcelo Nemer


Fellow em Alergia Alimentar e Gastropediatria do S.G.A.A.U.U. e especialista em Nutrologia pela Associação Brasileira de Nutrologia

Isaac Tenório
Fellow em Alergia Alimentar e Gastropediatria do S.G.A.A.U.U. e especialista em Radiologia pelo Colégio Brasileiro de Radiologia e Diagnóstico por Imagem

Aderbal Sabrá Filho


Internship do S.G.A.A.U.U.

Selma Sabrá
Professora de Pediatria da Universidade Unigranrio e Chefe do Serviço de Endoscopia Pediátrica do Hospital Universitário Antônio Pedro da Universidade Federal Fluminense
Pediatria Moderna Jan 16 V 52 N 1
págs.: 452-467

Unitermos: alergia alimentar, transtorno do espectro autista, tratamento


Unterms: food allergy, autism spectrum disease, treatment

Sumário
O transtorno do espectro autista (TEA) ocorre em um a cada 68 indivíduos e pode acometer qualquer criança independente de sexo,
raça ou condição socioeconômica. Foram incluídos neste trabalho todos os pacientes com diagnóstico prévio de TEA, atendidos no
Serviço de Gastroenterologia e Alergia Alimentar da Universidade Unigranrio e estes foram investigados para alergia alimentar (AA). O
trato gastrointestinal dos pacientes com TEA foi extensamente estudado nas últimas décadas e revela achados indistinguíveis dos
encontrados na AA. Observa-se que o autismo com frequência se estabelece como doença em pacientes com desenvolvimento
psicomotor adequado e passado neurológico sem alterações, mas com AA antecedendo as desordens neurológicas. Levantamos a
hipótese da AA ser um dos fatores precedentes nos pacientes que desenvolveriam TEA, desde que estes sofram uma inflamação do
sistema nervoso central (SNC). Esta agressão inflamatória pode tornar os neurônios o órgão de choque ou homing da AA, uma vez que
a conexão cérebro-intestino se estabelece por diversos mecanismos. A definição de qual órgão de choque será acometido recebe
influência de fatores genéticos, ambientais e de natureza inflamatória que funcionam como gatilhos para o acometimento dos sistemas
do corpo. O atual tratamento dietético do TEA repousa na dieta restritiva de glúten e caseína, porém sem nenhum suporte científico até
o momento. Após avaliação do perfil de sensibilização aos mais frequentes alérgenos, feita neste estudo, implantamos uma dieta
restritiva individualizada, que cessa a inflamação nos sistemas afetados, até a resolução da AA, da doença digestiva e da consequente
agressão ao SNC.

Sumary
The autistic spectrum disorder (ASD) occurs in one out of every 68 individuals and can affect any child regardless of sex, race or
socioeconomic status. This study enrolled all patients with prior diagnosis of ASD that attended the Serviço de Gastroenterologia e
Alergia of the Unigranrio University and these were investigated for food allergy (FA). The gastrointestinal tract of patients with ASD
has been extensively studied in recent decades and reveals indistinguishable findings from those found in FA. It is observed that autism
often establishes itself as a disease in patients with adequate psychomotor development and without previous neurological conditions,
but with FA preceding the neurological deficits. We hypothesized that FA is one of the foregoing factors in patients who develop ASD, if
they suffer from inflammation of the central nervous system (CNS). This inflammatory injury may turn neurons the target organ or the
FA homing site, once the brain-gut connection is established by different mechanisms. The definition of which target organ is affected is
influenced by genetic, environmental and inflammatory factors which act as triggers for the impairment of the body's systems. The
current dietary treatment for ASD rests on the restrictive diet of gluten and casein, but without any scientific support until now. After
an evaluation of sensitization profile for the most common allergens, made on this study, we implemented an individualized restrictive
diet, which stops inflammation on the affected systems, until the healing of FA, digestive disease and the subsequent injury on the
CNS.

Resumo

O transtorno do espectro autista (TEA) ocorre em um a cada 68 indivíduos e pode acometer qualquer criança independente de sexo,
raça ou condição socioeconômica. Foram incluídos neste trabalho todos os pacientes com diagnóstico prévio de TEA, atendidos no
Serviço de Gastroenterologia e Alergia Alimentar da Universidade Unigranrio e estes foram investigados para alergia alimentar (AA). O

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trato gastrointestinal dos pacientes com TEA foi extensamente estudado nas últimas décadas e revela achados indistinguíveis dos
encontrados na AA. Observa-se que o autismo com frequência se estabelece como doença em pacientes com desenvolvimento
psicomotor adequado e passado neurológico sem alterações, mas com AA antecedendo as desordens neurológicas. Levantamos a
hipótese da AA ser um dos fatores precedentes nos pacientes que desenvolveriam TEA, desde que estes sofram uma inflamação do
sistema nervoso central (SNC). Esta agressão inflamatória pode tornar os neurônios o órgão de choque ou homing da AA, uma vez que
a conexão cérebro-intestino se estabelece por diversos mecanismos. A definição de qual órgão de choque será acometido recebe
influência de fatores genéticos, ambientais e de natureza inflamatória que funcionam como gatilhos para o acometimento dos sistemas
do corpo. O atual tratamento dietético do TEA repousa na dieta restritiva de glúten e caseína, porém sem nenhum suporte científico até
o momento. Após avaliação do perfil de sensibilização aos mais frequentes alérgenos, feita neste estudo, implantamos uma dieta
restritiva individualizada, que cessa a inflamação nos sistemas afetados, até a resolução da AA, da doença digestiva e da consequente
agressão ao SNC.

Introdução

O transtorno do espectro autista (TEA) é caracterizado por desordens do desenvolvimento neurológico, tipicamente diagnosticado nos 4
primeiros anos de vida, que clinicamente se apresenta com comprometimento na interação social, déficits na comunicação verbal e
não-verbal e comportamentos estereotípicos repetitivos sem finalidade (1-3). Ocorre em um a cada 68 indivíduos e pode acometer
qualquer criança independente de sexo, raça ou condição socioeconômica, sendo quatro a cinco vezes mais frequente no sexo
masculino (4).

Causas genéticas, ambientais e imunizações tem sido investigadas, mas o TEA ainda não tem uma etiologia definida e os mecanismos
fisiopatológicos envolvidos permanecem desconhecidos (5). A falta de compreensão sobre a doença é particularmente preocupante
pois, devido ao aumento na prevalência, o TEA já atinge níveis epidêmicos (6).

Estudando pacientes com alergia alimentar (AA) é possível observar que fatores genéticos, ambientais e imunizações também estão
presentes, em momentos distintos, em números expressivos. A predisposição genética, que no caso determina a capacidade de
responder com alergia a antígenos alimentares, é fundamental para a gênese da doença alérgica e também encontra-se presente no
TEA. Filhos de ambos genitores alérgicos tem 80% de chance de serem alérgicos e observamos que em mais de 89% dos pacientes
com TEA, existia história familiar de alergias respiratórias e alimentares (7).

Os pacientes com TEA apresentam características próprias de comunicação, interação social, comportamento, inteligência e
aprendizado. Os quadros clínicos variam dentro do espectro da doença desde autoagressão, isolamento e menos de uma hora de sono
por dia, a crianças com poucas alterações no comportamento e que ainda conseguem interagir socialmente. Pacientes com TEA podem
apresentar comorbidades como transtorno de ansiedade, transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e depressão. A
Síndrome de Ásperger, atualmente incluída dentro do espectro clinico do TEA, também cursa com transtornos globais do
desenvolvimento, geralmente menos marcantes e obsessão por áreas específicas do conhecimento com cognição e habilidades verbais
relativamente preservadas (8-13).

Figura 1. Perfil dos pacientes autistas atendidos no S.G.A.A.U.U. em relação a sexo, tipo de parto, exposição precoce ao leite de vaca
(mamadeira assassina: M.A.), doença do ciclo enteromamário, presença de gatilhos desencadeando o TEA e diagnóstico de alergia
alimentar

Material e métodos

Foram incluídos neste trabalho todos os pacientes com diagnóstico prévio de TEA, atendidos no Serviço de Gastroenterologia e Alergia
Alimentar da Universidade Unigranrio (S.G.A.A.U.U.). O diagnóstico da AA foi feito através do Escore para o Diagnóstico de AA14, do
exame físico minucioso focado na identificação do acometimento multissistêmico e da investigação laboratorial que identifica a
mediação imune. Coletamos as informações através da revisão dos prontuários, caracterizando este estudo como transversal
retrospectivo. Alguns tópicos dos gráficos não apresentam o mesmo total de pacientes, pois ao longo dos anos foram acrescidos dados
a anamnese, conforme o avanço da literatura nessa área.

Figura 2. Idade em meses dos 121 pacientes autistas atendidos no S.G.A.A.U.U. e média de 74,3 meses que correspondem a 6 anos e
2 meses de vida

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Resultados

Foram avaliados 121 pacientes previamente diagnosticados dentro do espectro do autismo, sendo estes 96 do sexo masculino e 25 do
sexo feminino (Figura 1). A faixa etária variou de 1 ano e 11 meses a 24 anos, com média de idade de 6 anos e 2 meses (Figura 2).
Esta média reflete a faixa etária em que os pacientes procuraram o S.G.A.A.U.U. e não a idade em que o espectro autista se iniciou.
Em 116 o tipo de parto foi informado e nos 5 restantes o tipo de parto era desconhecido ou porque os pacientes foram adotados ou por
falecimento dos pais biológicos. Apenas 10 dos 116 nasceram através de parto vaginal e o restante, parto cesáreo estéril. A informação
sobre o uso de fórmulas infantis, provenientes de leite de vaca, no primeiro dia de vida era conhecida em 118 e destes, 87 as
utilizaram. Mesmo sem o consentimento prévio dos pais, muitas maternidades tem o hábito de expor recém-natos a estas fórmulas
inadequadas para a faixa etária em questão (Figura 1).

Em 117 indivíduos foi possível analisar a história patológica pregressa durante o aleitamento materno e 28 destes apresentaram a
doença do ciclo entero-mamário5. Dos 121 pacientes, 113 foram questionados sobre possíveis gatilhos que podem ter contribuído para
o inicio dos sintomas do TEA e 76 relacionaram a ocorrência do transtorno com algum fator que acreditam ter sido determinante
(Figura 1). Segundo a informação/opinião dos pais, os gatilhos que desencadearam o início do quadro, por ordem de frequência, são:
vacina, trauma psíquico, otite e infecção de vias aéreas superiores, parada do leite humano, introdução do leite de vaca, traumatismo
crânio-encefálico, infecção viral e outros (Figura 3).

Figura 3. Fatores que os pais e familiares dos pacientes autistas acreditam ter sido determinantes no desencadeamento do TEA. Dado
proveniente da informação/ opinião dos pais e familiares

Em 100% foi fechado o diagnóstico de AA e a fim de identificar qual das duas patologias se estabelecia primeiro em cada indivíduo, o
número de MALTs (tecido linfóide associado à mucosa) acometidos antes do inicio do TEA foi aferido. Dos 121 prontuários, apenas um
atendido há cerca de 20 anos não continha essa relação temporal. Fica evidente que a AA é condição pré-existente, uma vez que
98,3% apresentavam pelo menos um MALT acometido antes do inicio dos sinais e sintomas do TEA. Apenas 2 pacientes eram
assintomáticos previamente e um destes (0,8%) entra no espectro simultaneamente ao acometimento multissistêmico, na interrupção
do aleitamento materno (Figura 4). Em 84,2% havia acometimento do GALT (tecido linfóide associado ao trato gastrointestinal)
antecedendo o TEA, em 50% do NALT (tecido linfóide associado ao nariz), em 44,2% do SALT (tecido linfóide associado à pele) e
apenas 20,8% apresentaram acometimento do BALT (tecido linfóide associado aos brônquios) (Figura 5). Solicitamos a rotina de
investigação imunológica de todos os 121 pacientes, porém somente 93 já trouxeram os resultados, nestes as mediações imunes
variaram. Em 37% havia mediação por IgE, em segundo lugar com 35% as alergias de mediação mista, seguidas de 17% que
apresentaram mediação celular e 11% com outras mediações imunes como aumento de células NK (células Natural Killer) e eosinófilos
ou redução acentuada da relação entre linfócitos TCD4/TCD8. Somando as participações do IgE nas mediações exclusivamente
humorais ( TH2: linfócitos T auxiliares do tipo 2) e mistas (TH2 e TH1: linfócitos T auxiliares do tipo 1), sua incidência ocorre em 72%
dos casos (Figura 6).

Figura 4. Número de sistemas acometidos pelo sistema imunológico antes do início dos sintomas do TEA. Os sistemas avaliados foram:
trato gastrointestinal, vias aéreas superiores e inferiores, pele e sistema nervoso central

Objetivando compreender quanto os fatores genéticos podem estar contribuindo na gênese do transtorno, foi coletada a história
familiar dos 121 pacientes, mas 4 desconheciam suas famílias biológicas. Os dados obtidos corroboram com os já descritos na
literatura, revelando que a minoria (12,8%) apresenta história familiar positiva para TEA,TDAH e/ou Síndrome de Asperger. Enquanto a
história familiar de alergia alimentar (AA), cutânea e respiratória foi positiva em 89,7% dos casos (Figura 7).

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Figura 5. Frequência de acometimento dos tecidos linfóides associados a mucosas (MALTs) antes do início dos sintomas do TEA em 120
pacientes

Figura 6. Mediações imunes encontradas nos portadores do TEA, são estas: IgE ou humoral, celular ou não-IgE, mista que representa a
combinação das alergias IgE e não-IgE e outras, por exemplo, aumento de células NK e redução acentuada da relação entre os
linfócitos TCD4/TCD8

Após a anamnese e a rotina de investigação laboratorial, todos os pacientes são submetidos ao prick test para 83 antígenos
alimentares. Dos 121 incluídos neste trabalho, 88 já o haviam realizado na data do presente estudo. O leite de vaca é o antígeno com
maior frequência de sensibilização, presente em 95% dos casos. Em segundo lugar os antígenos do ovo seguidos por carne de boi,
trigo, frango e soja, nessa ordem (Figura 8). Nesta amostra observa-se que, apesar dos alimentos já descritos serem os de maior
frequência de sensibilização, 887 testes ainda estão positivos para outros antígenos alimentares. São estes, por ordem de frequência:
feijão, tomate, peixe, porco, milho, aveia e ainda restam 701 outros alérgenos positivos nos 88 pacientes (Figura 9).

Figura 7. História familiar dos pacientes autistas de TEA, transtorno do deficit de atenção e hiperatividade, síndrome de Asperger e
alergias respiratórias, cutâneas e alimentares

Etiopatogenia e fatores genéticos

Os achados epidemiológicos revelam que entre irmãos, se um tem TEA, a chance do outro desenvolver o transtorno é de 35%. Em
gêmeos univitelinos, idênticos, se um tem TEA o outro tem 90% de chances de também ser acometido. Algumas alterações genéticas e
ou cromossômicas tendem a aumentar o risco de desenvolvimento de TEA, como a Esclerose Tuberosa e a Síndrome do Cromossoma X
Frágil. Entretanto, na maioria dos pacientes não existe história familiar de TEA, sugerindo que sua origem possa ser ao acaso, ou
depender de alterações epigenéticas ou de mutações em determinados genes (15).

Apenas 12,8% apresenta história familiar positiva para TEA,TDAH e/ou Síndrome de Asperger. Em contrapartida, a história familiar de
alergia alimentar (AA), cutânea e respiratória foi positiva em mais de 89,7% dos casos, sugerindo que os fatores genéticos envolvidos
na etiopatogenia das alergias podem estar influenciando o desenvolvimento do TEA (Figura 7).

Etiopatogenia e fatores ambientais

Diversos fatores ambientais estão relacionados ao desenvolvimento da AA e possivelmente do TEA, dada a importante correlação entre
a etiopatogenia de ambas que será discutida ao longo deste artigo; são eles: condição sócio-econômica, redução do número de

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membros da família imposta pelo modelo ocidental, saúde familiar, idade dos pais, exposição a toxinas e agrotóxicos, contaminação
ambiental, excesso de higiene, uso indiscriminado de antimicrobianos e anti-ácidos do tipo anti-bomba protônica, modificação na dieta
ocasionada pela expansão da indústria alimentícia, obesidade, insuficiência de vitamina D, imunizações, mudanças climáticas, fumaça
de cigarro e outros poluentes no ar ambiental e na água para beber e tomar banho (5,16-18).

Etiopatogenia e vacinas

Em todo o mundo, a faixa etária mais exposta às imunizações é a de zero a 2 anos de vida e é possível analisar o impacto de tal prática
observando a redução drástica do número e/ou gravidade das doenças transmissíveis objetivadas por estas. A observação de que o
TEA aumenta neste mesmo grupo etário, fez com que um grupo significante de familiares relacionasse as vacinas como causa ou fator
desencadeante do TEA. Inúmeros estudos feitos desde então jamais demostraram associação direta entre as vacinas e seus
conservantes, como o Timerosal, ao TEA (19,20).

Figura 8. Número de prick tests positivos para os seis alimentos com maior frequência de positividade em 88 pacientes portadores do
TEA

Ao quantificar os gatilhos referidos pelos pais e familiares dos portadores do TEA atendidos no S.G.A.A.U.U., observa-se que dos 113
pacientes questionados, 76 referiram gatilhos. Em 38% dos 113 pacientes houve o relato que as vacinas foram o fator desencadeante
do TEA, ou seja, mais da metade (57%) dos pais e familiares que identificaram um gatilho para o TEA referem que foram as vacinas as
responsáveis pelo desencadeamento do quadro. Cabe ressaltar que o dado é proveniente da informação e opinião dos pais e familiares
(Figura 3).

Alergia alimentar e o TEA

Nossa pesquisa nessa área se iniciou em 1998 com a publicação de nota prévia no "The Lancet" sinalizando que pacientes com AA
tinham alterações endoscópicas e nas biópsias de íleo terminal semelhantes às descritas pelo grupo do Professor John Walker Smith
realizadas em pacientes com TEA21,22. Posteriormente, em 2003 e em 2012, publicamos que pacientes com AA e doença celíaca
associadas a distúrbios do comportamento apresentam, nos estudos de imunofluorescência e da atividade citoquínica, padrões de
distúrbio imunológico do tipo Th1 descritos com frequência em pacientes com TEA (23-25). E em 2004, publicamos os caminhos dos
antígenos, linfócitos e imunoglobulinas, após a ativação imune nas placas de Peyer (PP) do sistema GALT, em busca de seu "homing"
de resposta clínica. O "homing" escolhido pode ser no BALT, NALT, SALT, de volta ao próprio GALT ou CNSALT (tecido linfóide
associado ao sistema nervoso central), acometido no TEA. A definição do órgão de choque recebe influência da herança genética, dos
fatores ambientais e de outros fatores de natureza inflamatória (26). Essa interação entre os tecidos linfóides associados as mucosas e
as vias linfática e sanguínea, através das quais estes estão interligados, estão ilustradas na figura 10.

Em 2006, dirigimos estudo multicêntrico no Rio de Janeiro, na Venezuela com a participação da Dra Lenny Gonzalez e em Washington
DC com a participação do Prof Joseph Bellanti, em pacientes com TEA e sintomas gastrointestinais.

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