Comunicación neuronal
El concepto de comunicación neuronal ha marcado una era de investigación cien-
tífica, habiéndose establecido los mecanismos básicos que rigen la transmisión de
la información que maneja el sistema nervioso. Ello ha llevado a establecer que la
función cerebral está basada en la correcta labor de esta maquinaria
JUAN LER M A
C
ualquiera que sea su morfología o la Por ello resultan tan devastadoras las patologías
EN SÍNTESIS
función que desempeñen, las neu- cerebrales de cualquier tipo: afectan a la esencia del
Conexiones ronas suelen ajustarse a un modelo ser humano, su personalidad, su comportamiento.
en estudio general identificado por Santiago Según un cálculo realizado por el estadounidense
1 Las neuronas suelen Ramón y Cajal, enunciado como el Instituto Nacional de la Salud, el gasto anual que
ajustarse al principio «principio de la polarización dinámica». A tenor representan los desórdenes cerebrales más comu-
de polarización dinámica del mismo, habría una zona receptora de mensa- nes superan los 33 billones de dólares. Por poner
identificado en su día por jes, una zona integradora de los mismos, una zona algún ejemplo, la depresión, una enfermedad de
Santiago Ramón y Cajal.
conductora y, por fin, una zona liberadora o trans- origen múltiple y poco comprendida, provoca un
El concepto de sinapsis
misora de la información procesada. En una neu- gasto de 4-5 billones de dólares anuales. Solamente
propuesto por Charles Scott
Sherrington, también por
rona típica, tales funciones vienen adscritas a las la enfermedad de Alzheimer acapara 10 billones
entonces, ha marcado una dendritas, al soma neuronal, al axón y al terminal anuales, por no hablar de otras enfermedades neu-
era de estudio en la investi- sináptico, respectivamente, que constituyen los rodegenerativas o del incalculable impacto social
gación neurológica. principales compartimentos morfofuncionales. que presentan los trastornos bipolares.
La función primordial de la neurona, concebida
3 Uno de los retos de ción en forma de memoria y otras funciones del se ha registrado un avance extraordinario en el
la neurociencia reside sistema nervioso se deben a la actividad de grupos conocimiento de la comunicación neuronal. En
en revelar la composición neuronales específicos e interconectados. él podemos distinguir tres etapas fundamenta-
proteica de la sinapsis. Se El cerebro humano consta de unos cien mil mi- les. La primera comportó el establecimiento de las
han identificado unas 700
llones (1011) de neuronas, que establecen en torno neuronas como entes aislados y no integradas en
proteínas relacionadas con
a 100 billones de conexiones sinápticas. No ha de un sincitio cerebral. La segunda etapa correspon-
la conexión neuronal.
extrañarnos que el más leve desajuste en la comu- dió al esclarecimiento de la naturaleza química
nicación entre las neuronas provoque el funcio- y eléctrica de la comunicación. Por fin, la tercera, y
namiento incorrecto de uno o más sistemas, que más reciente, abarca la aplicación de las técnicas
puede terminar con el fracaso de la función del electrofisiológicas modernas y de la biología mo-
cerebro, es decir, la percepción cabal del mundo lecular al estudio de la sinapsis. El gran avance en
externo y el control de nuestros actos. el conocimiento de la comunicación neuronal ha
LAS NEURONAS 13
BIOLO GÍA
PRE
POST
POST PRE
500 nm 500 nm
DENDRITA Y SINAPSIS
interacción especializados. En palabras del pro- da hasta que Otto Loewi realizó, en 1921, uno de
Aspecto de una dendrita
neuronal observada al mi- pio Cajal: «Las células nerviosas son elementos los experimentos más elegantes y sencillos de la
croscopio óptico (a, fotografía independientes jamás anastomosados ni por sus historia de la fisiología. Aisló dos corazones de
tomada de una de las prepa- expansiones protoplasmáticas [dendritas] ni por rana y los perfundió con solución de Ringer. Tras
raciones originales de Ramón las ramas de su prolongación de Deiters [axones], estimular el nervio vago, que inerva el corazón,
y Cajal, que se conservan en y la propagación de la acción nerviosa se verifica de uno de ellos, y comprobar que la frecuencia
el Instituto Cajal del CSIC). por contactos al nivel de ciertos aparatos o dispo- cardiaca disminuía (acción vagal inhibidora), per-
Aspecto de una sinapsis exci-
siciones de engranaje». mitió el paso del exudado del corazón estimulado
tadora al microscopio electró-
El espaldarazo definitivo a la teoría neuronal de al líquido que bañaba el otro corazón, que latía
nico (sinapsis asimétrica) en b.
En c, aspecto de una sinapsis Cajal vino de la mano de la microscopía electróni- normalmente. Tras un breve lapso de tiempo,
inhibidora (sinapsis simétrica). ca, cuyo desarrollo permitió, mediado el siglo XX, Loewi observó que el latido de este último se en-
PRE: terminal presináptico. percibir en detalle la sinapsis con su consiguiente lentecía de manera parecida a como si se hubiera
POST: terminal postsináptico. descripción estructural. estimulado eléctricamente su nervio vago.
Las flechas indican la exten- Tras comprobar que ese efecto se evitaba con
sión de la densidad postsi- Neurotransmisores la inclusión de atropina, una sustancia anticoli-
náptica.
No es difícil imaginar que sin continuidad entre nérgica, Loewi dedujo que la sustancia capaz de
las neuronas, es decir, con una separación física enlentecer el latido cardiaco debía ser liberada por
entre los límites de una neurona y otra, debería las terminaciones vagales (de ahí su nombre origi-
entonces existir un mecanismo específico de nario de vagustoff); podía recogerse en el exudado
transmisión de la información de una célula a a concentraciones suficientes como para ejercer
la siguiente. La idea del sincitio, postulado por la la misma acción sobre el corazón no estimula-
teoría reticular, abogaba por una comunicación do. Según se identificó más tarde, se trataba de
interneuronal de tipo eléctrico. Pero, sin negar la la acetilcolina.
realidad de una comunicación neuronal eléctrica, A ese primer neurotransmisor reconocido
la norma general es que las neuronas se sirvan de como tal seguirían otros muchos. El sistema ner-
mensajeros químicos para comunicarse. Es algo vioso, lejos de emplear una sola sustancia neu-
hoy plenamente demostrado. Liberados por las rotransmisora, recurre a agentes sinápticos muy
terminaciones nerviosas, los neurotransmisores diversos para cumplir con su función principal
actúan sobre la membrana postsináptica. de comunicación neuronal. Además, como des-
Desde finales del siglo XIX se venían recogiendo cubrieran Sherrington y John Eccles, las acciones
pruebas de la sensibilidad de las neuronas ante sinápticas pueden ser excitadoras e inhibidoras,
los agentes químicos. Pero la naturaleza química un dato fundamental en el entendimiento de la
de la transmisión sináptica no quedó demostra- función del sistema nervioso.
JUAN LERMA
a Sinapsinas
Sinaptobrevinas C I, II y III C
Pero hay excepciones. Algunas sinapsis funcio-
I y II N
nan sin agente neurotransmisor. De este tipo de CSP
N
sinapsis eléctrica, habitual en invertebrados y pe- N N C
Rabfilina
ces, se ha desentrañado ya su base molecular. La C
transmisión se produce merced a la continuidad C N
eléctrica entre la célula presináptica y la célula C N
LAS NEURONAS 15
BIOLO GÍA
nervioso central el proceso de neurotransmisión las vesículas sinápticas, se activan los receptores
obedecía las mismas reglas observadas en la postsinápticos.
unión neuromuscular. La investigación, acometida con la conjunción
de las técnicas de biología molecular y de elec-
Irrupción de la electrofisiología trofisiología, en particular la del pinzamiento de
La señalización sináptica se realiza mediante una membrana (patch-clamp), ha permitido disecar
serie de mensajeros químicos que portan la in- estructural y funcionalmente el proceso de li-
formación desde la neurona presináptica hasta beración, así como identificar y caracterizar las
la postsináptica. En el curso de ese proceso, con proteínas receptoras del mensaje.
liberación del neurotransmisor almacenado en El rasgo principal de la terminal presináptica
reside en la propia acumulación de vesículas si-
nápticas (unas 300-500). Se disponen cerca de la
Pinzamiento de membrana («patch-clamp») zona activa, lugar donde la membrana plasmática
del terminal se engruesa, ocupando un área en
A lo largo de los últimos 80 años el avance en el conocimiento de los mecanis- torno a 15 mm2 .
mos de membrana fundamentales que dan lugar a la señalización neuronal, La identificación de las proteínas de la membra-
la transducción de la información y la comunicación neuronal ha venido de la na vesicular, por un lado, y de las proteínas de la
mano de tres técnicas electrofisiológicas: el registro intracelular, las técnicas de zona activa, por otro, ha supuesto un gran avance
fijación de voltaje y el registro de corrientes elementales que utiliza la técnica en el conocimiento del mecanismo de liberación
del pinzamiento de membrana («patch-clamp»). de neurotransmisor y sus implicaciones fisioló-
Los trabajos de Alan Lloyd Hodgkin y Andrew Huxley sentaron las bases para gicas. Este proceso, finamente regulado, depende
nuestra comprensión de la generación y propagación del potencial de acción. de la interacción entre las proteínas que se sitúan
Quedaba por dilucidar los mecanismos moleculares que subyacían a estas se- en la membrana de la vesícula sináptica con las
ñales. Aunque del modelo de Hodgkin y Huxley emanaba el concepto de «canal que se disponen en la membrana plasmática que
iónico», no había pruebas directas de la presencia de tales «canales» en las forma la zona activa.
membranas biológicas. La membrana vesicular contiene unas 200 molé-
A principios de los años setenta, Erwin Neher y Bert Sakmann concentraron culas proteicas, agrupadas en dos clases: proteínas
su esfuerzo en aislar pequeñas áreas de membrana muscular, para así mejorar la transportadoras, responsables de la captación de
calidad del registro eléctrico y eliminar en lo posible el ruido asociado. Lo lograron neurotransmisor, y proteínas involucradas en el trá-
mediante el pulido al fuego de la punta (1-5 µm de diámetro) de las pipetas de fico de las vesículas, que son las más abundantes. A
vidrio. Tal proceder mejora la interacción de la pipeta con la membrana celular, esas proteínas de reconocimiento en ambas mem-
de suerte que al aplicar un poco de succión a la pipeta se establece un «sello» branas se debe que las vesículas no se fusionen en
de alta resistencia eléctrica con la membrana. Así se evita que la corriente «es- cualquier sitio, sino en lugares específicos.
cape» al medio extracelular por la vía acuosa establecida entre la pipeta y la Las proteínas involucradas en el tráfico de las
membrana. Con la ayuda de un amplificador específicamente diseñado para vesículas sinápticas, que aparecen en diversas
ello, se midieron las pequeñas corrientes que fluían a través de la porción de variantes, pueden agruparse en nueve familias.
membrana (parche) delimitada por la pipeta. A ellas hemos de agregar los transportadores
Los primeros registros realizados con esta técnica, publicados en 1976, demos- de neurotransmisores, encargados del llenado
traban la existencia, en los parches, de flujos de corriente con aspecto de pulsos de las vesículas, las bombas de protones y otras
cuadrados, de características todo o nada que podían representar las aperturas proteínas. En conjunto, las proteínas de la vesí-
(y por tanto, el paso de corriente a su través) de canales iónicos individuales. Con cula sináptica se caracterizan por su notable di-
el perfeccionamiento de la técnica se demostró que, en las membranas biológi- versidad estructural; de la mayoría se desconoce
cas, los canales iónicos se abren y cierran siguiendo un proceso estocástico. Esta su función específica. Pero no cabe dudar de su
técnica, mejorada con el correr de los años, se ha convertido en una rutina de implicación necesaria en la correcta liberación
laboratorio. La técnica del pinzamiento de membrana permite seguir, en tiempo del neurotransmisor, según se desprende de la
real, los cambios conformacionales de una entidad proteica en su medio natural. investigación con animales manipulados genéti-
Se trata, pues, de una de las técnicas con mayor resolución temporal. Por el de- camente para anular la expresión de las mismas.
sarrollo de esta técnica de registro y ulteriores estudios de la señalización neuronal
mediante su empleo, Neher y Sakmann fueron galardonados con el premio Nobel Vesículas y neurotransmisores
de medicina y fisiología en 1991. Con independencia del neurotransmisor em-
pleado, las sinapsis siguen un patrón común:
JUAN LERMA
sor atraviesa los siguientes estadios: adhesión o
atraque de la vesícula en la membrana; prefusión
de la vesícula; fusión; reciclado, y recarga de las
VACIADO DEL NEUROTRANSMISOR
vesículas con transmisor. El proceso de exocitosis
Proceso molecular que lleva a la fusión vesicular y la liberación de neurotransmisor.
culmina cuando algunas proteínas de la vesícula La proteína vesicular sinaptobrevina interacciona con SNAP-25, la cual interacciona
(sinaptobrevinas o VAMP) son reconocidas por con sintaxina, ambas presentes en la membrana plasmática, al liberarse la proteína
proteínas presentes en la zona activa (llamadas MUNC-18 (b). Así se forma el complejo denominado SNARE. Una reorganización de
SNAP-25 y sintaxina). Los complejos resultantes este proceso (c) conlleva la puesta en contacto de la vesícula sináptica con la mem-
(o SNARE) actúan a modo de cremallera: fusionan brana plasmática; actúa como un resorte favoreciendo la fusión de ambas membra-
la membrana vesicular y la plasmática. nas y el vaciado de neurotransmisor (d).
LAS NEURONAS 17
BIOLO GÍA
LAS NEURONAS 19
BIOLO GÍA
taje, modulan la respuesta sináptica y la excita- igualmente el alcohol. En cuanto a los potenciado-
bilidad neuronal. res del sistema GABAérgico, las benzodiazepinas
constituyen buenos antiepilépticos; téngase en
Alteración de la transmisión sináptica cuenta que la epilepsia deriva de un desajuste del
Entre las patologías que comportan una desco- equilibrio entre excitación e inhibición.
nexión sináptica sobresale la miastenia gravis. Con las drogas de abuso se altera también la
Conocida desde 1877, esta enfermedad autoinmu- función sináptica. Modifican la percepción y el
nitaria se debe al desarrollo de autoanticuerpos comportamiento. La estructura molecular de mu-
que reconocen y bloquean el receptor de acetilco- chas de ellas se asemeja a la de los neurotransmi-
lina nicotínico. Impiden la transmisión sináptica sores, hasta el punto de que pueden usurpar su
entre las motoneuronas y el músculo. puesto en los sistemas de regulación. Sucede así
Dichos anticuerpos, presentes en los enfermos con las anfetaminas, análogas en su estructura a
de miastenia, no se limitan a evitar la interacción las aminas biógenas, con la mescalina, similar a la
entre la acetilcolina y su receptor, sino que, al pa- noradrenalina, o con la cocaína, capaz esta de inhi-
recer, aumentan la degradación de este último. bir los transportadores de dopamina, serotonina y
Son múltiples Alterados los receptores, se facilita una flaccidez noradrenalina, lo que prolonga la acción sináptica
muscular generalizada que puede incluso afectar de estas aminas. La anfetamina conocida como
los trastornos
a la respiración normal. éxtasis (NDMA) reemplaza a la serotonina en su
de transmisión En la lista de patologías autoinmunitarias aso- transportador y sustituye incluso al neurotrans-
sináptica ciadas a la función sináptica se numera también la misor en las vesículas sinápticas. Por culpa de ello,
enfermedad de Rasmussen. Se trata de una epilep- termina por fallar la transmisión serotoninérgica.
que se han
sia debida a la presencia de autoanticuerpos contra
señalado como una de las subunidades de un receptor de glutama-
Recapitulación
sinaptopatías to (GluR3 del receptor de AMPA). En este caso, los La compleja integración de estos sistemas de se-
anticuerpos resultan ser agonistas del receptor; se ñalización, desde la liberación de una vesícula
produce, en consecuencia, una excitación tónica que sináptica hasta la activación de los receptores
lleva a la generación de una actividad epiléptica. postsinápticos, resulta, pues, decisiva para el
Son innumerables los trastornos de transmi- correcto funcionamiento del cerebro. La esencia
sión sináptica que se han dado en nombrar como de la función neuronal radica en la integración de
sinaptopatías. La esquizofrenia parece ser, al me- la información proveniente de miles de termina-
nos en parte, una sinaptopatía en la que se en- les excitadores e inhibidores.
cuentra alterada la función dopaminérgica; se la Cada neurona recibe en torno a 10.000 entradas
ha relacionado con la hipofunción del receptor de sinápticas. Las entradas activas en un período de
M-metil-D-aspartato (NMDA), un tipo de receptor tiempo determinado son sumadas por la membra-
de glutamato. Los antipsicóticos, indicados en el na neuronal, que decide entonces si desencadena
tratamiento de esta y otras patologías similares, o no un potencial de acción, que se transmitirá a
bloquean los receptores dopaminérgicos; se busca, las neuronas con las que contacte.
pues, rebajar la transmisión dopaminérgica, que Esta función integradora celular no solo reca-
se cree está intensificada en estos pacientes. pitula la función cerebral, sino que constituye
Algo parecido ocurre con los trastornos depre- además la base de la misma. Cualquier desajuste
sivos; en ellos, el sistema de neurotransmisión en estos procesos conlleva una disfunción neuro-
implicado es el serotoninérgico. Disponemos ya nal, cuyo reflejo en el sistema puede ser mínimo
de buenos fármacos antidepresivos, que inhiben en algunos casos, pero en otros puede tener con-
Para saber más
la degradación de serotonina (inhibidores de la secuencias devastadoras, traduciéndose en una
Principles of neural science.
MAO) o su sistema de recaptación (caso del Prozac); enfermedad mental o neurodegenerativa.
Dirigido por Eric R. Kandel,
James H. Schwartz y Thomas al actuar así, una vez liberada su efecto perdura
M. Jessell. McGraw-Hill, 2000. más tiempo. Las benzodiazepinas (Librium, Va- Juan Lerma es doctor en ciencias y profesor de investiga-
Synapses. Dirigido por W. ción del Consejo Superior de Investigaciones Científicas
lium), ansiolíticos conocidos, potencian la acción (CSIC). En la actualidad dirige el Instituto de Neurocien-
Maxwell Cowan, Thomas C.
Sudhof y Charles F. Stevens. del aminoácido inhibidor GABA, cuyo receptor cias del CSIC y la Universidad Miguel Hernández de Elche
The Johns Hopkins University y preside la Sociedad Española de Neurociencia.
GABA A posee un sitio de modulación específica
Press, 2001.
para benzodiazepinas. Sobre este receptor actúa Artículo publicado en Mente y cerebro, n.o 12