PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN

Factores sociales asociados a hemartrosis en población pediátrica colombiana con hemofilia

A o B en 2015.

REALIZADO POR:

Juan Sebastian Montero Orozco

Sandra Cecilia Zambrano López

TUTORES

Angela Pinzón Rondón

Ana Maria Pedraza Flechas

 Identificación del proyecto

Institución académica: Universidad del Rosario

Dependencia: Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud

Título de la investigación:

Factores sociales asociados a hemartrosis en población pediátrica colombiana con hemofilia

A o B en 2015.

Investigadores principales:

Juan Sebastian Montero Orozco

Sandra Cecilia Zambrano López

Asesor clínico o temático:

Angela Pinzón Rondón - Doctorado University of Maryland PhD Agostode2006 - Mayode

2011, Maestría/Magister Harvard University Máster In Public Health Juliode1999 - junio

de 2000

Asesor metodológico:

Ana Maria Pedraza Flechas – Medica universidad Nacional 2007, especialista en Medicina

preventiva y salud publica ministerio de sanidad de España 2013, Magister en salud pública

Escuela nacional de sanidad España 2010, Doctora en Epidemiologia en Universidad

Complutense de Madrid 2017

 Contenido

Título ................................................................................................................................................... 5
Resumen.............................................................................................................................................. 6
Planteamiento del Problema .............................................................................................................. 8
Justificación ......................................................................................................................................... 9
Marco teórico .................................................................................................................................... 12
Definición ...................................................................................................................................... 12
Historia .......................................................................................................................................... 13
Epidemiologia ................................................................................................................................ 15
Genética e inmunología ................................................................................................................ 16
Correlación genotipo-fenotipo...................................................................................................... 17
Cuadro clínico ................................................................................................................................ 18
Fisiopatología ................................................................................................................................ 20
Diagnostico .................................................................................................................................... 22
Diagnostico diferencial .................................................................................................................. 23
Complicaciones ............................................................................................................................. 23
Tratamiento................................................................................................................................... 23
Actualidad ..................................................................................................................................... 25
Objetivos ........................................................................................................................................... 27
Objetivo general ............................................................................................................................ 27
Objetivos específicos ..................................................................................................................... 27
Hipótesis ............................................................................................................................................ 29
Hipótesis alterna: .......................................................................................................................... 29
Hipótesis nula: ............................................................................................................................... 29
Metodología ...................................................................................................................................... 30
Tipo de estudio .............................................................................................................................. 30
Población de estudio ..................................................................................................................... 30
Criterios de selección de la población........................................................................................... 30
Criterios de inclusión ................................................................................................................. 30
Criterios de exclusión ................................................................................................................ 30
Variables ........................................................................................................................................ 31
La variable dependiente ............................................................................................................ 31
Las variables de exposición ....................................................................................................... 31
 Otras covariables ....................................................................................................................... 32
Plan de análisis .................................................................................................................................. 34
Productos esperados y potenciales beneficiarios ............................................................................. 36
Consideraciones éticas ...................................................................................................................... 37
Presupuesto ...................................................................................................................................... 38
Cronograma de Ejecución: ................................................................................................................ 39
Colaboradores ................................................................................................................................... 40
Bibliografía ........................................................................................................................................ 41
Anexo 1.............................................................................................................................................. 45
 Título

Factores sociales asociados a hemartrosis en población pediátrica colombiana con hemofilia

A o B en 2015.
 Resumen

Introducción:

En Colombia, el Ministerio de salud y protección social, dispone del registro de pacientes

diagnosticados con hemofilia A y B, según lo establecido en la resolución 0123/2015,

plasmada en la base de datos del Fondo Colombiano de Enfermedades de Alto Costo. En

2015 fueron registrados 1838 pacientes con diagnóstico de hemofilia A y B de los cuales

790 correspondió a pacientes pediátricos (43%) y de éstos 348 casos (44%), presentó un

episodio de hemartrosis nuevo en los últimos 12 meses.

Teniendo en cuenta lo anterior, se evidencia un porcentaje de la población afectada

corresponde a menores de 18 años, además que la hemartrosis es una de las

manifestaciones más frecuentes en los pacientes afectados por hemofilia, siendo ésta una

complicación devastadora debido a la alta frecuencia con la que se presenta, la intensidad

del dolor, limitaciones finales que puede conducir, afectando directamente la calidad de

vida de los niños.

En Colombia no se ha realizado un informe detallado de las variables sociales que pudieran

estar asociados en el incremento de la hemartrosis en niños con diagnóstico de Hemofilia,

por lo tanto, el objetivo del presente trabajo es identificar factores de riesgo sociales que

determinen un factor de asociación con la presentación de hemartrosis.

Metodología:

Estudio de corte transversal, de todos los sujetos menores de 18 años con Hemofilia tipo A

o B registrados en la base de datos del Fondo Colombiano de Enfermedades de Alto Costo

del Ministerio de Salud Social de Colombia. 2015

Palabras claves: Hemofilia, Hemofilia A, Hemofilia B, Hemartrosis, Factores de riesgo.
 Planteamiento del Problema

En Colombia se cuenta con el registro de pacientes con Hemofilia A y B, a través de la base

de datos denominada “Enfermedades de alto costo”. Esta información nos ha permitido

evidenciar la presencia de eventos hemorrágicos (hemartrosis), complicación ésta de

carácter irreversible y nefasta tanto por la severidad del dolor como por la limitación de

las(s) articulación (es) afectadas, incurriendo directamente en el desarrollo íntegro del

pequeño paciente y por ende su calidad de vida, requirieron tratamiento farmacológico y

atención interdisciplinaria. Durante el año 2015, se presentaron 338 niños con diversos

eventos hemorrágicos, por lo que buscamos con esta investigación, en lo posible, identificar

si existen factores sociales asociados y el impacto de éstos con la presencia de hemartrosis

en niños con diagnóstico de Hemofilia A o B durante el 2015 en Colombia.

 Justificación

La hemofilia se define como un desorden hemorrágico hereditario y congénito, que se

origina como consecuencia de mutaciones en el cromosoma X, afectando a individuos de

sexo masculino del lado materno y en un tercio surge como consecuencia de mutaciones

espontáneas es decir sin antecedentes familiares(1). Es la segunda enfermedad genética

hemorrágica, después de la enfermedad de Von Willebrand, y la más frecuente de las

entidades hereditarias ligadas al cromosoma X. Se caracteriza por la disminución o

ausencia de la actividad funcional de los factores VIII (Hemofilia A) y factor IX (Hemofilia

B)(1). Esta carencia o disfunción de las proteínas de la coagulación conducen a la presencia

de manifestaciones hemorrágicas en diferentes sitios anatómicos, siendo las más

características y frecuentes las de articulaciones y músculos.

La severidad de la enfermedad depende de los niveles de actividad del factor afectado y se

clasifica en severa actividad del factor menor del 1%, moderada actividad entre el 1% y el

5% o leve nivel entre el 5% y el 40%(2)(3). La Incidencia de la hemofilia A es de

aproximadamente 1/ 5.000 a 10.000 varones y la de la hemofilia B 1 de cada 30.000 a

50.000 nacimientos(1). Afectando alrededor de 178.000 personas en el mundo, cifra que ha

aumentado con respecto a los años anteriores secundario a una mayor identificación de los

pacientes y sobrevida de estos, alrededor del 80% se encuentran en países con bajos

recursos(4).

En Colombia, el Ministerio de salud y protección social, implementó el decreto 2699 de

2007, en el que se establece que el gobierno nacional crea en el país la Cuenta de alto costo,

como una herramienta para el adecuado uso de los recursos destinados al cubrimiento de la
atención de las enfermedades ruinosas y catastróficas denominadas de alto costo y de lo

correspondiente a las actividades de protección específica, detección temprana y atención

de enfermedades de interés en salud publica directamente relacionadas con el alto

costo(12). Posteriormente mediante la resolución 3681 de 2013, definió los contenidos y

requerimientos técnicos de la información a reportar, por única vez a la cuenta de alto

costos, para la elaboración del censo de pacientes con enfermedades huérfanas.

Una vez realizado este censo sobre enfermedades huérfanas en Colombia, se presta

atención a que gran porcentaje de esta población corresponde a pacientes con diagnóstico

de hemofilia A o B, por lo que se consideró la necesidad de realizar una base de datos con

información validada, detallada y actualizada de forma periódica, del paciente con

hemofilia y otras coagulopatías asociado a déficit de factores de coagulación para medir la

prevalencia de esta enfermedad en el país, estructurado dicho compromiso en el decreto

0123 de 2015(1).

Por lo tanto, las entidades administradoras de planes de beneficio pertenecientes a régimen

contributivo, subsidiado, especial y de excepción deben reportar la información

anualmente, lo que permite el registro dinámico, brindando información actualizada de los

pacientes que presenten la enfermedad, en la denominada base de datos del Fondo

Colombiano de Enfermedades de Alto Costo. En el año 2015 fueron registrados en ella

1838 pacientes con diagnóstico de hemofilia A y B, de los cuales 779 correspondió a

pacientes pediátricos (42%).

Dentro de las principales complicaciones que afectan a los pacientes con hemofilia se

encuentra los sangrados. El riesgo de hemorragia depende de la edad del paciente y de los

niveles del factor alterado, siendo en la población pediátrica donde es mayor la incidencia
y la presencia de complicaciones, tales como hemorragia intracraneal en la población

neonatal(5), en la etapa de la niñez casi la mitad de los niños con hemofilia severa presenta

hemorragia muscular o hematoma a la edad de 6-8 meses cuando la actividad física

aumenta(6) y hasta un 30 a un 35% de los menores cursan con hemartrosis(7).

La hemartrosis, es la presencia de hemorragias articulares caracterizado por pérdida de la

amplitud de movimientos, asociado a dolor, inflamación y calor de la articulación,

conduciendo a incapacidad(8). Las articulaciones que se comprometen con mayor

frecuencia son los tobillos, rodillas y codos. Las hemorragias recurrentes en la misa

articulación, originan la denominada artropatía hemofílica, que se caracteriza por

inflamación y daño progresivo del tejido, debido a que la membrana sinovial no es capaz de

reabsorber toda la sangre y los efectos tóxicos de los productos sanguíneos producen

hipertrofia sinovial, fibrosis y deterioro del movimiento articular(9), induciendo una severa

limitación de la función articular, deformidad crónica de las articulaciones y deterioro

funcional, conduciendo a incapacidad duradera deteriorando de forma significativa la

calidad de vida del individuo, su familia e incluso su grupo social.

De esta manera evidenciamos que la Hemartrosis es realmente un problema mayúsculo para

quien padece de Hemofilia, incluso que pone en riesgo la vida del paciente. Por lo tanto,

es cardinal la prevención de las mismas, para esto la identificación de los factores de riesgo

es un eslabón fundamental y dentro de ellos identificar la posible asociación de factores

sociales que incurren en la presentación de esta complicación nos brindara una herramienta

básica para la intervención oportuna y adecuada en los niños afectados.

 Marco teórico

Definición

La hemofilia es un trastorno hemorrágico consistente en la disminución o ausencia de la

actividad procoagulante del factor VIII (Hemofilia A o hemofilia clásica) o IX (Hemofilia

B o enfermedad de Christmas). La incidencia es casi constante en las diferentes

poblaciones, para la hemofilia A, 1-5 por cada 10.000 varones y la hemofilia B, 1 por cada

60.000 varones. Es la segunda enfermedad genética hemorrágica más frecuente, después de

la enfermedad de Von Willebrand y la más frecuente de las patologías hereditarias ligadas

al cromosoma X.(10)

El origen de la hemofilia es genético, con patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma

X, donde se encuentran los genes que codifican los factores hemostáticos VIII y IX. La

presencia de alteraciones estructurales o moleculares de dichos genes condiciona la

deficiencia cuantitativa o funcional del factor VIII y IX. Ésta anomalía es heredada en el

70% de los casos, el otro 30% es consecuencia de una mutación de novo, la cual heredará a

su descendencia con el mismo patrón de herencia (11)

Hasta hace poco tiempo el diagnóstico de hemofilia admitía un pronóstico y esquema de

tratamiento idéntico para todos los pacientes que presentaban la enfermedad. Sin embargo,

el avance de los conocimientos sobre la hemostasis y el proceso de coagulación sanguínea,

ha demostrado que la hemofilia corresponde a un síndrome que agrupa un conjunto de

alteraciones nosológicas, causadas por la disminución o ausencia de proteínas plasmáticas,

lo que origina cuadros clínicos diferentes tanto en la parte genética, pronóstico y

tratamiento(12).

Historia

Las primeras descripciones sobre hemofilia son muy antiguas, los primeros barruntos se

remontan a los papiros egipcios y al libro antiguo sagrado de los judíos, el Talmud, en el

siglo II antes de Cristo. En este libro se encuentra descrito los procesos hemorrágicos que

presentaban ciertos varones luego de ser circuncidados, algunos tan severos que incluso los

ocasionaba la muerte. En ese momento no se conocía la causa por la cual se presentaba el

evento catastrófico, sin embargo, observaron que sólo ocurrían en ciertas familias. Ese

motivo llevó a que el patriarca Rabbi Judah establecieran que los terceros varones

pertenecientes a una familia en la que los 2 hijos anteriores hubiesen muerto desangrados

quedaban exentos de ser circuncidado(13).

Albucasis, médico árabe del siglo XI, a través de sus observaciones, identificó y describió a

una familia donde los varones morían después de una lesión insignificante. Moisés

Maimónides, médico hebreo del siglo XII, descubrió que eran las madres las que

transmitían la enfermedad asociada a sangrados que cobraban la vida de los varones, lo que

le llevó a aplicar una nueva ley donde impedía la circuncisión en hijo de madres con

antecedente de tener perdida de sus hijos varones por sangrado posterior a ser

circuncidados. Así queda demostrado el reconocimiento temprano, aunque no claro de la

naturaleza hereditaria del trastorno(13).

En Europa los primeros registros datan de 1525 por Alejandro Benedicto en Italia. En

Estados Unidos, el primero registro se tiene de 1796 en la Gaceta de Salem, Massachusetts,

donde se plasmó el primer caso de un joven de 19 años que sangró profusamente sin causa

clara(14).

La primera descripción científica moderna de hemofilia en Norteamérica data de 1803,

Plasmada en el tratado "Recuento de una disposición hemorrágica existente en ciertas

familias", en él se describió la tendencia hereditaria de las hemorragias en varones(15)

La revista New England Journal of Medicine Surgery, publicó en 1813, el primer árbol

genealógico de una familia con varios miembros varones afectados por hemorragia, titulado

"An account of a remarkable haemorrhagic disposition existing in many individuals of the

same family" (Un reporte de una notable disposición hemorrágica existente en muchos

individuos de la misma familia)(16).

En 1828 a través de la descripción titulada "Über die haemophilie oder die erbliche Anlage

zu todlichen Blutungen", (Acerca de la hemofilia o la predisposición hereditaria a una

hemorragia mortal)(17). Se tiene el primer registro del uso del término hemofilia, palabra

derivada del griego hemo sangre y filia amor.

Así, luego de diferentes estudios y teorías, en 1937 Pohle y Taylor logran la identificación

de una proteína que corregía el defecto de coagulación de los pacientes hemofílicos(18),

denominada “globulina antihemofílica humana” identificando así la causa de las

hemorragias de los pacientes hemofílicos y estableciendo en 1938 que el tratamiento

indicado es la transfusión sanguínea. Este descubrimiento provocó un cambio trascendental

en cuanto a los conocimientos concebidos sobre la hemofilia por toda la comunidad

médica.

Posteriormente en 1947, el argentino Alfredo Pavlovsky mediante sus estudios, sugirió que

la hemofilia no era una enfermedad homogénea.(19) Cinco años más tarde, Rosemary

Biggs y otros, describieron la enfermedad de Christmas o hemofilia B(20). Solo fue hasta la

generación de productos proteínicos recombinantes, libres de transmisión de patógenos

transmitidos por la sangre, en 1992 para la hemofilia A y 1997 para la hemofilia A, se

contó con un adecuado seguro y eficaz(21).

Epidemiologia

La prevalencia mundial aproximada es de 1 caso por 10,000 varones para la HA y de 1 caso

por 50,000 para la HB. De acuerdo con estas cifras, se calcula que en el mundo hay cerca

de 184,723 personas con hemofilia en el mundo(22).

Los registros nacionales en Europa y en EE.UU. aportan información valiosa acerca del

comportamiento epidemiológico de la enfermedad, al tiempo que dejan ver claramente

cómo las diferencias en la accesibilidad al tratamiento, condicionan los distintos patrones

de evolución clínica(23).

En Colombia en el año 2015 fueron registrados en ella 1838 pacientes con diagnóstico de

hemofilia A y B, de los cuales 779 correspondió a pacientes pediátricos (42%)(24).

Genética e inmunología

En consecuencia, a que la hemofilia está ligada al cromosoma X, se manifiesta como un

patrón recesivo, donde las manifestaciones clínicas se evidencian solo en los varones y las

mujeres son portadoras, si bien, en ocasiones muy puntuales las mujeres pueden padecer.

En esta enfermedad, el origen de las alteraciones cromosómicas es, generalmente,

mutaciones puntuales en 46% de los casos, inversiones en 42%, deleciones en 8%, y

mutaciones no identificadas en un 4%(25).

Dado que la mujer posee dos cromosomas X, es entendible que en la gran mayoría de los

hemofílicos la madre sea la portadora del genotipo anormal, no obstante, aproximadamente

el 30% de los casos, la enfermedad proviene de mutaciones de novo. En los casos donde se

tenga identificadas a las madres portadoras generalmente el nivel del Factor VIII o Factor

IX es alrededor del 50%, ya que uno de los cromosomas X es normal. Aunque,

generalmente, la portadora es asintomática, algunas tienen tendencia hemorrágica

(metrorragia con poli menorrea o hemorragia postraumática anormal). El estado de

portadora se infiere por la historia clínica, el árbol genealógico y la actividad del factor en

cuestión(26).

El estándar de oro diagnóstico para el estado de portadora es el estudio genético. Cuando se

equiparán los hallazgos genéticos con los fenotipos se han determinado relaciones

importantes un ejemplo es en la hemofilia tipo A con severidad grave casi el 50% de los

casos tienen inversión del brazo largo del cromosoma X(27), la hemofilia tipo b tiene un

patrón de mutación único esta enfermedad está caracterizada por una heterogenecidad
fenotípica y alélica. Encontrándose más de 1000 mutaciones descritas para la generación de

hemofilia(28).

Correlación genotipo-fenotipo

En la Hemofilia la relación genotipo –fenotipo, se expresa entre el tipo y posición de la

mutación genética lo cual determina la expresión la enfermedad. Las variaciones de los

genes de los FVIII y FIX son pocas entre una persona y otra. El gen del FVIII es uno de los

más grandes descritos hasta el momento, si se considera su tamaño, las probabilidades de

mutaciones son muy altas y de ahí la heterogeneidad fenotípica igualmente muy grande(10)

Un caso distintivo que no se parece al patrón de la hemofilia es la reconocida como HB

Leyden, descrita por Veltkamp y otros en 1970(29). Esta variante, descrita en la ciudad

homónima de Holanda, es un caso particular de hemofilia donde el nivel del FIX tiene

valores muy bajos o moderadamente bajos en la infancia y se elevan ostensiblemente hacia

la pubertad y la adultez.

En la actualidad se investiga acerca del origen de la mejoría significativa de los síntomas

hemorrágicos en esta rara variante de HB. Algunos estudiosos del tema plantean que el

promotor del FIX responde a la testosterona y que puede aumentar las concentraciones del

factor durante la pubertad en los pacientes con la mutación Leyden. Ello sugiere que este

promotor contiene un elemento de respuesta a andrógenos (ARE) en las posiciones -36 a -

22, que sería dependiente de este aumento hormonal durante la pubertad.

Muchos aspectos genéticos se han esclarecido con el desarrollo de los estudios moleculares

en los últimos años, pero aún quedan otros por dilucidar que explicarán las diferencias en la

expresión fenotípica de los pacientes hemofílicos.

Cuadro clínico

Las hemofilias A y B son indistinguibles desde el punto de vista clínico ya que en los dos

casos el fenotipo característico es la tendencia a las hemorragias y éstas son proporcionales

al grado de deficiencia del factor hemostático alterado, es decir Factor VIII en el caso de

Hemofilia A y factor IX en Hemofilia B, el nivel funcional del factor deficiente permite

clasificar la enfermedad en: grave cuando se presenta <1% de la actividad y se caracteriza

por presencia de hemorragias espontáneas en las articulaciones o músculos, en especial ante

la ausencia de alteración hemostática identificable. Hemofilia moderada, entre el 1% y el

5% de actividad y se caracteriza por hemorragias espontáneas ocasionales; hemorragias

prolongadas ante traumatismos o cirugías menores y finalmente Hemofilia leve con un

porcentaje de actividad entre el 5% a <40% del valor normal, estos pacientes presentan

Hemorragias graves ante traumatismos o cirugías importantes. Las hemorragias

espontáneas son poco frecuentes(3).

Existe también otra clasificación de acuerdo con la localización de la hemorragia. Así

tenemos sangrados menores como epistaxis, hematomas o equimosis, especialmente en

extremidades, los que generalmente se controlan con medios físicos y no alteran el curso

normal de la vida del paciente, hemorragias graves cuando se presentan en articulaciones,

músculos o mucosas de boca, nariz o sistema génico urinario y sangrados que ponen en

riesgo la vida, como son las intracraneales, de cuello o gastrointestinales(30).

Ahora bien, la presencia de hemorragias puede manifestarse desde la etapa de recién

nacido, donde prevalece el sangrado prolongado por el muñón umbilical, céfalo hematoma

o hemorragia posquirúrgica. En el lactante se suele manifestar como pequeños hematomas

submucosos cuando se produce la erupción dental. Cuando empieza a caminar aparecen

hematomas en glúteos, rodillas y frente secundario a caídas, en los preescolares y escolares

es frecuente la presencia de hemartrosis, hematomas y hematuria al igual que en los

adolescentes(31).

Los episodios hemorrágicos que se presentan con mayor frecuencia son aquellos que

afectan las articulaciones y se denominan hemartrosis. Inicialmente los pacientes presentan

sensación de molestia, calor local y burbujeo en la articulación afectada, posteriormente se

presenta aumento en el tamaño de la misma, limitación para el movimiento, calor local y

dolor. Cuando se presenta de forma reiterativa el sangrado de los vasos sinoviales hacia el

espacio intraarticular, se deposita hierro, que genera una reacción inflamatoria y oxidativa

mediada por citocinas, conduciendo a proliferación vascular, lo que suscita la hipertrofia

sinovial e induce a las hemartrosis repetitivas en la misma articulación produciendo una

incapacidad motora secundaria a la pérdida de cartílago, formación de quistes subcondral,

óseos, erosión y estrechamiento del espacio articular lo que se denomina artropatía

hemofílica, secuela devastadora para el paciente(32).

En los casos graves de hemartrosis hasta el 50% de los casos presenta degeneración

articular en los 6 años siguientes a partir de la primera hemartrosis; este cuadro es nefasto
para el paciente ya que afecta directamente su calidad de vida por las secuelas irreversibles

que genera.(1)

Fisiopatología

Se define hemostasia como el proceso fisiológico por medio del cual un organismo genera

la formación de un trombo plaquetario en respuesta a una lesión vascular, en dicho proceso

intervienen diferentes elementos como son las plaquetas, la fibrina, la trombina y los

factores de coagulación, entre otros(33)

El proceso se encuentra divido en dos fases para su adecuado proceso pedagógico,

designadas hemostasia primaria y hemostasia secundaria. En la hemostasia primaria se

presentan el espasmo vascular, conocido como vasoconstricción, y la fase plaquetaria en la

que se forma el tapón plaquetario.

Tras la lesión vascular, se produce una vasoconstricción y el flujo de sangre queda expuesto

a la matriz subendotelial. El factor de Von Willebrand (FVW) producido por las células

endoteliales o el que fluye por el plasma, unido al factor VIII (FVIII), entra en contacto con

las proteínas de la matriz subendotelial, cambia su conformación y proporciona el

pegamento al que se unen las plaquetas por medio de un receptor para el mismo

(adherencia plaquetaria). Una vez adheridas, las plaquetas se activan y liberan unos

gránulos (ADP, tromboxano A2, etc.), que aumentan el coagulo por medio de la interacción

plaquetaria (agregación plaquetaria) y atraen otras plaquetas hacia el coagulo plaquetario.

Los fosfolípidos de la membrana plaquetaria se exteriorizan e interaccionan con los

complejos X-asa y protrombinas donde actúan como cofactores el FVIII de la coagulación

y el factor V (FV), respectivamente, regulando la velocidad del proceso de coagulación,

que precisa de esa superficie fosfolipidica para su correcto funcionamiento. A su vez, la

lesión vascular libera el factor tisular y altera la superficie vascular, iniciándose la cascada

de la coagulación y la formación final del coagulo de fibrina(34). Unos factores de la

coagulación circulan por el plasma como proteínas precursoras inactivas, llamadas

zimógenos.

La hemostasia secundaria, también llamada como la fase de los factores de coagulación,

tiene como objetivo la formación de trombina para convertir fibrinógeno en fibrina y

reforzar el tapón plaquetario. Esto pasa al iniciarse la coagulación, los zimógenos se activan

y, a su vez, activan a otros, en una reacción en cadena, en la que otros factores de la

coagulación actúan como cofactores, catalizando esas reacciones hasta que, finalmente, el

fibrinógeno se transforma en fibrina, formando el coagulo. Este se retrae y estabiliza por

medio del factor XIII (FXIII). Las plaquetas proporcionan la superficie en la que se

producen las reacciones de los factores de la coagulación, forman un tapón en el lugar del

daño vascular y se contraen para limitar el tamaño del coagulo.

Finalmente, la restauración de la permeabilidad vascular se establece por la fibrinólisis: la

plasmina, proteína final de la vía fibrinolitica, degrada la fibrina, apareciendo los productos

de degradación de la fibrina y los dímeros-D. La generación de la plasmina desde el

plasminógeno está estimulada por el activador tisular del plasminógeno y la reacción está

limitada por el inhibidor del activador del plasminógeno (IAP), por la α2-antiplasmina y

por el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (a través del complejo trombina-

trombomodulina), que actúan a nivel más distal.

En síntesis, el síndrome hemofílico es la expresión de una alteración de la primera etapa de

la coagulación, concierne pues una deficiencia en alguna de las globulinas plasmáticas que
intervienen en la producción de la tromboplastina activa, o como se la ha llamado también a

una hipotromboplastinemia.

Diagnostico

Los aspectos clave para el diagnóstico son la historia clínica, con énfasis en los

antecedentes heredofamiliares y el patrón de herencia, la semiología de la hemorragia, la

exploración física y los exámenes de laboratorio, tanto de escrutinio como confirmatorios.

Es conveniente iniciar con estudios de escrutinio general: biometría hemática, frotis de

sangre periférica y coagulo grama básica: tiempo de protrombina (TP), tiempo de

tromboplastina parcial activada (TTPa), tiempo de trombina (TT) y tiempo de hemorragia

(TH). La prueba que mejor refleja los FVIII y FIX es el TTPa. En un paciente típico, el

TTPa está prolongado y corrige al adicionar plasma normal a la prueba; el resto de las

pruebas permanecen normales.

El diagnóstico definitivo de la hemofilia y su clasificación se realizan midiendo el nivel

funcional del FVIII o FIX para la HA o HB, respectivamente. La mayoría de los pacientes

tiene < 30% de la función del factor en cuestión(9).

Diagnostico diferencial

Enfermedad de Von Willebran, tiene un cuadro clínico similar y niveles muy bajos de

FVIII (variedad 2N), a diferencia de la Hemofilia, su patrón de herencia es autosómico

recesivo y es una alteración de la hemostasia primaria, mientras que la hemofilia es una

alteración de la coagulación propiamente dicha.

Complicaciones

La complicación más temida de la Hemofilia es la presencia de inhibidores, definidos éstos

como inmunoglobulinas que neutralizan o degradan el factor de la coagulación hacia el que

está dirigido. Se presenta en aproximadamente el 25% de los casos de paciente con

Hemofilia A y el 15% con Hemofilia B. La presencia de inhibidores en pacientes con

diagnóstico de Hemofilia repercute directamente en la esperanza y su calidad de vida, ya

que el control de la hemorragia es más difícil y es menos predecible(3). Sin embargo, en la

actualidad se cuenta con medicamentos con altos estándares de seguridad y eficacia para el

tratamiento de hemorragia en estos pacientes.

Tratamiento

En la actualidad no se cuenta con tratamiento curativo para la Hemofilia, Inicialmente se

aplicaba tratamientos de reemplazo por medio de transfusiones sanguíneas, crioprecipitados

y actualmente concentrados de factor, según la condición del paciente y los recursos con los

que cuente cada país.

La terapia de reemplazo con concentrados de factor consiste en la administración por vía

intravenosa del factor de la coagulación que se encuentre deficiente en el paciente. De

acuerdo a la severidad y las condiciones del individuo se establece un protocolo para la

administración así:(3)

*Tratamiento por episodios “a demanda”: es el tratamiento que se aplica cuando hay

evidencia clínica de una hemorragia.

*Profilaxis continua o primaria: Es el ttratamiento regular definido como intención de

aplicar un tratamiento durante 52 semanas por año y recibir un mínimo de infusiones con

una frecuencia definida a priori durante por lo menos 45 semanas (85%) del año en

consideración que se inicia a aplicar antes de que se presente enfermedad articular

osteocartilaginosa o una segunda hemorragia en alguna articulación grande como tobillos,

rodillas, caderas, codos y hombros.

*Profilaxis secundaria: Es la administración de tratamiento regular continuo, que comienza

a administrarse después de que se han producido 2 o más hemorragias en alguna

articulación grande y antes del inicio de una enfermedad articular documentado mediante

un examen físico y estudios con imagenológicos.

*Profilaxis terciaria: Tratamiento regular continuo que comienza a administrarse seguido

del inicio de la enfermedad articular que se ha documentado mediante un examen físico y

radiografías simples de las articulaciones afectadas.

* Profilaxis intermitente o periódicas: Tratamiento que se aplica para prevenir hemorragias

durante períodos que no excedan 45 semanas por año. (8)

En los pacientes que presentan inhibidores (> 5 unidades Bethesda), es decir anticuerpos

anti-factor VIII o anti-factor IX capaces de neutralizar o inhibir la capacidad del factor de

reemplazo administrado para detener la hemorragia, pueden recibir tratamiento con agentes

de puente (bypass): factor VII activado recombinante (rFVIIa) y concentrado de complejo

protrombínico activado.

Actualidad

La principal limitación con los productos existentes es su corta vida media (8-12 h para el

factor VIII y 18-24 h para el factor IX), por lo que se necesitan administraciones frecuentes,

La tecnología de bioingeniería que se ha incrementado la vida media de los factores de

coagulación recombinantes es la PEGilación(35), que es ampliamente utilizado en la

modificación de drogas y consiste en la unión de poli etilenglicol (PEG) polímeros a los

agentes terapéuticos covalente, ya sea a través del sitio de unión específica para liberar los

residuos de cisteína o por medio de la ingeniería de proteínas (es decir, c PEGilación sitio

específiglycoPEGylation)(36).

Otra estrategia para ampliar las vidas medias de las proteínas es fusionar a otra proteína con

una mucho más larga vida media, tales como la región fragmento cristalizable (Fc) de IgG

o albúmina humana. Ambos enfoques se aprovechan de reciclaje neonatal mediada por

receptor Fc (FcRn), que retrasa la degradación lisosomal de las proteínas de fusión y los

recicla de nuevo en circulación(35).

Adicionalmente, otras tecnologías intentan mejorar la hemostasia mediante la reducción del

efecto de los anticoagulantes naturales en lugar de sustituir el factor que falta (es decir, el

anticuerpo monoclonal 2021, que se dirige factor tisular inhibidor de la vía, y ALN-AT3,

un agente de interferencia de ARN pequeño diseñado contra antitrombina(37); Sin

embargo, otro enfoque es el uso de un cantibody bispecifi (ACE910) que promueve la

generación de trombina mediante la unión a los factores IXa y X, imitando así la actividad

del cofactor del factor VIII. Los datos preliminares sugieren que estos enfoques tienen el

potencial para ser eficaz en pacientes con inhibidores, que de otro modo tienen muy pocas

opciones para la gestión de su sangrado.

Los estudios clínicos de todos estos compuestos están en marcha; si muestran perfiles

eficacia adecuados de seguridad favorable y, que podrían hacer los regímenes profilácticos

más sencillo, lo que reduce la frecuencia de dosificación y la extensión de la protección de

la sangría.
 Objetivos

Objetivo general

Describir las características sociales de los niños colombianos entre 0 y 18 años con

diagnóstico de hemofilia A y B en el año 2015 y explorar la posible asociación entre dichos

factores y la hemartrosis.

Objetivos específicos

 Caracterizar la población infantil colombiana con diagnóstico de hemofilia en el año

2015.

 Describir los esquemas de tratamiento utilizados en la población infantil colombiana

con hemofilia

 Identificar los factores sociales asociados a la presencia de hemartrosis en el periodo

de estudio.

 Identificar la relación existente entre la distribución poblacional de pacientes con

diagnóstico de hemofilia según área geográfica en Colombia y la presencia de

hemartrosis.

 Identificar la relación existente entre la etnia a la cual pertenece los menores con

diagnóstico de hemofilia y la presentación de episodios de hemartrosis

 Identificar la relación existente entre el tipo de afiliación al sistema general de salud

en Colombia a la cual pertenece el paciente pediátrico con diagnóstico de Hemofilia

A o B y la presencia de episodios de hemartrosis.

 Identificar la relación existente entre el grado de vulnerabilidad social dado por el

grupo social al cual pertenece el paciente pediátrico y diagnóstico de Hemofilia A o

B y la presencia de episodios de hemartrosis.

 Distribuir los eventos hemorrágicos según las características de su ocurrencia

 Hipótesis

Hipótesis alterna: La presencia de hemartrosis como marcador de severidad de la

hemofilia, es más prevalente en los sujetos menores de 18 años, con características sociales

más precarias y con menor acceso a los servicios de salud.

Hipótesis nula: La presencia de hemartrosis como marcador de severidad de la hemofilia,

es más prevalente en los sujetos menores de 18 años sin características sociales precarias ni

con menor acceso a los servicios de salud.

 Metodología

Tipo de estudio

Estudio de corte transversal, con relación de variables.

Población de estudio

todos los sujetos menores de 18 años con Hemofilia tipo A o B registrados en la base de

datos del Fondo Colombiano de Enfermedades de Alto Costo del Ministerio de Salud de

Colombia, para el año 2015.

Criterios de selección de la población

Criterios de inclusión

• Todos los pacientes menores de 18 años, con diagnóstico de hemofilia A o B

registrados en la base de datos de Cuenta de alto costo del ministerio de salud y

protección social en el periodo comprendido entre el primero de enero del 2015

y el 31 de diciembre del mismo año.

Criterios de exclusión

Se excluirán los casos reportados en niñas y adolescentes debido a que las los casos de

hemofilia en mujeres tiene peculiaridades que las hacen diferentes a los casos en hombres y

podrían introducir un error en el estudio.

Variables

La variable dependiente de este proyecto es la presencia un episodio nuevo de

hemartrosis durante el periodo de estudio, registrado en la cuenta de enfermedades de

alto costo de Colombia. Esta es una variable dicotómica, que puede tomas los valores 0

= No o 1 = Si.

Las variables de exposición de nuestro estudio son:

o Región del paciente: El municipio en el que reside el sujeto se categorizará

en 5 regiones geográficas.

 Andina: Antioquia, Boyacá, Caldas, Caquetá, Cauca, Cesar, Chocó,

Cundinamarca, Huila, Nariño, Norte de Santander,

Putumayo, Quindío, Risaralda, Santander, Tolima, Valle del Cauca.

 Pacífica: Chocó, Valle del Cauca y Nariño.

 Orinoquia: Arauca, Meta, Casanare, Guainía, Vaupés, Vichada.

 Amazonas: Amazonas, Caquetá, Guainía, Guaviare, Meta,

Putumayo, Vaupés, Vichada.

 Caribe: Antioquia, Atlántico, Bolívar, Cesar, Córdoba, La Guajira,

Magdalena y Sucre.

o Los municipios también se agruparán de acuerdo con su tamaño en cuartiles:

Se utilizará como grupo de referencia el primer cuartil

 Municipios pequeños < de 100.000

 Municipios medianos > de 100.000 pero menor de 1.000.000

 Municipios grandes > 1.000.000

 o Etnia: grupo en el que se registra cada uno de los casos

 Indígena

 Afrodescendiente

 Ninguno de las anteriores.

 Para el análisis se utilizará como grupo de referencia aquel que tenga

que tenga mayor número de caso

o Tipo de afiliación: Variable categórica que se agrupa en régimen

contributivo, subsidiado, especial y de excepción y las direcciones

departamentales y distritales de salud(38).

o Población vulnerable: Variable dicotómica (si / no), se considera población

vulnerable todos los casos que se hayan registrados con alguna de las

siguientes características en la base datos: Discapacitados, Desplazados,

Población rural no migratoria, Afrocolombiano, Trabajador urbano,

Trabajador rural, Víctima de violencia, Jóvenes vulnerables, Discapacitado

SNC, Discapacitado Movimiento, y discapacitado otros.

Otras covariables

Variable Definición Operacionalización

Edad Tiempo transcurrido Edad en años.
entre la fecha de Determinación de la edad y agrupación de estos en
nacimiento la mitad neonatos <1 m, lactante >1 a <2 años, infante,
del periodo de preescolar 2-6 años, escolar 6-12, años adolescente
registro (1 de junio 12-18 años.
de 2015)
Severidad de Clasificación según Clasificación de la hemofilia, medidas con unidades
hemofilia nivel de actividad internacionales/mililitro. Severa >5%, moderado 1-
del factor residual o 5% y leve <1% basada en la tabla de clasificación de
línea de base la federación mundial de hemofilia.
(también referido
 como "nivel de
factor"); esto se
expresa como
porcentaje de lo
normal o en
unidades
internacionales
(IU)/ml
Fecha de Fecha en la que se
diagnóstico diagnostica la Fecha en el que se realiza el diagnóstico de hemofilia
de la hemofilia.
hemofilia Fecha en el formato
AAAA-MM-DD
Factor Tratamiento recibido Tipo de factor, administrado al paciente como
recibido en la población de tratamiento.
hemofilia tipo A y B
0= concentrado de factor VIII, 1= concentrado de
factor IX, 2= FVIIRa (factor VII recombinante
activado), 3=CCPa (concentrado de complejo de
protrombina activado), 4= plasma fresco congelado,
5= Crioprecipitado 6= No aplica, 7=Paciente con
hemofilia no recibe tratamiento,
Antecedente Presencia e 0=No tiene antecedentes familiares,
familiar de identificación de un 1= tiene antecedente de un pariente con hemofilia
hemofilia familiar con tales como madre, padre, hermano, sobrina, primo
hemofilia 2= Desconocido.
Esquema Esquema de 0= a demanda
tratamiento recibido 1= profilaxis primaria
para control de la 2= profilaxis secundaria; 3=profilaxis terciaria
hemofilia 4= profilaxis intermitente
Modalidad Esquema en el que 0 = Institucional
de aplicación se administra el 1= Domiciliario
tratamiento 2= Mixto
Presencia de Presencia de 0= baja respuesta o < 5UB
inhibidor anticuerpo contra 1= alta respuesta >5UB,
factor VII o IX 2= no presenta inhibidores
3= desconocido
Artropatía Presencia de Variable dicotómica, que puede tomas los valores 0
hemofílica destrucción = No o 1 = Si.
crónica progresiva de la
articulación, cuya
mayor expresión es
la anquilosis.
 Plan de análisis

Se realizará una descripción de las variables sociodemográficas y clínicas de los sujetos. Se

utilizará frecuencias y porcentajes en la descripción de las variables categóricas, y media y

desviación estándar en el caso de variables numéricas que tengan distribución normal. En

caso de identificar variables numéricas no normales, se realizará su descripción con

mediana y rango intercuartílico.

Se comparará la distribución de las variables de exposición y covariables en los sujetos que

desarrollaron hemartrosis durante el periodo de estudio y en aquellos que no presentaron

dicha complicación. Para evaluar esta comparación, se utilizará la prueba del Chi cuadrado

para las variables categóricas y la prueba de T de Student para las variables numéricas,

siempre y cuando, la variable en cuestión presente una distribución normal.

En los casos de comparación de variables numéricas no normales, se utilizará el test no

paramétrico de U de Mann Whitney.

Finalmente, se realizará un modelo de regresión logística multinomial para evaluar la

asociación de la Región del paciente, Etnia, Tipo de afiliación y población vulnerable; un

modelo logístico ordinal para evaluar la posible asociación entre el tamaño de municipio y

el desarrollo de hemartrosis; y un modelo logístico binomial para evaluar la posible

asociación entre pertenecer a una población vulnerable y el desarrollo de hemartrosis. Los

modelos se ajustarán por edad, tratamiento para la hemofilia y otras características clínicas

que se asocien a la variable dependiente en el análisis bivariado y/o que al probarlas en el

modelo se demuestre que confunden o interaccionan con la asociación evaluada.

Los análisis estadísticos se realizarán con el software estadístico STATA 15.0 y se

consideraron estadísticamente significativas aquellas asociaciones con un p valor inferior a

0,05.
 Productos esperados y potenciales beneficiarios

Relacionados con la generación de nuevo conocimiento

Resultado/Producto Indicador Beneficiario

Esperado
Articulo para publicación Artículo de *Investigadores
investigación *Requisito de grado para
postgrado en pediatría
*Consolidación en área de
investigación

Conocimiento, Documento *Secretaria de Salud Bogotá

descripción y técnico *Min salud
caracterización de la *EAPB
población *Secretarías Departamentales y
Municipales de Salud

Conducentes al fortalecimiento de la capacidad científica nacional:

Resultado/Producto Indicador Beneficiario

Esperado
Presentación de resultados Conferencias y *Profesionales médicos
en escenario científico presentaciones paramédicos, personal relaciona
con manejo integral de la
gestante
*Grupos investigación
Publicación de resultados Articulo científico *Profesionales clínicos
del estudio (Internacional) *Grupos investigación
Publicación de resultados Articulo científico Profesionales clínicos
del estudio (Nacional) Agentes reguladores
Entidades gubernamentales
Tomadores de decisiones
 Consideraciones éticas

El estudio se realizó dentro de los principios éticos para las investigaciones médicas en

seres humanos según la Declaración de Helsinki - 59ª Asamblea General, Seúl, Corea,

Octubre 2008(39). Se tuvo en cuenta las regulaciones locales del Ministerio de Salud de

Colombia Resolución 8430 de 1993 en lo concerniente al Capítulo I “De los aspectos éticos

de la investigación en seres humanos”(40).

Todos los integrantes del grupo de investigación estarán prestos a dar información sobre el

estudio a entes organizados, aprobados e interesados en conocerlo siempre y cuando sean

de índole académica y científica, preservando la exactitud de los resultados y haciendo

referencia a datos globales y no a pacientes o instituciones en particular.

Esta investigación, se considera sin riesgo ya que se trabaja con datos secundarios, sin

información que pueda identificar a los sujetos, obtenidos a través de la cuenta de alto costo

Hemofilia, disponible a través de la Bodega de datos de SISPRO del Ministerio de salud y

protección social, información a la que tuvimos acceso por medio de la Dra. Martha Lucia

Mesa y Dra. Ángela Pinzón tutoras de la Investigación. (Anexo 1) y sigue todos los

planteamientos estipulados en la resolución N8430, de 1993, por la cual se estipulan las

normas científicas, técnicas y administrativas para la publicación de artículos en salud. Se

mantendrá absoluta confidencialidad y se preservará el buen nombre institucional

profesional. El estudio se realizará con un manejo estadístico imparcial y responsable. No

existe ningún conflicto de interés por parte de los autores del estudio que deba declararse.
 Presupuesto

El gasto total será sufragado por los Investigadores principales con fines de tesis de grado

de Especialización en Pediatría.

RUBRO VALOR VALOR TOTAL

UNITARIO

Equipos $2.400.000 $ 2.400.000

Horas desarrolladas en $10.000.000 $ 10.000.000

investigación

Papelería $ 1.000.000

Fotocopias $ 150.000

Publicación de resultados $ 800.000 $ 800.000

Imprevistos $ 800.000 $ 800.000

Total $ 15.150.000
 Cronograma de Ejecución:

Actividad 2016 2017 2018

Trimestre I II III IV I II III IV I II III IV

Elaboración de la pregunta

Formulación del proyecto

Estado del arte

Obtención de base de datos

Depuración de base de datos

Análisis estadísticos

Discusión

Elaboración del documento y entrega

 Colaboradores

Dra. Angela Maria Pinzon Rondón, Doctorado University of Maryland PhD agosto de 2006

mayo de 2011. Maestría/Magister Harvard University Master In Public Health Juliode1999

Junio de 2000

Ana Maria Pedraza Flechas – Medica universidad Nacional 2007, especialista en Medicina

preventiva y salud publica ministerio de sanidad de España 2013, Magister en salud pública

Escuela nacional de sanidad España 2010, Doctora en Epidemiologia en Universidad

Complutense de Madrid 2017

Dra. Martha Lucia Mesa C. MD, Esp. Gerencia y Auditoria de la Calidad en Salud, Esp.

Administración y Gerencia de Sistemas de Calidad.

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40. Ministerio de Salud. Resolución 8430 de 1993. Minist Salud y Protección Soc República Colomb.

1993;1993(Octubre 4):1–19.
 Anexo 1

De: Bodega Datos_Sispro <sispro_bodega@minsalud.gov.co>

Para: MartaLucia14@hotmail.com
Asunto: Respuesta SGD Nivel 2. Solicitud usuario - Universidad del Rosario - Caso No.
102619

Bogotá D.C.,

Profesional
Martha Lucia Mesa Correa

Reciba un cordial saludo,

En atención a su solicitud para consultar la información CAC Hemofilia, disponible a

través de la Bodega de Datos de SISPRO y verificada su asistencia a la respectiva
inducción, a continuación le enviamos usuario y contraseña para realizar el correspondiente
acceso desde Excel. A partir de este acceso usted podrá consultar y generar una variedad de
reportes de acuerdo a sus necesidades.

Servidor: Cubos.sispro.gov.co
Usuario: “sispro\mlmesa”
Contraseña: “******”

Tener en cuenta que este acceso se da en los términos del artículo 10 de la ley 1581 de
2012, que señala: “Casos en que no es necesaria la autorización. La autorización del
titular no será necesaria cuando se trate de:

a) Información requerida por una entidad pública o administrativa en ejercicio de sus

funciones legales o por orden judicial.
b) Datos de naturaleza pública
c) Casos de urgencia médica o sanitaria
d) Tratamiento de información autorizado por la ley para fines históricos, estadísticos o
científicos.
e) Datos relacionados con el Registro Civil de las Personas.

Quien acceda a los datos personales sin que medie autorización previa deberá en todo
caso cumplir con las disposiciones contenidas en la presente ley.”

En todo caso, si en virtud de las consultas realizadas accede a información personal

adopta la posición jurídica de usuario dentro del proceso de administración de datos
personales, lo que le impone el deber de cumplir con lo siguiente, acorde con lo señalado
por la Corte Constitucional en la sentencia C748 de 2011, la Constitución Política y las
leyes que reglamenten en temas de habeas data:

“(i) guardar reserva de la información que les sea suministradora por los operadores y
utilizarla únicamente para los fines que justificaron la entrega, esto es, aquellos
relacionados con la competencia funcional específica que motivó la solicitud de
suministro del dato personal;
(ii) informar a los titulares del dato el uso que le esté dando al mismo;
(iii) conservar con las debidas seguridades la información recibida para impedir su
deterioro, pérdida, alternación, uso no autorizado o fraudulento; y
(iv) cumplir con las instrucciones que imparta la autoridad de control, en relación con el
cumplimiento de la legislación estatutaria”.

Atentamente,

Fernando Marroquín R.
Centro de Contacto al Ciudadano
Ministerio de Salud y Protección Social