Antitrombóticos: clorhidrato de ticlopidina y sulfato de clopidogrel

Introducción
Los fármacos antiplaquetarios y anticoagulantes desempeñan un papel
fundamental en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos, ya que la
trombosis coronaria es el proceso que los desencadena. El proceso de trombosis
implica la agregación de las plaquetas, lo que resulta en un estado procoagulante
en la sangre que puede formar un coágulo de sangre en el sistema vascular.
Tanto la ticlopidina y el clopidogrel inhiben la agregación plaquetaria inducida por
adenosina difosfato (ADP), un activador de las plaquetas que se libera de los
glóbulos rojos, las plaquetas activadas y células endoteliales dañadas.
A continuación se explicará la historia, el mecanismo de acción y la respectiva
síntesis del clopidogrel y su predecesor la ticlopidina, pero se hará un énfasis en el
clopidogrel ya que funciona de manera similar, siendo este una versión mejorada
del fármaco.

Historia
La historia comenzó en 1972, cuando el Dr. Fernand Eloy, decidió buscar nuevos
fármacos anti-inflamatorios relacionados con tinoridina, un compuesto tienopiridina
cuyas propiedades anti-inflamatorias y analgésicas se publicaron 2 años
previamente por la Compañía Yoshitomi.
Se sintetizó una serie de derivados en cantidades de gramos sobre una amplia
batería de modelos animales que exploran diferentes sistemas fisiológicos o imitan
patologías humanas, casi todas estas pruebas se llevaron a cabo in vitro e in vivo,
en el ratón y la rata.
Parecía que ninguno de los compuestos sintetizados tienopiridina tuvo efectos
anti-inflamatorios o analgésicos pero, afortunadamente, algunos de ellos
mostraron actividades antiplaquetarias inesperadas y actividades antitrombóticas
después de la administración oral a ratas.
El desarrollo de agentes antiplaquetarios para el tratamiento de pacientes con
enfermedad vascular ha sido un proceso científicamente complejo y lento. Cuando
se inició la evaluación de la ticlopidina en los Estados Unidos se determino que la
ticlopidina puede ser parte de la solución para oclusiones trombóticas de arterias
coronarias, así como hemorragias y complicaciones vasculares de la terapia de
anticoagulación intensiva.
Tanto ticlopidina y clopidogrel inhiben la agregación plaquetaria inducida por
adenosina difosfato (ADP), un activador de las plaquetas que se libera de los
glóbulos rojos, las plaquetas activadas y células endoteliales dañadas.
La ticlopidina es un medicamento más antiguo, lanzada en 1979, mientras que el
clopidogrel, lanzado en 1993. Al igual que su predecesor ticlopidina, clopidogrel es
un inhibidor de la agregación plaquetaria dependiente de ADP. La ticlopidina se
comercializó en Francia, en 1978, bajo el nombre Ticlid y en la actualidad el
clopidogrel es comercializado por Sanofi y Bristol-Myers Squibb bajo el nombre
comercial Plavix.
Estos fármacos no son activos in vitro por tanto el metabolito activo del
clopidogrel se aisló y caracterizó en el año 2000 y su objetivo de plaquetas fue
identificado en el año 2001 como el receptor P2Y12 de ADP.
En 2010, fue el segundo mejor medicamento de venta con $ 9.4 mil millones en
ventas globales, pero los genéricos están ahora en el mercado.
En otras palabras, tomó más de 30 años después del descubrimiento de la
ticlopidina y más de 10 años después de la síntesis de clopidogrel dilucidar el
mecanismo de acción de estos dos importantes fármacos antitrombóticos.

Mecanismo de acción
El clopidogrel es un agente antiplaquetario oral indicado para la reducción de
eventos aterotrombóticos en pacientes con infarto de miocardio reciente (IAM),
ictus (trastorno brusco de la circulación cerebral) reciente o enfermedad arterial
periférica establecida. Se mostró de hecho para reducir la tasa de un criterio de
valoración combinado de nuevo ictus isquémico (fatal o no), nuevo MI (fatal o no) y
otra muerte vascular en estos pacientes. También se utiliza en combinación con
aspirina para tratar dolor nuevo / empeoramiento de pecho (nuevo ataque al
corazón, angina inestable) y para mantener los vasos sanguíneos abiertos y
prevenir los coágulos de sangre después de ciertos procedimientos (tales como
stent cardíaco, injerto de derivación coronaria, la angioplastia con balón).su
tolerancia es claramente mejor que la de su predecesor, ticlopidina.
Los mecanismos de acción tanto para la ticlopidina y clopidogrel son el mismo a
través del antagonismo del receptor purinérgico P2Y12 y la prevención de la unión
de ADP al receptor P2Y12. Sin embargo, tanto la ticlopidina y clopidogrel no son
activos in vitro, pero se activan in vivo por metabolismo hepático mediado por el
citocromo P450.
Fig 1. Metabolismo de clopidogrel en los seres humanos (in vitro e in vivo). H4 es el único
metabolito in vivo que es activo in vitro en plaquetas.
Fig 2. In vivo metabolism of clopidogrel

Síntesis
En la síntesis del clopidogrel se obtiene una mezcla racémica pero se encontró
que sólo el isómero (S) (clopidogrel) tenía efectos antiplaquetario y
antitrombóticos, mientras que el isómero (R) fue claramente poco tolerado en los
animales.
La ruta de síntesis de la ticlopidina (1) implicado un desplazamiento SN2 de cloruro de 2
clorobencilo (9) por tieno [3,2-c] piridina (10) para producir tieno [cloruro de piridinio 3,2cl 11. La
posterior reducción de la sal de piridinio (11 ) usando NaB y luego entregado ticlopidina (1)