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revisión

CC receptor tipo quimiocina fi cinco (CCR5): Un objetivo emergente para el control de la infección
por VIH ☆

Fatima Barmania, Michael S. Pepper •

Departamento de Inmunología, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Pretoria, Pretoria, Sudáfrica Instituto de Medicina
Celular y Molecular, Universidad de Pretoria, Pretoria, Sudáfrica

artículo info abstracto

Historia del artículo: Cuando el VIH se descubrió inicialmente como el agente causante del SIDA, muchos esperado a fi encontrar una vacuna dentro de unos años. Sin embargo,
Recibido el 5 de diciembre de 2012 esto ha demostrado ser difícil de alcanzar; ha sido de aproximadamente 30 años desde HIVwas fi primero descubierto, y una vacuna adecuada todavía no
Recibida en forma de 19 revisada de mayo de 2013: ha aceptado 21
está en vigor. En 2009, un artículo publicado por Hutter et al. informaron en un trasplante de médula ósea realizado en un individuo VIH positivo con células
de mayo de 2013
madre que se derivaron de un donante que era homocigoto para una mutación en el gen CCR5 conocido como CCR5 delta-32 ( Δ 32) ( Hütter et al., 2009 ). El
individuo VIH positivo se convirtió en VIH negativo y permaneció libre de detección viral después del trasplante a pesar de tener tratamiento detenido
palabras clave:
anti-retroviral (ARV). Esta revisión se centrará en CCR5 como un componente clave en la inmunidad VIH y se discutirá el papel de CCR5 en el control de la
CCR5 del

VIH
infección por VIH.

Δ 32
Terapéutica © 2013 Los Autores. Publicado por Elsevier Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND licencia
( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ ).

Contenido

1. Introducción a CCR5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3

2. la replicación del VIH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

3. estructura de la proteína CCR5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6

4. la expresión de CCR5 y el VIH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7

5. Regulación de la expresión de CCR5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7

6. la estructura del gen CCR5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

7. el CCR5 Δ 32 mutación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9

8. mutaciones CCR5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

8.1. Codificación región mutaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

8.1.1. Las mutaciones descubiertas en África del Sur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

8.2. mutaciones región promotora. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

9. Papel de CCR5 de fi deficiencia en la enfermedad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

10. CCR5 como diana en la terapia del VIH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

10.1. fármacos y vacunas anti-retroviral. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

10.2. agentes terapéuticos alternativos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

11. Conclusión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

1. Introducción a CCR5

los fi quimiocina primera fue descubierto en 1977 ( Walz et al., 1977 ) y

desde entonces una gran superfamilia de quimiocinas se ha identificado fi ed. Las quimioquinas son

☆ Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons pequeñas proteínas con varias funciones, incluyendo la vigilancia inmune y el reclutamiento de
Reconocimiento-No comercial-Sin DerivativeWorks, que permite el uso no comercial, distribución y reproducción en células inmunes. Los efectos de estas quimiocinas están mediadas por sus receptores acoplados a
anymedium, siempre que el autor original y la fuente se acreditan. proteína G (GPCR de). Las quimiocinas se clasifican fi ed como C, CC, CXC y CX3C, dependiendo de
la estructura y el número de residuos de cisteína. Por otra parte, los receptores se designan con una
• El primer autor en: Departamento de Inmunología, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Pretoria, PO
adición de ' R ' para indicar receptor ( Murphy et al., 2000 ).
Box 2034, 0001 Pretoria, Sudáfrica. Tel.:+27 12 319 2190; Fax: 27 12
319 2946.
Dirección de correo electrónico: michael.pepper@up.ac.za (MS Pepper).

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) .

http://dx.doi.org/10.1016/j.atg.2013.05.004
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Los receptores de quimiocinas se componen de siete dominios transmembrana y amino y
carboxilo terminales ( Horuk, 1994 ). Los receptores de CC a menudo comparten un signi fi grado de
homología no puede, con ' CC receptor tipo quimiocina fi cinco '( CCR5) y ' receptor de quimiocina CC
tipo dos '( CCR2) intercambio de 75% de homología ( Combadiere et al., 1996 ). A pesar de la estructura
de cierre de estos receptores, que se unen a diferentes ligandos y median una variedad de efectos.
El receptor de quimiocina CCR5 es expressedonvarious poblaciones includingmacrophages
celulares, células dendríticas células T andmemory en el sistema inmune; endotelio, epitelio, músculo
liso vascular y fi fibroblastos; y microglia, neuronas y astrocitos en el sistema nervioso central ( Rottman
et al., 1997 ). Los ligandos naturales para el receptor incluyen
' macrófagos en Florida proteína inflamatoria una alfa '( MIP1 α) ( Nibbs et al., 1999 ), ' macrófagos en Florida
los ligandos para CCR5 inhibir la entrada viral y fusión sobre mediada ( Dragic et al., 1996 ). El virus
proteína inflamatoria uno beta '( MIP1 β), ' reguladas tras la activación, células T normales expresadas, y
se secreta '( RANTES) y
' proteína quimiotáctica de monocitos dos '( MCP-2) ( Combadiere et al., 1996; Raport et al., 1996; Samson et
al., 1996a; Gong et al., 1998 ). El receptor desempeña un papel en la en Florida la respuesta inflamatoria por
la dirección de las células a los lugares de
en Florida inflamación. Otros receptores de quimiocinas funcionan junto con CCR5 para estimular
funciones de las células T ( Contento et al., 2008 ). Los receptores mejoran de células T co-estimulación
y la liberación de citoquinas de las células T CD4 +. Además, ligandos para CCR5 aumentan la
activación de respuestas de células T y mejoran la producción de antígeno específico fi Células T c ( Taub
et al., 1996 ). durante en Florida inflamación, el nivel de expresión de CCR5 es regulada-up en CD8 + células,
lo que permite que las células se mueven hacia los sitios de células T CD4 + y las interacciones
dendríticas ( Castellino et al., 2006 ). Esto aumenta la probabilidad de células CD8 + encontrarse especí
antígeno fi células c. Por lo tanto, CCR5 mejora la respuesta inmune adaptativa.
En 1996, se descubrió que CCR5 es necesario como un co-receptor para la entrada de los
macrófagos cepas trópico VIH ( Dragic et al., 1996; Deng et al., 1996 ). Dragic et al. demostraron que
utiliza CCR5 especialmente durante la infección inicial, mientras que el co-receptor alternativo ' CXC
Receptor de Quimiocina de tipo de cuatro '( CXCR4) se utiliza mucho más tarde en la infección por
VIH cuando el individuo infectado está progresando hacia el SIDA.

Figura 1. A. Estructura de un virión maduro VIH. B. Estructura del genoma del VIH.
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Figura 2. Diagrama que ilustra la replicación del VIH. (A) El virus de los receptores de la glicoproteína se une a la sede de célula CD4 y un co-receptor CCR5. (B) Fusión del virus con el anfitrión de la membrana celular resultados en uncoating viral
y la liberación de la nucleocápside viral en el citoplasma. (C) La enzima transcriptasa inversa convierte el ARN monocatenario en ADN bicatenario. (D) El ADN viral es transportado al núcleo huésped en la que se integra en el ADN del anfitrión. (E)
El ADN viral se transcribe y traduce el uso de maquinaria de la célula huésped y, a continuación escindido por la proteasa viral en proteínas virales funcionales. (F) Viral RNA y las proteínas se reúnen en la superficie celular y brote fuera de la
membrana celular.

2. replicación del VIH
La replicación de VIH requiere entrada en una célula huésped donde utiliza la maquinaria de la
célula huésped para propagarse. El virus consiste en una bicapa lipídica que contiene dos receptores
de glicoproteína, gp120 y gp41 (gp160 designado), que se utilizan para ganar la entrada en la célula
huésped ( Greene, 1997; Phillips, 1996 ) ( Figura 1 UN). El núcleo viral contiene la proteína p17matrix,
proteína de la cápsida p24 y la p6 y proteínas de la nucleocápsida p7. Thematrix proteína se
encuentra debajo de la bicapa lipídica donde se mantiene la integridad estructural del virión ( Wu et
al., 2004 ). La proteína de la cápside forma una caja protectora alrededor del material genómico. La
proteína de la nucleocápside, p7, está implicada en la formación y la estabilización del ARN, así
como en el ensamblaje de la nucleocápside ( Goel et al., 2002 ). La proteína p6 de la nucleocápside
está implicado en el ensamblaje viral y la gemación del virus de la célula huésped ( Sandefur et al.,
2000 ). El núcleo también consta de enzimas necesarias para la replicación viral, tales como la
transcriptasa inversa, integrasa y proteasa ( Geleziunas y Greene, 1999 ). El genoma viral se
compone de nueve genes: gag ( grupo específico fi antígeno c), pol ( la polimerasa),
env ( sobre), tat ( trans-activación de la transcripción), Rdo ( regulador de virión), nef ( factor negativo), vpr se une a regiones del transportador de las transcripciones de genes y facilita la circulación de estos
( viral proteína r), vif ( factor de infectividad viral), y VPU ( u proteína viral) ( Figura 1 SEGUNDO). los mordaza
productos de ARN mensajero (ARNm) al citoplasma para su traducción en proteína ( Pollard y Malim,
gen codifica para proteínas que forman el núcleo, mientras que la env y pol código genes para gp160
y las enzimas, respectivamente. El restante ( tat, rev, nef, vpr, vif, VPU) genes están involucrados en
funciones accesorias que ayuda a la producción y propagación vírica ( Hirsch y Curran, 1990;
Montagnier y Clavel, 1994 ).
unirse a una quimiocina co-receptor en la célula huésped que está siendo ya sea CCR5 ( Alkhatib et
al., 1996; Choe et al., 1996; Deng et al., 1996; Dragic et al., 1996; Doranz et al., 1996 ) O CXCR4 ( Feng
et al., 1996 ). Los virus que se unen a CCR5 y CXCR4 son designados R5 y X4, respectivamente,
mientras que los virus que se unen tanto a CCR5 y CXCR4 son designados R5X4. unión co-receptor
trae el virus en estrecho contacto con la membrana de la célula huésped como formas gp41 poros en
la membrana ( Srinivas et al., 1992; Miller et al., 1993 ). Esta ancla gp120, y facilita la fusión y entrada
( Helseth et al., 1991 ).
Factores celulares, así como p17, Vif y Nef del virus están implicados en uncoating viral que
desvela el ARN ( Hirsch y Curran, 1990; Harrich y Hooker, 2002 ). El ARN se transcribe en ADN
complementario de doble hebra (ADNc) por la enzima transcriptasa inversa ( Varmas, 1988 ). El ADN
de cadena doble se incorpora entonces en un complejo de pre-integración ( Farnet y Haseltine, 1991 ),
Que se transporta a través de la Nucleopore en el núcleo por la proteína Vpr ( Popov et al., 1998 ). La
enzima integrasa inserta el ADN en el cromosoma huésped ( Varmas, 1988 ). Después de la
integración, la transcripción es estimulada por el anfitrión ARN celular polimerasa para producir Nef,
Rev y Tat. Este último está involucrado en la promoción de la transcripción de otros productos de VIH
mediante la unión a regiones promotoras del gen y factores del huésped adicionales. El producto Rev
1998 ). El producto de proteína Env, gp160, sufre modi postraduccionales fi de cationes en el retículo
endoplasmático y entonces se inserta en la membrana celular. Los productos de poliproteínas Gag y
Pol se ensamblan con las proteínas de la envoltura donde ocurre en ciernes. El proceso de gemación
desencadena la actividad catalítica de la enzima proteasa. Los enzima escinde las poliproteínas Gag
y Pol en su constituyente

Viral fijación replicación beginswith de proteína de superficie gp120 del virus al receptor CD4 de
la célula huésped ( McDougal et al., 1986 ) ( Figura 2 ). Esto desencadena un cambio conformacional
en la estructura del virus, lo que revela la proteína de superficie gp41 ( Rizzuto et al., 1998 ). La última
voluntad
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muestra palmitoylation de C restos. La secuencia DRYLAVVH se pone de relieve en azul. Imagen adaptada de Blanpain y Parmentier, 2000 . 6
Fig. 3. estructura de la proteína CCR5. estructura de la proteína de CCR5 que indica regiones de importancia con la línea de puntos muestra disulfuro fi de vinculación, la caja S y P indica sulfato y restos de fosfato y los tres zig zag líneas que
proteínas estructurales y funcionales, que forman el virión [revisado en ( Sierra et al., 2005 )].
estructura de la proteína 3. CCR5
La proteína CCR5 consta de 352 aminoácidos con un peso molecular de 40,6 kDa ( Samson et
al., 1996a ). La proteína contiene un terminal amino (N-terminal), siete dominios trans-membrana
(TMD) componen de residuos hidrófobos, tres bucles extracelulares (ECL), tres bucles intracelulares
(ICL) y una cola citoplásmica o carboxilo (la cola C-terminal ). La proteína se compone de residuos
conservados, motivos específicos de regiones cargadas o hidrófobos y modi post-traduccional fi cationes.
Estas regiones son importantes para el ligando de quimiocina de unión, la respuesta funcional del
receptor, y la actividad co-receptor del VIH ( Fig. 3 ).
El N-terminal es rico en ácidos tirosina y aminoácidos ácidos que juegan un papel importante
tanto en la interacción R5 VIH y quimioquinas unión ( Dragic et al., 1998; Rabut et al., 1998; Farzan et
al., 1999 ). Blanpain et al. eliminación usado andmutagenesis técnicas en esta región y descubrió el
papel de estos aminoácidos en el N-terminal ( Blanpain et al., 1999a ). Los mutantes que carecen
aminoácidos 2 - 13 respondieron débilmente a concentraciones elevadas de ligandos. Además, la
función de co-receptor se redujo en un 80%. El uso de mutagénesis de barrido de alanina, fi VE
posiciones de aminoácidos (2, 3, 10, 11 y 18) se consideraron ser importante para el ligando y af
unión envoltura del VIH fi nidad.
Similares a otros receptores de quimiocinas, los residuos de cisteína se encuentran en los tres
ECLs y el N-terminal ( Blanpain et al., 1999b ). El segundo ICL tiene un motivo de secuencia
conservada, DRYLAVVA, y una tercera ICL corto que contiene aminoácidos cargados ( Opperman,
2004 ). Un motivo designado TxP, con x en referencia a cualquier aminoácido, se encontró en la
segunda TMD la creación de una restricción estructural importante para la función del receptor ( Govaerts
et al., 2001 ). Los residuos de prolina y treonina en esta región proporcionan Florida flexibilidad a la
cadena principal receptor. Mutación en esta área
reduce la unión del ligando y afecta severamente la respuesta funcional del receptor.
La mayoría de los GPCR tienen un disulfuro conservado fi de enlace entre el fi primeros y segundos
ECLs ( Fraser, 1989; Dohlman et al., 1990; Savarese et al., 1992; Perlman et al., 1995 ). Los receptores
de quimiocinas contienen un disul- adicional
fi de unión entre la ECL N-terminal y tercero ( Baggiolini et al., 1997 ). estos disulfuro fi de enlaces son
importantes para la unión ligando y conformación del receptor estable ( Perlman et al., 1995 ).
Naturalmente mutaciones que se producen se encontraron en estas posiciones en los no progresores
a largo plazo ( Carrington et al., 1999 ) Que llevó al estudio realizado por Blanpain et al. (1999b) en
estos residuos de cisteína. La sustitución de alanina en cualquier cisteína individual, reducido la
superficie celular expresión de CCR5 entre 40 y 70%. Los mutantes de cisteína no respondieron a los
agonistas de CCR5, pero la infección permitido R5 VIH aunque a niveles reducidos.
Como se mencionó anteriormente, la tirosina y residuos ácidos en el N-terminal son importantes
en la infección por VIH y quimioquinas vinculante. Las tirosinas se modi después de la traducción fi ed
por sulfatación, lo que aumenta la carga negativa neta de la región N-terminal, facilitando la
interacción con ligandos y el VIH ( Farzan et al., 1999 ). gp120 viral se ha demostrado que se unen
sulfatedmoieties en la superficie celular ( Mondor et al., 1998; Roderiquez et al., 1995 ) Y compuestos
sulfatados pueden inhibir
in vitro la infección por VIH mediante la unión a gp120 ( Yang et al., 1996 ). Farzan et al. mostró que la
prevención de la sulfatación de tirosina reduce ligando y la unión de gp120 af fi nidad, pero no afectó
la expresión de CCR5 ( Farzan et al., 1999 ). El residuo serina en la posición seis de la N-terminal
también contiene un modi O-glicosilación fi catión que afecta a la unión de quimiocinas CCR5 ( Bannert
et al., 2001 ). La región C-terminal de CCR5 se compone de varios modi fi cationes y residuos, que
afectan a la expresión y la función de CCR5. usando verde Florida proteínas de fusión fluorescentes y
inmuno Florida fluorescencia, Blanpain et al. demostró que CCR5 está palmitoilada en el extremo
C-terminal. Los residuos de cisteína (posiciones 321, 323 y 324) están acilados y sirven como un
ancla entre el C-terminal y la membrana celular ( Blanpain et
 F. Barmania, MS Pepper / Applied y traslacional Genómica 2 (2013) 3 - dieciséis
al., 2001 ). Esto facilita el transporte del receptor a la superficie celular, afecta a la interacción entre el
receptor y las rutas de señalización y está implicado en la endocitosis mediada por receptor ( Blanpain
et al., 2001; Percherancier et al., 2001; Kraft et al., 2001 ). La eliminación de palmitoylation reducida
expresión en la superficie de atrapamiento intracelular del receptor en orgánulos y posterior
degradación. Esto reduce la cantidad de receptor utilizada por el VIH para la entrada. mutantes de
escape que llegan a la superficie celular han deteriorado de señalización pero aún así mantener la
función co-receptor intacto ( Blanpain et al., 2001 ). La región C-terminal también se enriquece en
serinas y treoninas que proporcionan sitios de fosforilación de la proteína G-quinasas receptoras
acopladas ( Oppermann et al., 1999 ). Así, modi aminoácidos fi cationes de CCR5 tienen importantes
consecuencias para la infección por VIH y af de unión del ligando fi nidad.
4. expresión de CCR5 y el VIH
La densidad de los receptores de CD4 en la superficie celular es un factor importante para la
infección por VIH, aunque se han descrito células periférica CD4 + de sangre para tener una
densidad relativamente consistente en la membrana celular ( Kabat et al., 1994; Poncelet et al., 1991 ).
Sin embargo, Moore et al. encontró que la expresión de CCR5 muestra una gran variabilidad
inter-individual ( Moore, 1997 ). Esto se demostró para afectar infectabilidad VIH in vitro en líneas
celulares ( Platt et al., 1998 ), macrófagos ( Tuttle et al., 1998 ) Y los linfocitos ( Wu et al., 1997 ).
En los individuos infectados con el VIH, el porcentaje de células T CD4 + CCR5 + es más alta
(13,2%) thanwhen comparación con los individuos no infectados (6,2%) ( Ostrowski et al., 1998 ). El
mayor porcentaje de expresión se encontró en un individuo con síndrome VIH agudo, grabado en
alrededor de 30 - 40%. La variación en los porcentajes de CCR5 en individuos infectados por el VIH
no se correlacionó con el genotipo como tres individuos con la heterocigosidad para Δ 32, una
mutación CCR5 conocido para reducir la infección por VIH (revisado en sección 7 ), Tenían diferentes
niveles de expresión (2,7%, 13,1% y 17%). En contraste, el estado de activación de las células CD4
+ células asmeasured por HLA-DR correlacionados positivamente con la expresión de CCR5.
En 1999, un estudio llevado a cabo por Husman de Roda et al. la expresión de CCR5 evaluado
en términos de genotipo CCR5 y la infección por VIH y la progresión ( de Roda Husman et al., 1999 ).
Los individuos con los receptores CCR5 de tipo salvaje tenían niveles más altos de CD4 + CCR5 + Células
T que aquellos con heterocigotos Δ 32 genotipos, y esto se observó en ambos (de tipo salvaje
infectados por VIH - 28%; Δ 32 heterocigoto - 21%) y las personas no infectadas (de tipo salvaje - 15%;
Δ 32 heterocigoto - 10%). Por otra parte, los individuos infectados en etapa terminal progresión del
VIH tuvieron porcentajes más altos que los individuos que no habían progresado. El estudio postula
que las células CD4 + CCR5 + porcentaje de células T se correlaciona directamente con la progresión
de la enfermedad del VIH debido a la activación inmune constante asociada con el VIH. La presencia
del receptor CCR5 en efectoras de memoria de células T ( Mo et al., 1998 ) O madurar células T
activadas apoya esta última
fi hallazgo.
Reynes et al. postula que la expresión de CCR5 afecta a la producción de virus y la carga viral ( Reynesde la infección por TB y VIH en poblaciones de leucocitos en vivo
et al., 2000 ). El estudio encontró una fuerte correlación entre la densidad de CCR5 y la carga viral,
pero una débil correlación entre CD4 + CCR5 + porcentaje de células T y la carga viral. Además, la
activación de células no afectó la densidad CCR5 y no hubo correlación entre el estado de activación
celular y la carga viral. La infección por el VIH no lo hizo hasta de regular la densidad de CCR5,
como therewas poca diferencia entre la densidad de individuos infectados y no infectados. Además,
el tratamiento de los individuos infectados con fármacos anti-retrovirales (ARV) redujo la carga viral,
pero no la densidad de CCR5. Como tal, la fuerte correlación entre la densidad de carga y CCR5 viral
fue independiente del estado de activación o regulación de CCR5 por el VIH. Platt et al. dilucidado un
umbral de
10.000 CCR5molecules por CD4 + célula como un requisito para la infección por VIH ( Platt et al., 1998 ).
Niveles por debajo de este valor umbral mostraron una marcada reducción en infectabilidad celular. La
mayoría de los individuos con una carga viral baja tienen densidades CCR5 debajo de este valor ( Reynes
et al., 2000 ). Por lo tanto, la
en vivo se estableció importancia de la densidad CCR5 en la determinación de la carga viral.
7
5. Regulación de la expresión de CCR5
la expresión de CCR5 está regulada a tres niveles: (1) factores genéticos (revisado en Sección 8 );
(2) factores implicados en la activación, señalización y tráfico fi cking del receptor incluyendo
desensibilización (el receptor deja de responder a los estímulos), la internalización (receptores se
retira de la superficie celular después de estímulo y mover a orgánulos intracelulares) y reciclaje
(receptores vuelven a la superficie de la célula) y; (3) del medio ambiente o de otros factores
desencadenantes.
receptor de quimiocina CCR5 es parte de la familia de GPCR, que tras la unión a los resultados
de ligandos relevantes en la liberación de la α yo y βγ
subunidades G-proteína. Esto a su vez media una respuesta efectora ( Aramori et al., 1997; Zhao et
al., 1998 ). Estas respuestas incluyen la liberación de la adenilil ciclasa y la fosfolipasa C β, que la
liberación de calcio intracelular y trifosfato de inositol en forma. Estos productos activan la
fosforilación del receptor vía G-proteína quinasas de receptores acoplados a la proteína quinasa C y
(GRK) ( Oppermann et al., 1999 ). La fosforilación vía estas quinasas se produce en la serina
C-terminal de los residuos de CCR5. Unión de β- arrestin 1 y 2, que son proteínas reguladoras, se
produce en el serinas activados ( Kraft et al., 2001 ) Y el motivo DRY conservado en el ICL ( Gosling et
al., 1997 ). los β- proteínas arrestina desensibilizar el receptor a una mayor estimulación pero también
participan en la endocitosis mediada por receptor ( Hüttenrauch et al., 2002 ).
El nivel de expresión de CCR5 se determina por las tasas de endocitosis y reciclado. los β- arrestinprotein
facilita el proceso anterior al participar en el proceso de unión entre el receptor fosforilado y
depresiones revestidas de clatrina ( Goodman et al., 1996; Laporte et al., 1999 ). Una vía alternativa
de endocitosis se puede producir por vías dependientes de colesterol rico caveolae ( Mueller et al.,
2001 ). Una vez que se haya completado la endocitosis, el receptor fosforilado se acumula en
perinucleur endosomas. Estos endosomas continuación, devolver el receptor a la superficie celular
en una forma desfosforilado ( Signoret et al., 1998; Pollok-Kopp et al., 2003 ). Según Signoret et al. el
receptor no está sujeto a las vías de degradación, ya que no se acumula en los endosomas tardíos ( Signoret
et al., 1998 ). La infección y la entrada del VIH en las células no requiere la internalización de CCR5 o
de señalización ( Gosling et al., 1997 ), Pero la endocitosis inducida por quimiocinas disminuye
receptor disponible para su uso por el VIH ( Amara et al., 1997; Mack et al., 1998 ). Este es el
mecanismo de quimioquinas mediada por la actividad anti-VIH.
Los factores ambientales, que afecta a la expresión de CCR5, incluyen agentes infecciosos tales
como Tuberculosis micobacteriana ( MTB) y el VIH. Santucci et al. mostró que la infección MTb hasta
regula la expresión de CCR5 facilitando de ese modo infectabilidad de células VIH ( Santucci et al.,
2004 ). Las endotoxinas, tales como lipopolisacárido (LPS) también pueden aumentar la expresión de
CCR5 ( Juffermans et al., 2001 ). El último estudio inyectó LPS en machos VIH negativos para inducir
endotoxemia; Esto resultó en un 2 - 4 veces mayor de CCR5 en células T CD4 +. Estudios in vitro resultados
similares cedidos con LPS, MTb y Staphylococcus aureus, demostrando que la infección bacteriana
puede ayudar VIH entrada viral por hasta la regulación de CCR5. Shalekoff et al. analizado el efecto
( Shalekoff et al., 2001 ). El estudio encontró que la expresión de CCR5 fue signi fi cativamente aumentó
en todos los subconjuntos de leucocitos durante TB, el VIH y la infección dual. Sin embargo, no se
aumentó el nivel de expresión de CCR5 en células CD4 +.
A la inversa, Ostrowski et al. mostró que el VIH afecta el nivel de expresión de CCR5, ya que
hay una correlación directa con la progresión de la enfermedad por VIH ( Ostrowski et al., 1998 ). Los
individuos con etapa final VIH mostraron tener los más altos porcentajes de células que expresan
CCR5 CD4 +.
Clerici et al. encontraron que la activación inmune en Africa es ambientalmente inducido y no es
debido a los determinantes genéticos ( Clerici et al., 2000 ). Esto resulta en una regulación de
CCR5mRNA y concomitantemente la expresión de la superficie celular CCR5, el aumento de la
infección por VIH R5.
Otros factores que afectan la expresión incluyen fármacos tales como estatinas que se han
demostrado para reducir el nivel de CCR5 mRNA y aumento
8 F. Barmania, MS Pepper / Applied y traslacional Genómica 2 (2013) 3 - dieciséis
la expresión del ligando CCR5 ( Nabatov et al., 2007 ). Estos fármacos disminuyeron tanto la infección
R5 y X4 del VIH in vitro. Perney et al. estudiado el efecto del consumo crónico de alcohol en CCR5,
puesto que el receptor está implicado en en Florida reacciones inflamatorias ( Perney et al., 2004 ). El
estudio mostró que, en comparación con los sujetos control, los individuos alcohólicos tienen
menores densidades de CCR5 en células T CD4 +.
También se conocen los niveles de citoquinas afectar CCR5. Las citoquinas afectan la expresión
de CCR5 con Pro-in Florida citoquinas inflamatorias tales como la interleuquina 2 (IL-2) ( Wu et al.,
1997; Bleul et al., 1997 ), Interleuquina 12 (IL-12), factor de necrosis tumoral α INF-y γ el aumento de la
expresión de CCR5 en células mononucleares de sangre periférica ( Hariharan et al., 1999; Patterson
et al., 1999 ). El anti-en Florida citoquina inflamatoria, la interleucina 10 (IL-10), también aumentó la
densidad de CCR5 en monocitos por la prolongación de la vida media de CCR5 mRNA ( Sozzani et al.,
1998 ).
la estructura del gen 6. CCR5
OnMarch19 1996, Samson et al. publicada el fi primer informe indicando la clonación molecular,
expresión y ligando propiedades de CCR5 de unión ( Samson et al., 1996a ). Cuatro meses más
tarde, con dos informes separados fi confirmando estos fi hallazgos se publicaron ( Combadiere et al.,
1996; Raport et al., 1996 ). Samson et al. clonado y expresado el fi Chem13 quinto receptor de
quimioquinas, designado ( Samson et al., 1996a ). El uso de un clon murino examinaron una biblioteca
de ADN genómico humano, aislado, y puri fi ed un clon positivo, que fue ligado físicamente con el gen
CCR2 ya descubierto. Los ORFs de estos dos genes fueron separados por 17,5 kb. Se encontró que
la similitud entre CCR2B y CCR5 para ser 71% idéntica en residuos de aminoácidos y 55%, 49% y
48% idéntico en los residuos a CCR1, CCR3 y CCR4, respectivamente ( Raport et al., 1996 ).
Combadiere et al. ( Combadiere et al., 1996 ) Aislado un clon de CCR5 humano, idéntica a la identi
clon fi ed en el documento Samson ( Samson et al., 1996a ), Que diferían en la posición 90 de la
proteína con leucina en sustitución de alanina. Esta fi Nding ilustran que estas dos secuencias son
diferentes alelos del gen de CCR5 con una nueva variante de haber sido descubierto. Además,
Combadiere et al. demostró que la vía de transducción de señales es petussis toxina sensible, con fi confirmando
su naturaleza como un GPCR ( Combadiere et al., 1996 ). El gen CCR5 se localizó en el cromosoma
3p21 ( Liu et al., 1996 ) Y se encontró dentro de un cluster de genes que codifican para otros
receptores de quimioquinas que incluyen CCR1, CCR2, CCR3, XCR1 y CCBP2 ( Samson et al.,
1996a; Maho et al., 1999 ). El gen CCR5 se compone de tres exones, dos intrones y dos promotores ( Fig. et al., 1999 ). Mummidi et al. sitios de unión encontrados para proteína activadora uno, octámero uno
4 ) ( Mummidi et al., 1997 ). El promotor aguas arriba, designado Pu o PR2, consiste en una región de
1,9 kb anterior exón 1 que es 57 pb de longitud. Exón 1, el comienzo de la región codificante, es
seguido por el fi primer intrón que es 501 pb de longitud. Exon 2 es intronless y se puede encontrar
como el exón 2A (235 pb) y 2b exón (54 pb). El segundo promotor, designado Pd o PR1, abarca las
regiones intrón 1 y el exón 2 ( Mummidi et al., 2007 ). Un intrón de 1,9 kb se encuentra entre el exón 2
y el exón 3. El exón 3 está sin intrones y que contiene el ORF completo del gen CCR5, 11 pb del 5 ' UTR
y la completa 3 ' UTR ( Mummidi et al., 1997 ).
El gen CCR5 tiene varios sitios de transcripción ATG, antes del codón de inicio del exón 3, que
conduce a la generación de diferentes transcritos de CCR5, que varían en su 5 ' (UTR regiones Mummidi
et al., 1997 ). Estos sitios de inicio de transcripción son generalmente negados por los codones de
parada
Fig. 4. Estructura del gen CCR5.
anterior exón 3, con los cistrones resultantes más largos siendo 9 y 15 aminoácidos de longitud. La
formación de múltiples transcripciones aguas arriba del exón 3 es un regulador potencial de CCR5, a
través de la reducción de la expresión de la proteína. La proteína CCR5 que contiene transcripciones
se conocen como CCR5A y CCR5B. Estos código de dos transcripciones para la misma proteína
CCR5 con CCR5B carente del fragmento exón 2b 235 pb.
Los dos promotores para CCR5, Pu y Pd, contienen secuencias con altas proporciones de
pirimidinas, que es inusual para los promotores, y carecen de los canónicos secuencias TATA y
CCAAT ( Mummidi et al., 1997 ). Sin embargo, el promotor Pd consiste en una caja TATA no
consenso. Además, se encontró que el promotor aguas arriba o Pu a ser más débil que el promotor
aguas abajo o Pd con este último que tiene hasta fi he veces mayor actividad ( Liu et al., 1998 ). Liu et
al. caracterizado la actividad transcripcional del promotor de Pd, que contenía dos motivos TATA, así
como una miríada de factor de transcripción sitios de unión ( Liu et al., 1998 ). factores reguladores
negativos se encontraron en el intrón 2 y la región aguas arriba del promotor de Pd. El uso de dos
promotores resultar en diferentes transcripciones de CCR5 con la transcripción se producen en
múltiples sitios de inicio que se encuentran ya sea en el exón 1 o el exón 2 ( Mummidi et al.,
1997, 2007 ).
La transcripción del gen CCR5 dirigido por el promotor Pu contiene el exón 1, y los resultados en
CCR5A o B ( Mummidi et al., 2007 ). Alternativamente, la transcripción dirigido por el promotor de Pd
resultados en isoformas truncadas, que no son nombrados individualmente. Contrariamente a los
datos previamente establecidos que sugerían el promotor Pu era menos transcripcionalmente activo
y por lo tanto no un determinante importante en la expresión del gen CCR5, Mummidi et al. mostró
que este era un error ( Mummidi et al., 2007 ). El uso de métodos basados ​en RT-PCR, la identi grupo fi
ed Pd como el promotor utilizado en células T primarias no estimuladas, mientras que Pu se utilizó
inicialmente en células T estimuladas. Los datos errónea fue el resultado de las células T
transformadas siendo utilizado en la experimentación, lo que afecta el nivel de expresión de la
proteína CCR5 vía el promotor Pu.
Las regiones promotoras incluyen varios sitios para factor de transcripción de unión, que según
Bream et al. puede producir diversos alelos de promotor CCR5 que afectan a la expresión de CCR5 ( Bream
(oct-1) y GATA factores de transcripción en el gen CCR5 ( Mummidi et al., 1997 ). Además, Moriuchi
et al. encontraron 11 áreas designadas consideradas a ser protegidos de la digestión DNasa ( Moriuchi
et al., 1997 ). Las áreas consistían en las secuencias que se asemejan factor de transcripción sitios
de unión. Más tarde, el grupo descubrió que una de las zonas protegidas DNasa contenía un tercer
sitio de unión a GATA ( Moriuchi et al., 1999 ). Además, el grupo encontró que uno de los sitios de
unión para GATA, designado GATA-1, hasta reguladas actividad del promotor CCR5 y que la
mutación del sitio de unión signi fi cativamente redujo la actividad transcripcional. En el promotor Pd,
Liu et al. encontrado una gran cantidad de factor de transcripción sitios de unión, con el
factor-kappa-beta nuclear ser un estimulador eficaz del promotor CCR5 ( Liu et al., 1998 ). Se
encontró que el factor de transcripción Oct-1 para regular negativamente el promotor Pu. Octamer
dos, sin embargo, se encontró (Oct-2) para estimular activamente el promotor ( Mummidi et al., 2007 ).
Los factores de transcripción oct han demostrado para regular positivamente la expresión de proteína
CCR5 y aumentar la fusión con VIH R5 ( Moriuchi y Moriuchi, 2001 ). Rosati et al. identi fi ed sitios para
la unión múltiple ' CCAAT / proteína de unión de beta-potenciador '( CEBP β) dentro del gen CCR5,
principalmente en el intrón y el promotor ( Rosati et al., 2001 ). Por otra parte, encontraron que un
aumento
 F. Barmania, MS Pepper / Applied y traslacional Genómica 2 (2013) 3 - dieciséis
Fig. 5. Diagrama de las diferencias entre CCR5 de tipo natural y Δ 32. Ilustración de la región que implica la Δ 32 mutación con la sección superior que muestra la traducción de la proteína CCR5 de tipo salvaje, mientras que la sección inferior
demuestra la traducción de la proteína mutante. La región roja resaltada en la secuencia de tipo salvaje se refiere a la región eliminada en
Δ 32. El rojo destacó región en la secuencia de la proteína mutante se refiere a los nuevos aminoácidos insertados seguido por el codón de parada.
en este factor de transcripción aumento de la actividad del promotor. En linfoide y linajes de células
mieloides, CEBP β se une a sitios en el intrón. Mientras tanto, se encontró que el promotor sitios de
unión específica en fi tipos de células c en el linaje mieloide. La importancia de la CEBP β se indicó por
los altos niveles del factor en las células de sangre individuales VIH positivos. Además, estos
individuos tenían niveles más elevados de linfocitos CCR5 positivos.
Rosati et al. (2001) apoyado aún más el estudio realizado por Liu et al. (1998) , En la que se encontró
una secuencia regular negativamente en la región intrónica, enfatizando la importancia de las
regiones intrónicas en la expresión de CCR5.
La regulación de CCR5 y su efecto en la expresión de proteínas a nivel de la membrana celular
es compleja. Los intrones, así como secuencias en el 5 ' y 3 ' UTR han encontrado que afectan a la
regulación del gen CCR5 ( Mummidi et al., 1997 ). Como tal, las mutaciones en estas regiones deben
ser considerados importantes en la regulación.
7. El CCR5 Δ 32 mutación
el CCR5 Δ 32mutationwas descubrió inicialmente en 1996 ( Dean et al., 1996; Liu et al., 1996;
Samson et al., 1996b ) Como una mutación genética que confiere protección a las células de la
infección por el VIH. El análisis genético del marco de lectura abierto (ORF) del gen por Liu et al.
reveló una deleción de 32 pares de bases que consiste en los nucleótidos 794 a 825 ( Liu et al., 1996 ).
La supresión implica una mutación del marco de lectura con la inclusión de siete nuevos aminoácidos
después del aminoácido 174 y un codón de parada en el aminoácido 182 ( Fig. 5 ). El alelo mutante
contiene 215 aminoácidos en comparación con la longitud completa 352 amino ácido de tipo salvaje
CCR5. Samson et al. encontró que la región affectedwas el segundo bucle extracelular ( Samson et
al., 1996b ). La proteína posterior carecía de los tres últimos dominios transmembrana, así como
regiones importantes en la interacción de la proteína G y la transducción de señales. Ambos grupos
descubrieron que las células CD4 + células con fusión de envoltura de VIH CCR5 impedido
themutated.
los Δ alelo 32mutant es estafa fi nedmostly a las personas de ascendencia europea, en las
frecuencias génicas de aproximadamente el 10%, y tiene una disminución de norte a sur, en la latitud
de frecuencia ( Martinson et al., 1997 ). Martinson et al. analizó la distribución de la Δ 32 mutación en
más de 3000 individuos de varios países y encontró un 2 - 5% la frecuencia de genes en Europa,
Oriente Medio y algunas partes del subcontinente indio ( Martinson et al., 1997 ). incidencias aisladas
de Δ 32 se encuentran en otras regiones se atribuyeron a gen Europea Florida OWS en estas áreas.
La mayor frecuencia de la mutación fue descubierta en la población judía Ashkenazi a frecuencias de
20,93%. En 2005, Novembre et al. estafa fi rmado estos resultados cuando se evaluaron la Δ 32
frecuencia en diversos grupos de población de todo el mundo ( Novembre et al., 2005 ). El alelo
mutante está ausente en poblaciones negras excluyendo el grupo afroamericano que pueden haber
adquirido la mutación a través de mezcla ( Dean et al., 1996; Liu et al., 1996; Samson et al., 1996b ).
El origen de la Δ 32 alelo mutante se remonta a hace entre 275 y 1875 años, como una mutación
única que aumentó durante
9
los años debido a la presión selectiva ( Stephens et al., 1998 ). Stephans et al. análisis de haplotipos
utilizado en los cromosomas de 192 individuos caucásicos y estima el origen usando una teoría
coalescencia ( Stephens et al., 1998 ). Ellos plantearon la hipótesis de que la plaga Negro fue la fuerte
presión selectiva que causó el auge alelo mutante.
Los datos históricos sin embargo sugiere que la plaga Negro no es la fuerza selectiva. La
distribución de Δ 32 en un gradiente norte-sur no corresponde a víctimas de la peste. De hecho, la
distribución sigue un gradiente norte sur a ( Cohen y Weaver, 2006 ). Por otra parte, la peste Negro
mostró las mayores bajas y efectos en las zonas con las frecuencias de los alelos más bajos de Δ 32,
tales como la región del Mediterráneo y China. En 2004, Mecsas et al. infectada de CCR5 fi ratones
ciente con el patógeno bacteriano se sabe que causa la peste Negro ( Mecsas et al., 2004 ). Los datos
experimentales demostraron diferencias en el crecimiento de las bacterias o la supervivencia de la de fi
ratones ciente en comparación con los ratones de CCR5 que contiene. los fi hallazgo de ADN antiguo
de restos de esqueletos que datan 2.900 años presenta evidencia adicional. los Δ 32 frecuencia del
alelo encontrado en estos restos fue similar a la encontrada en individuos montados por la plaga en
la misma región ( Hummel et al., 2005 ). La viruela fue otra pandemia considerará culpable para la Δ 32
aumento alelo mutante ( Galvani y Slatkin, 2003 ). La pandemia tuvo muchas bajas que excedieron los
de la plaga. La viruela es un virus similar al VIH, como se conoce poxvirus para infectar linfocitos
utilizando receptores de quimioquinas ( Novembre et al., 2005 ). Por el contrario, la evidencia histórica
refuta esta teoría como la viruela comenzó fuera de Europa y no afectó a nadie más signi país fi cativamente
que otro ( Cohen y Weaver, 2006 ). El descubrimiento de ADN antiguo con frecuencias de los alelos
similares de Δ 32 indicaron que las pandemias históricas como la peste y la viruela no dieron como
resultado el aumento de alelo.
Faulds y sugirieron que Horuk Δ 32 surgió sin un evento selectivo ( Faulds y Horuk, 1997 ).
repeticiones en tándem que se encuentran en la región de codificación del gen CCR5 podrían causar
recombinación homóloga desigual, lo que da como resultado la Δ 32 alelo. Sin embargo, los orígenes
de la Δ 32 mutación siendo un enigma.
La publicidad que rodea a la Δ 32 mutación se debe a su capacidad para proteger a los
individuos homocigotos del VIH. Sin embargo, en 1997, los estudios mostraron que algunos
individuos con homocigotos Δ 32 estaban infectados con el VIH ( Biti et al., 1997; O'Brien et al., 1997;
Theodorou et al., 1997 ). El análisis de las cepas de VIH en estos individuos reveló la presencia de X4
utilización de VIH, acompañado por disminución de células T CD4 + muy rápida ( Michael et al., 1998 ).
Esto indica que la mutación no protege
Δ 32 individuos homocigotos fromviral cepas que utilizan receptores alternativos.
El efecto protector de la Δ 32 mutación hacia el VIH es una consecuencia de una inhibición de la
expresión de la proteína CCR5 en la superficie celular. Esto evita que el VIH que utiliza el receptor
para la entrada viral. además, el Δ 32 proteína, localizada en el retículo endoplasmático, ejerce una trans-
efecto negativo dominante sobre la proteína de tipo salvaje CCR5, inhibiendo su transporte a la
superficie celular ( Benkirane et al., 1997;
 F. Barmania, MS Pepper / Applied y traslacional Genómica 2 (2013) 3 - dieciséis

tabla 1 frecuentemente expuestos a VIH, los resultados en sustitución de cisteína en la posición 101 de la
Lista de los previamente identificados fi mutaciones ed de la región de codificación de proteína del gen CCR5.
CCR5 proteinwith un codón de parada andhas una alta frecuencia de alelo en África central ( Blanpain

Variante sustitución de ácido nucleico región de la proteína et al., 2000 ). En consecuencia, esta terminación prematura de la traducción es una proteína que
10 contiene sólo dos dominios transmembrana. estudios realizados in vitro indican que esta proteína no
I12T a, b A25C N-terminal
C20S segundo T58A N-terminal se expresa en la superficie celular, no funciona como un co-receptor del VIH y está mal plegada. La
A29S a, b G85T N-terminal consecuencia de estos factores es que la proteína es retenido intracelularmente ( Blanpain et al.,
variantes descubiertas por ( Quillent et al., 1998 ) y “ mi ” representa variantes descubiertas por ( Magierowska et al., 1999 ).
I42F segundo A124T TMD 1 2000 ). La variante FS299, que se encuentra en 3 - 4% Frecuencia de alelo en Asia ( Blanpain et al.,
L55Q antes de Cristo T164A TMD 1
2000 ), Es una mutación de desplazamiento de marco causando ausencia de la última parte de la
R60S segundo G180T ICL 1
descubiertas en ( Carrington et al., 1997 ), “ do ” representa variantes descubiertas por ( Ansari-Lari et al., 1997 ), “ re ” representaséptima TMD y la ausencia completa de la C-terminal. La expresión de proteínas en la superficie
A73V segundo C218T TMD 2
C101X re T303A ECL 1 celular se reduce debido a la retención intracelular. Por otra parte, no se unen o responden a las
G106R segundo G316A TMD3 quimiocinas pero todavía tiene la capacidad de unirse al VIH, aunque con FE reducida fi ciencia ( Blanpain
bases. “ un ” representa variantes que causan cambios de aminoácidos conservadores. “ segundo ” representa variantes
C178R mi T532C ECL 2
et al., 2000 ). El I12T, C20S y A29S variantes están ubicados en el N-terminal. Según Carrington et
S185R segundo A553C ECL 2
al., Las variantes reducen notablemente la expresión en superficie celular y la unión del ligando con
L215S C.A A187T TMD 5
lisina en la posición 228 mientras que FS299 es un desplazamiento del marco causada por la única deleción de pares de los dos primeros no funciona como co-receptores de VIH ( Carrington et al., 1999 ). A la inversa,
I254T a, b T758C TMD 6
R223Q antes de Cristo G668A ICL 3 Blanpain et al. encontraron la variante I12T mediada entrada del VIH ( Blanpain et al., 2000 ). La
228delK segundo 680del3 ICL 3 variante C20S impide disulfuro fi formación de enlaces de entre el N-terminal y ECL 3. Teniendo en
última letra indica el aminoácido mutante. 228delK es una deleción de un codón de tres nucleótidos, que codifica para la
C269F segundo G806T ECL 3
cuenta la importancia de este enlace en quimiocina de unión ( Blanpain et al., 1999b ), La variante es
G301V segundo G902T TMD 7
incapaz de funcionar o de responder a las quimioquinas in vitro ( Blanpain et al., 2000 ). La variante
FS299 do 893delC TMD 7
aminoácidos. El número entre el aminoácido de tipo salvaje y la última letra indica la posición en la proteína CCR5, y la
A335V antes de Cristo C1004T C-terminal también reduce la expresión de la superficie celular, pero no impide la función de co-receptor del
Y339F a B C A1016T C-terminal VIH. Blanpain et al. También refutar la fi hallazgos de la variante A29S, como la expresión en la

Nota: Todas las variantes (excepto 228delK y FS299) se nombran con el fi primera letra que indica de tipo salvaje de
Chelli y Alizon, 2001 ). Promover in vitro investigación de Agrawal et al. mostró que la proteína
mutante reduce la expresión en la superficie de tipo salvaje CCR5 y CXCR4 por dimerización ( Agrawal
et al., 2004 ). Este confirió una inhibición de amplio espectro a R5, X4 y la infección R5X4 VIH.
homocigotos Δ 32 expresión de la proteína individualswithmutant en CD4 + Se demostró que las
células en vivo tener el regulado expresión de la proteína de superficie CXCR4 y una disminución de
la susceptibilidad de las células a la infección X4. Por lo tanto, la Δ 32 producto de proteína es de gran
importancia en el suministro de la resistencia a la infección por VIH. Esto fue apoyado además por la
evidencia que sugiere que la Δ 32 individuos homocigotos con infección por VIH no expresan de forma
estable el Δ 32 proteínas, y están desprovistas de mecanismo themolecular de protección ( Agrawal et
al., 2004, 2007 ). La expresión estable de la proteína mutante puede ser afectada por los
polimorfismos en la región promotora del gen ( Jin et al., 2008 ). Los individuos homocigotos para Δ 32
con el 59537-A / A variante habían reducido expresión de la proteína mutada en comparación con
individuos homocigóticos con el tipo salvaje 59537-G / G variante promotor.
superficie celular se encontró que era dentro de la gama de tipo salvaje normal ( Blanpain et al., 2000 ).
Sin embargo, la variante no responde a MIP-1 α y MIP-1 β pero no responder toMCP-2 y puede
funcionar como anHIV co-receptor ( Blanpain et al., 2000 ). Las variantes I42F, L55Q, y A73V se
encuentran en el fi primera y segunda TMDS, y de acuerdo con Carrington et al., estas variantes
apoyar la infección por VIH y tienen un ~ 4 - 8 veces más altas af fi nidad para ligandos ( Carrington et
al., 1999 ). Howard et al. demostraron que tanto I42F y A73V han reducido la expresión de superficie
en comparación con los receptores de tipo salvaje, con el anterior que muestra el aumento de la
unión a RANTES y la segunda disminución de la actividad co-receptor del VIH que tiene ( Howard et
al., 1999 ). El receptor L55Q es una variante que afecta a un residuo altamente conservado, que es
importante en la mediación de la activación del receptor, pero no quimioquinas af unión fi nidad ( Blanpain
et al., 2000 ).
El C178Rvariant, inicialmente descubierto en la población vietnamita ( Magierowska et al., 1999 ),
Afecta a una cisteína altamente conservados implicados en disulfuro fi de unión entre ECL-1 y ECL-2,
que es importante para la estructura de CCR5 y en la unión del VIH ( Wu et al., 1997 ). Los estudios
demuestran la variante causa una reducción dramática en la expresión de la superficie celular con la
retención intracelular del receptor mal plegada ( Blanpain et al., 2000 ). El receptor mutante no se
unen o responden a las quimiocinas, pero todavía se puede unir el VIH.

8. mutaciones CCR5
Las mutaciones en las regiones codificantes y promotoras del gen CCR5 se han documentado
bien en relación con la infección por VIH y la progresión. Codificación región mutaciones afectan a la
estructura de la proteína CCR5, que puede afectar a la producción, el transporte, quimioquinas unión,
señalización y expresión del receptor CCR5. Las mutaciones en la región promotora pueden afectar
el factor de transcripción de unión a ADN o sitios de regulación que lleva a aberraciones en la
producción de CCR5 mRNA.
8.1. Codificación región mutaciones
Seis de las variantes en las tabla 1 (I12T, C20S, I42F, L55Q, A73V, y C101X) haber sido
previamente identi fi ed en individuos con Δ 32 ( Carrington et al., 1997; Quillent et al., 1998 ). El
C101X ( Quillent et al., 1998 ) Y FS299 ( Ansari-Lari et al., 1997 )
variantes dan lugar a la terminación prematura de la traducción. La variante C101X descubierto en un
homosexual negativo individuo macho VIH,
La variante R223Q también se sabe que afecta un residuo conservado. Carrington et al.
observado una disminución de la función variante de co-receptor mientras que todavía mantiene la
capacidad de unirse a gp120 ( Carrington et al., 1999 ). El análisis por Capoulade-Metay et al.
encontrado ningún cambio en la expresión de CCR5 o quimioquinas de unión mientras Zhao et al.
encontrado ningún efecto sobre la infección por VIH in vitro o el nivel de CCR5 mRNA ( Capoulade-Metay
et al., 2004; Zhao et al., 2005 ).
La variante G106R cambia la hidrofobicidad residuo en la tercera TMD, resultando en la
expresión de superficie reducida ( Capoulade-Metay et al., 2004 ) Sin afectar los niveles de
producción de ARNm ( Zhao et al., 2005 ). La variante también disminuye la unión a quimiocinas y el
VIH. El S185R, I254T y C269F variantes se encuentran en el grupo de población del sudeste asiático
( Capoulade-Metay et al., 2004 ). Las dos primeras variantes pueden alterar la carga de residuos y la
hidrofobicidad respectivamente. La función del receptor y la actividad co-receptor del VIH, sin
embargo, siguen siendo similares a thewild de tipo receptor. En contraste, la variante C269F
interrumpe la cisteína conservados implicados en disulfuro de vinculación de ECL-3 a la N-terminal.
Esto da lugar a una expresión reducida de la superficie celular, disminución de la unión a MIP-1 β y
RANTES y débil co-receptor del VIH de unión.
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8.1.1. Las mutaciones descubiertas en Sudáfrica
Sudáfrica tiene uno de los niveles más altos de infección por VIH en el mundo, con
aproximadamente el 10,6% de la población de Sudáfrica están infectados con el VIH ( Estadísticas
Sudáfrica ). los Δ 32 mutación heterocigótica se encuentra en la población caucásica con una
frecuencia alélica del 9,4%, pero está prácticamente ausente de la población africana Negro. La
variante C101X no se detectó en la población Negro Sudáfrica, pero se encontró con una frecuencia
alélica del 0,7% en caucásicos ( Williamson et al., 2000 ). En 2001, Peterson et al. identi fi ed siete
nuevas variantes (D2V, P35, Y89, L107F, P162, R225X y R225Q) exclusivos para los grupos de
población Negro africanos y coloreados así como seis variantes previamente descubiertos (L55Q,
S75, R223Q, A335V y Y339F) ( Petersen et al., 2001 ). La investigación adicional por Hayes et al.
mostró que la variante novedosa P35 no era signi fi cativamente diferente en lenta versus progresores
rápidos ( Hayes et al., 2002 ). La variante A335V, que se encuentra de manera homocigota en una
mujer africana Negro y heterocigótica en un varón y hembra de color, puede tener significación fi cativamente
transmisión del VIH ( de Souza et al., 2006 ). El genotipo 59353 T / T se asoció con un aumento de la
contribuyó a largo plazo no progresión visto en estos individuos.
En 2010, el receptor mutante construye a partir de cuatro variantes novedosas (L107F, R225Q,
D2V, y R225X) identi fi ed en el documento de Peterson se analizaron in vitro por sus efectos sobre la
expresión, de quimioquinas de unión y la respuesta, y las propiedades de co-receptores VIH ( Folefoc
et al., 2010 ). La variante D2V encontrado en el N-terminal mostró disminución de la expresión de
CCR5, redujo la unión de quimioquinas y la respuesta, y la infección loweredHIV. El R225Xmutation,
por el contrario, dio lugar a la terminación prematura de la traducción en el tercer bucle citoplásmico,
no mostró ninguna expresión en la superficie, la unión y la respuesta de quimiocina, y no podía
soportar la infección por VIH. Esta última mutación se encontró heterocigótica y podría proteger
parcialmente contra el VIH en estos individuos.
Estudios realizados en África del Sur se han centrado principalmente en la determinación Δ 32
frecuencia y mutaciones en el ORF. Sin embargo, en 2010 se analizó una región 9,2 kb que abarca
la totalidad del gen CCR5 de SNPs indeles, y haplotipos en 35 Negro y 35 individuos caucásicos en
Sudáfrica ( Picton et al., 2010 ). El estudio reveló 68 SNPS, cuatro indeles, la Δ 32 mutación así como
siete haplotipos complejos, mientras que ilustra que la variación diversa en el gen de CCR5 en la
población de Sudáfrica puede explicar las diferencias en respuesta al VIH.
8.2. mutaciones región promotora
Una gran cantidad de estudios que rodean las mutaciones y efectos se ha completado en el
ORF del gen CCR5. A pesar de estas mutaciones signi fi cativamente en Florida influencia CCR5 e
infección por VIH, las mutaciones dentro de la intrónica, promotor y exones no traducidas también
deben ser incluidos.
Martin et al. realizado desnaturalización cromatografía líquida de alta presión y solo con hebra fi análisisCCR5, maraviroc, también se asoció con un mejor pro lípidos fi Les ( DeJesus et al., 2008 ). En 2006,
de polimorfismo de confirmación en pacientes VIH positivos ( Martin et al., 1998 ). se identi fi ED 10
SNPs que en diferentes combinaciones creó cuatro haplotipos comunes (CCR5 P1 - 4) y seis
haplotipos poco frecuentes (P5 CCR5 - 10). Estos haplotipos afectan a la progresión del VIH a
diferentes velocidades.
Una variante CCR2, conocido como CCR2 - 64I y situado en el fi primer TMD de la proteína
CCR2, retrasa la progresión de VIH, independientemente de Δ 32 de estado ( Smith et al., 1997;
Kostrikis et al., 1998 ). Debido a la estrecha proximidad de CCR2 y CCR5, desequilibrio de ligamiento
entre las variantes en los dos genesmay hacer que el slowprogression como el receptor CCR2 es
raramente utilizado para la infección por VIH ( Deng et al., 1996 ). A citosina / timina (C / T) posición
polymorphismat 59653 (de acuerdo con U95626) en el intrón 2 de los genewas CCR5 mostrados
Tobe en% de ligamiento 100 disequilibriumwith el CCR2 - polimorfismo 64I ( Kostrikis et al., 1998 ); Sin
embargo, la protección proporcionada vía vinculación de las variantes no se pudo establecer ( Martin
et al., 1998 ).
Un A / G polimorfismo en la posición 59.029 (GenBank adhesión: U95626) en la región
promotora de CCR5 se ha demostrado que afectan a la progresión del VIH ( McDermott et al., 1998 ).
Los individuos con Ana / A genotipo
11
progreso rápidamente hacia el SIDA en comparación con los individuos con el genotipo G / G que
progresan 3,8 años más lentamente. Este último genotipo se asoció con 45% menor actividad del
promotor ( McDermott et al., 1998 ). El A / A alelo se encuentra en el haplotipo CCR5 P1 y tiene
potencialmente mayor ef fi ciente la actividad del promotor, a pesar de que no se encuentra en ningún
regiones de unión a factor de transcripción. Shieh et al. encontrado que los individuos homocigotos
para el A / A genotipo tenían niveles más altos de células CD4 + que expresan CCR5 ( Shieh et al.,
2000 ). Este polimorfismo se muestra para determinar la expresión de CCR5 y la infección por VIH in
vitro ( Salkowitz et al., 2003 ).
Un estudio realizado por de Souza et al. sobre el efecto de cuatro polimorfismos de promotor
sobre la transmisión perinatal del VIH en niños brasileños, revelado dos genotipos que afectan a la
transmisión del VIH, mientras que el 59402 A / A genotipo tiene un efecto protector. Strong
desequilibrio de ligamiento entre el 59 029 A / A y 59353 genotipos T / T ha sido identi fi ed. Las
personas que carecen de estos genotipos progresan más lentamente hacia el SIDA ( Clegg et al.,
2000 ). promotor variantes también pueden afectar factor de transcripción vinculante. Esto fue
ilustrado por Bream et al. quien demostró que ciertas variantes se unen más ef fi cientemente que
otras variantes hacen ( Bream et al., 1999 ).
9. Papel de CCR5 de fi deficiencia en la enfermedad
Los individuos homocigotos para el Δ 32 mutación, que suprime la expresión del receptor CCR5,
son saludables y en ningún desventaja aparente (112, 114). Aparte de su efecto protector en la
infección por el VIH, el papel mutaciones en proporcionar un efecto protector o negativo en otras
enfermedades sigue siendo controvertido.
En la artritis reumatoide, los monocitos CCR5 + se encuentran en la sinovial
Florida UID ( KöHÉM et al., 2007 ) Como el receptor desempeña un papel en la en Florida proceso
inflamatorio. Un meta-análisis mostró que el Δ 32 mutación proporciona protección en la última
enfermedad ( Prahalad, 2006 ), Como la gravedad de la enfermedad se redujo ( Scheibel et al., 2008 ).
En el resultado de aloinjerto renal, CCR5 de fi ratones ciente tenía un signi fi disminución no puede en
el rechazo crónico del trasplante renal ( Dehmel et al., 2010 ). Este resultado favorable se debe a una
disminución de la de Florida reacciones inflamatorias en la fase aguda, mientras que en la fase
crónica se activa la vía alternativa de macrófagos. Durante la vía clásica de macrófagos un fuerte en
favor de la Florida respuesta inflamatoria se produce, pero en la vía alternativa se caracteriza una
respuesta de curación de la herida o inmuno-supresora ( Martínez et al., 2009 ). los Δ 32 alelo también
se ha asociado con la protección en la enfermedad de la arteria coronaria e infarto de miocardio ( Szalai
et al., 2001; González et al., 2001; Pai et al., 2006 ). El alelo mutante se asoció con niveles más bajos
de triglicéridos y los niveles plasmáticos de HDL superior, tanto bene fi-
CIAL en la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular ( Hyde et al., 2010 ). El uso del inhibidor de
Henckaerts et al. postulado que una de fi ciencia de CCR5 podría ser protectora en la colangitis
esclerosante primaria (PSC) ( Henckaerts et al., 2006 ). A la inversa, la Δ 32 frecuencia de los alelos era
signi fi cativamente mayor en los pacientes PSC comparación con los controles y, además, los antiguos
individuos tenían enfermedad hepática más grave ( Eri et al., 2004 ). Los estudios en ratones muestran
que CCR5 de fi deficiencia aumenta la gravedad de la lesión cerebral en el accidente cerebrovascular ( Sorce
et al., 2010 ). Delaware fi deficiencia en CCR5 también está asociada con una alteración de la
diferenciación de osteoclastos y la maduración de osteoblastos que conduce a la reparación del hueso
defectuoso en ratones ( Hoshinoa et al., 2009 ). Glass et al. mostró que en ratones, CCR5 es esencial
para la supervivencia contra la infección por el virus del Nilo Occidental (VNO) ( Glass et al., 2005 ). Un
estudio adicional en seres humanos homocigotos para Δ 32 ilustra un signi fi no puede correlación entre la
mutación y la fatalidad en la infección por virus del Nilo Occidental ( Glass et al., 2006 ). La mutación
también se ha implicado en los síntomas de la encefalitis transmitida por garrapatas graves ( Kindberg et
al., 2008 ) Y las reacciones adversas a la vacuna contra el virus de la fiebre amarilla ( Pulendran et al.,
2008 ). Los altos niveles de CCR5 son signi fi cativamente asociado con el cáncer colorrectal no
metastásico, mientras que débil o de fi ciente expresión de CCR5 es
12 F. Barmania, MS Pepper / Applied y traslacional Genómica 2 (2013) 3 - dieciséis

signi fi cativamente asociado con una forma avanzada de la enfermedad ( Zimmerman et al., 2010 ). En los descubrimiento de la Δ 32 efecto protector en el VIH, los investigadores están diana es el receptor
trasplantes de médula ósea, presencia CCR5 en CD4 + células T reguladoras es importante en la CCR5 en los niveles de ADN, transcripción y proteínas.
prolongación de la supervivencia del injerto ( Wysocki et al., 2005 ). Esto fue corroborado por un estudio, Dado que el efecto protector de Δ 32 reside en su capacidad para inducir una trans

que mostró que los genotipos de CCR5 con niveles más altos de expresión tienen una signi fi resultado
de supervivencia no puede ( McDermott et al., 2010 ). Sin embargo, contrariamente a éstos
fi hallazgos, Bogunia-Kubik et al. demostrado que Δ 32 individuos tienen una probabilidad reducida de
injerto desarrollo vs. el anfitrión de la enfermedad ( Bogunia-Kubik et al., 2006 ).
efecto negativo dominante en de tipo salvaje expresión de la proteína CCR5 y CXCR4 ( Benkirane et
al., 1997; Chelli y Alizon, 2001 ), Luis Abad et al. moléculas de CCR5 truncadas utilizadas para inducir
un efecto similar en las células T humanas ( Luis Abad et al., 2003 ). Después de la expresión in vitro las
moléculas de CCR5 truncada signi fi cativamente inhibida función CCR5 y proporciona protección
frente a cepas virales R5.

Hutter et al. utiliza anHLAmatched donante alogénico de células madre para tratar y confiere
resistencia del VIH a la paciente en su estudio ( Hütter et al., 2009 ). La probabilidad de fi hallazgo
10. CCR5 como diana en la terapia del VIH
anHLAmatched Δ 32 individuo homocigoto para el tratamiento de cada paciente del VIH es baja. Por
lo tanto la propuesta de utilizar células autólogas que han sido genéticamente modificados para
10.1. Los fármacos anti-retrovirales y vacunas
resistir el VIH mediante el uso de la terapia génica es una vía prometedora ( Baltimore, 1988 ). ARN
de interferencia (RNAi) utilizando pequeños RNAs de interferencia (siRNAs) o ARN de horquilla corta
Como se mencionó anteriormente virus R5 son predominantes durante la infección inicial por
(ARNhc) es un mecanismo utilizado para dirigir la transcripción de las proteínas del VIH o el anfitrión
VIH mientras que los virus X4 o R5X4 generalmente aparecen más tarde en la infección cuando el
de los componentes celulares y conduce a su degradación posterior y una reducción en la expresión
individuo infectado está progresando hacia el SIDA. Teniendo en cuenta el papel de la infección
de proteínas ( Novina et al., 2002; Li et al., 2003; Qin et al., 2003; Li et al., 2005; An et al., 2007;
CCR5 receptor inHIV, maraviroc (P fi zer), una nueva clase de ARV que son antagonistas de los
Anderson et al., 2009; Liang et al., 2010 ). El estudio realizado por Anderson et al. usado un vector
receptores CCR5 molécula pequeñas se aprobó en 2007. Maraviroc fue indicado para uso en
lentiviral para transducir CCR5 + células humanas con un shRNA dirigidos a CCR5 ( Anderson et al.,
individuos infectados con cepas trópicas R5 que se experimentaron tratamiento ( Selzentry, 2007 ).
2009 ). Los resultados del estudio ilustran el éxito y especificidad fi c CCR5 targetingwith una
Otros antagonistas de CCR5 similares incluyen vicriviroc (Schering-Plough) y aplaviroc
reducción del 93% en la expresión de CCR5 y una resistencia conferida al VIH. En otro estudio,
(GlaxoSmithKine). antagonistas de moléculas pequeñas se unen a los residuos hidrófobos de CCR5
Liang et al. desarrollado un novedoso shRNA para suprimir CCR5 en células madre
en los TMDS y previenen la interacción del VIH con el receptor ( Dragic et al., 2000; Maeda et al.,
hematopoyéticas (HSCs) ( Liang et al., 2010 ). Los resultados mostraron que las células CCR5
2006, 2008 ).
desmontables tuvieron una reducción del 90% en CCR5 mRNA y eran resistentes a la infección por
VIH por cepas R5 ( Liang et al., 2010 ). siRNAs bifuncionales fueron diseñados por Ehsani et al. para
apuntar el co-receptor CCR5 y del ARN del VIH ( Ehsani et al., 2010 ). Esto aseguró que la infección
Los antagonistas de los receptores son atípicos en comparación con los antirretrovirales usados
por VIH y la replicación fue impedido por el uso de este mecanismo dual.
​tradicionalmente como el fármaco se une a la sede de factores celulares en lugar de VIH directamente.
Sin embargo, las variantes resistentes de VIH han sido descubiertos. La resistencia se produce ya sea
como resultado del uso del receptor CXCR4 ( Westby et al., 2006 ) O la capacidad de utilizar CCR5 unido
fármaco para la entrada ( Tilton et al., 2010 ). Safarian et al. propuesto el uso de una combinación de
terapias CCR5 directedHIV para inhibir sinérgicamente VIH y la desaceleración de la aparición de cepas
resistentes ( Safarian et al., 2006 ) .El grupo ilustra que los anticuerpos monoclonales anti-CCR5 junto
Otro mecanismo siendo investigado es zinc fi nucleasas para los dedos (ZFNs) que se unen a
con inhibidores de moléculas pequeñas eran más eficaces en la prevención de la entrada del VIH como
especí fi c predeterminada secuencias de ADN y resultar en una rotura de doble cadena permanente
resultado de los diferentes mecanismos de acción.
resultante de la expresión transitoria del zinc fi dedo. Holt et al. demostrado el éxito de la terapia
mediada por ZFN en HSCs humanos trasplantados en ratones NOD / SCID / IL2R γ nulo ratones. Los
ratones que recibieron células ZFN inducidos tenían niveles más bajos de VIH y mostró una rápida
En 2007, un ensayo de vacuna contra el VIH IIb fase se llevó a cabo en varios países, entre
proliferación de células nulas CCR5 en contraposición a los ratones no tratados que tenían una
ellos Sudáfrica. El estudio tuvo como objetivo el aumento de una respuesta inmune celular hacia el
rápida disminución de células T CD4 + ( Holt et al., 2010 ). Otros estudios también han demostrado la
VIH en individuos no infectados. Los resultados del estudio mostraron que la vacuna no protege
capacidad de inactivación CCR5 mediada por ZFN para conferir resistencia del VIH ( Pérez et al.,
contra la infección por VIH, como tampoco se inhiba el progreso del VIH una vez que las personas se
2008 ). estrategias de terapia génica utilizan sistemas de vectores retrovirales o lentivirales para
infectaron. De manera alarmante, la vacuna puede haber aumentado la susceptibilidad de infección
transferir el producto terapéutico. Tanto el ef fi eficiencia y el éxito de tales vectores ellos hacen
participantes toHIV aunque themechanismremains desconocidos ( Sekaly de 2008 ).
opciones populares. Sin embargo, ciertos riesgos tales como la oncogénesis mediada viral puede
ocurrir, en particular con el primero ( Dropulic de 2005 ). El sistema de belleza transposón durmiente
ofrece un mecanismo no viral de transferencia de genes con las investigaciones que muestran la
La producción de una vacuna contra el VIH está llena de muchos desafíos, incluyendo la
entrega estable de siRNAs, ef fi ciente desmontables de los receptores CCR5 y CXCR4 de la
imposibilidad de utilizar virus vivo o muerto debido al riesgo de infectar a los participantes. Sin
superficie celular y exitosa resistencia a las cepas virales del VIH ( Tamhane y Akkina de 2008 ).
embargo, no existe un modelo adecuado para investigar los efectos de la vacuna; modelos de
ratones humanizados pueden aliviar este problema. Además, hay muchas variantes del VIH debido a
la tasa de mutación rápida, lo que complica la producción de una vacuna ampliamente efectiva ( Gallo,
2010 ). Las propiedades virales de VIH también contribuyen a los obstáculos que se enfrentan. Al ser
un retrovirus VIH permite integrar en el genoma de la célula huésped donde puede permanecer
Las desventajas de expresar siRNAs oscilan fromoff la degradación del ARNm diana ( Jackson et
latente durante muchos años. El virus también daña el sistema inmunológico y cambia la dinámica
al., 2006 ) A la citotoxicidad ( Grimm et al., 2006 ). Sin embargo, los ensayos clínicos han demostrado
del entorno inmunológico. Esto puede afectar la respuesta de la vacuna y disminuir su sostenibilidad
hasta el momento resultados positivos. Cuatro pacientes diagnosticados de linfoma fueron sometidos
( Esparza et al., 2010 ). A vaccinewill adecuado por lo tanto, tiene que ser uno que previene la
a trasplante de HSC con genéticamente modificados fi ed CD34 + células ( DiGiusto et al., 2010 ). Las
infección inicial por VIH ( Esparza et al., 2010 ).
células se transdujeron con un vector lentiviral que contiene tres agentes terapéuticos de VIH contra
de ARN basado uno de los cuales era una ribozima CCR5. No se observaron cambios en el potencial
hematopoyético en comparación con los no modificada fi células ed y no hubo toxicidades
relacionadas. Las células transducidas ef fi suficientemente arraigado en los cuatro individuos y
mostró la expresión persistente de la terapéutica de 24 meses después del trasplante. En una
10.2. terapias alternativas revisión de Mitsuyasu et al., Los autores describen dos ensayos clínicos usando genéticamente modi fi
ed HSCs que ilustra la seguridad y la viabilidad de un procedimiento de este tipo ( Mitsuyasu et al.,
Teniendo en cuenta la naturaleza compleja del desarrollo de la vacuna del VIH y las cuestiones 2011 ).
relacionadas con la toxicidad ARV y la resistencia viral, muchos investigadores están buscando
mecanismos alternativos de terapia. Desde el
 F. Barmania, MS Pepper / Applied y traslacional Genómica 2 (2013) 3 - dieciséis
11. Conclusión
Los fármacos antagonistas del receptor son problemáticos debido a la toxicidad del fármaco y la
aparición de mutantes de escape. El uso de la terapia génica en HSCs puede proporcionar una
protección a largo plazo contra la infección por VIH y la progresión. Transducción de HSCs asegura
continuo autorrenovación y el potencial de diferenciación de las células resistentes a VIH, mientras
que en última instancia reemplazar y reconstitución de VIH del individuo sistema inmune como se ha
visto con el paciente en el estudio Hutter empobrecido ( Hütter et al., 2009 ). El objetivo final de este
tratamiento es eliminar el virus por completo. El protocolo implicado en el trasplante de HSC incluye
aféresis de células de sangre periférica o aspiración de médula ósea, el aislamiento de las células
diana y la transducción con el vector antes de la posterior re-administración en el paciente. Un
protocolo eventual debe tener como objetivo reducir al mínimo el procedimiento mediante el diseño
de un vector terapéutico que sólo requiere la inyección directa
en vivo donde las células apropiadas son entonces especí fi camente seleccionado para la transducción.
La idea de eliminar un único receptor como la clave para desentrañar el enigma de la cura del
VIH sigue siendo una actividad muy interesante. Sin embargo, las complejidades asociadas con esa
tarea deben tenerse en cuenta. La idea de prescindible CCR5 se basa en la premisa de que Δ 32
individuos homocigotos son aparentemente healthywith no hay anomalías aparentes. Sin embargo,
estos individuos adquirieron la mutación a través de una línea de ascendencia se remonta a miles de
años. Esto ha permitido a estos individuos a evolucionan y, posiblemente, se adaptan a la falta de
uso de CCR5 desplazando las funciones inmunológicas y otros a receptores o estructuras
alternativas. arti-
fi cialmente inducir una CCR5 nula phenotypemay tener consecuencias thatwe son aún desconocen.
Aunque el documento Hutter ofrece una estrategia de avance hacia la cura tan esperado para el VIH
( Hütter et al., 2009 ), El efecto a largo plazo del tratamiento en el individuo afectado sólo se dará a
conocer en los próximos años.
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