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CITOCINAS

DR. JORGE CHAVEZ MEZONES


MEDICO INFECTOLOGO
QUE SON LAS CITOCINAS?

❖ CITOCINA del griego


cyto (kyttaro): “célula”
kines (kinise): “movimiento”

❖ Moléculas mensajeras del Sistema Inmune, glicoproteínas (entre


15 a 30 Kd) (120 – 180 aa).

❖ Median las interacciones celulares entre linfocitos, células


dendríticas, macrófagos y otras células inflamatorias (ej.
Neutrófilos), células endoteliales y células del tejido conectivo.

❖ Son proteínas producidas por muchos tipos celulares que


modulan las funciones de otros tipos celulares y regulan
reacciones inmunes e inflamatorias..
CELULAS INVOLUCRADAS EN LA PRODUCCION DE
CITOCINAS

❖Linfocitos activados

❖Macrófagos

❖Células dendríticas

❖Células endoteliales

❖Células epiteliales

❖Células del tejido conectivo


❖Son polipéptidos estructuralmente diversos que funcionan
como moléculas mensajeras comunicando señales desde un
tipo de célula a otro y también para “instruír” a una célula que
recibe la señal, para que se active, prolifere, se diferencie,
secrete citoquinas adicionales, migre o muera.

❖El término citocina incluye las secretadas por linfocitos,


conocidas antes como linfocinas, y las liberadas por monocitos y
macrófagos, que antes se denominaban monocinas.

❖Aunque aún se utilizan estos 2 términos, son engañosos


porque la secreción de muchas linfocinas y monocinas no se
limita a los linfocitos y monocitos, como implican estos
términos, sino que se extiende a una amplia gama de células y
tipos. Por esta razón es preferible el nombre más inclusivo de
citocina.
❖Las citocinas pueden actuar sobre las células que las producen,
sobre células vecinas o sobre células a distancia después de ser
transportadas en la sangre o fluidos tisulares.

❖Producen respuestas inmediatas en las células que afectan por


las propiedades de señalización de los receptores de citoquinas,
causando rápidos cambios en la expresión génica en el núcleo.

❖Un grupo muy importante, las interleucinas, son secretadas


por algunos leucocitos y actúan como “comunicadores” entre
ellos.

❖Hasta la fecha se han descrito aproximadamente 34 IL (IL-1 a IL-


35), la IL-14 en duda y se asume que aún se descubrirán más.
❖Otras familias de citocinas se han establecido sobre la base
de su capacidad para apoyar:
▪ La proliferación de precursores hematopoyéticos –
hematopoyetinas (factores estimuladores de colonias)
▪ La actividad citotóxica hacia tipos de células transformadas
(factores de necrosis tumoral), o
▪ La capacidad para interferir con la replicación viral (interferones).

❖Un subconjunto más de citocinas son las quimiocinas, citocinas de


bajo peso molecular que intervienen en la quimiotaxis, algunos
aspectos de la conducta de los leucocitos y que tienen un papel
importante en la reacción inflamatoria.

❖Las citocinas se unen a receptores específicos en la membrana de


las células blanco e inician vías de transducción de señales
(señalización) que al final alteran la expresión génica en las células
blanco.
SITIO DE ACCION

❖La mayoría actúa sobre las células que las producen


(acción autocrina) o sobre células vecinas (acción
paracrina)

❖Raramente actúan en sitios distantes (acción


endocrina)
CITOCINAS INVOLUCRADAS EN LA INFLAMACION

INFLAMACION AGUDA:

❖Factor de Necrosis Tumoral (TNF)

❖Interleucina 1 (IL-1)

❖Interleucina 6 (IL-6)

❖Interleucina 17 (IL-17)

❖Quimiocinas
CITOCINAS INVOLUCRADAS EN LA INFLAMACION

INFLAMACION CRONICA:

❖Interleucina 12 (IL-12)

❖Interleucina 17 (IL-17)

❖Interferón γ
Productos microbianos, toxinas, otras citocinas

Activación de Macrófagos

TNF / IL-1
Mφ, mastocitos y LT Mφ, células endoteliales y epiteliales

EFECTOS LOCALES EFECTOS SISTEMICOS

Endotelio vascular Fiebre


Incrementa expresión de moléculas Leucocitosis
de adhesión de leucocitos Proteínas fase aguda
Actividad procoagulante Sueño
Actividad anticoagulante Apetito
IL-1, producción de quimiocinas
Leucocitos
Activación, producción de citocinas
Fibroblastos
Proliferación
Síntesis de Colágeno
EFECTOS DE LAS CITOCINAS SOBRE CELULAS DEL SISTEMA INMUNE
Interacciones que T - células activadas puede tener con otros
elementos de la sistema inmune a través de la secreción dirigida
específica de citoquinas.
La generación de células T
efectoras está influenciada
por el ambiente de
citoquinas que experimenta
la T - célula en el punto de
activación inicial.

1 Reconocimiento del MHC - péptido por el TCR

2 Co - estimulación por ligandos de CD28 y B7

3 Citoquinas producidas por las DC


El ambiente de citocinas reestimula a la célula T dentro de un
tejido infectado influenciando la naturaleza efectora formulada por
la célula T.
PROPIEDADES DE LAS CITOCINAS
• Las citocinas se unen a receptores específicos en la membrana
de las células blanco e inician vías de transducción de señales
que al final alteran la expresión génica en las células blanco.
• La susceptibilidad de la célula blanco a una citocina particular
depende de la presencia de receptores de membrana
específicos.
• En general, las citocinas y sus receptores completamente
ensamblados exhiben afinidad muy alta entre si, y envían
señales intracelulares.
• Las constantes de disociación (Kd) de las citocinas y sus
receptores óptimos varían de 10-10 a 10-12 M. Debido a que sus
afinidades son tan altas, las citocinas pueden mediar efectos
biológicos a concentraciones picomolares.
Kd Ap – Ag: 10-7 a 10-11 M
Kd Receptores Ag Cél. T – Péptidos MHC: 10-5 a 10-7 M
[Receptores Citocina/Célula]: 100 a 1,000
1. La secreción de citocinas es un fenómeno breve y autolimitado
2. Las citocinas influyen con frecuencia en la síntesis y acciones de
otras citocinas.
3. Las acciones de las citocinas pueden ser locales y sistémicas:
❖ una citocina dada puede unirse a receptores en la membrana
de la misma célula que la secreta y ejercer una acción autocrina
❖ adherirse a receptores en una célula blanco cercana a la célula
productora y llevar a cabo un efecto paracrino
❖ en unos cuantos casos, se une a células blanco en partes
distantes del cuerpo y tiene una acción endocrina.
4. Las acciones de las citocinas son con frecuencia pleiotrópicas y
redundantes.
5. Las citocinas inician sus acciones uniéndose a receptores de
membranas específicos en las células diana.
6. Las respuestas celulares a las citocinas están reguladas.
b) Casi todas las citocinas muestran acción
autocrina, paracrina, o ambas; exhiben en
menor proporción acción endocrina.

a) Generalidades de la inducción y NO HAY GRANULOS PREFORMADOS O PRECARGADOS DE


función de citocinas. CITOCINAS. SU SINTESIS ES INDUCIDA Y NUNCA
CONSTITUTIVA
ATRIBUTOS DE LAS CITOCINAS

a) Pleiotropía, redundancia, sinergia b) Inducción en cascada.


(sinergismo) y antagonismo.
PROPIEDADES DE LAS CITOCINAS
FUNCIONES EN LA DEFENSA DEL HUESPED

Las citocinas sintetizadas por macrófagos


y linfocitos NK median las reacciones Las citocinas estimulan la proliferación y diferenciación
inflamatorias tempranas frente a M.O. y de linfocitos estimulados por el Ag y activan a células
favorecen su eliminación. efectoras especializadas (macrófagos)
CATEGORIAS FUNCIONALES DE LAS CITOCINAS
1. Los mediadores y reguladores de la inmunidad innata:
• Sintetizados principalmente por fagocitos MN y NK
• Estimulados por los LPS bacterianos y ARN viral
• > acción sobre células endoteliales y leucocitos
• Estimulan reacciones inflamatorias tempranas
2. Los mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa:
• Sintetizados principalmente por los Linfocitos T
• Regulan crecimiento y diferenciación poblaciones LT
• Atraen, activan y regulan células efectoras especializadas
como fagocitos MN, neutrófilos y eosinófilos.
3. Los estimuladores de la hematopoyesis:
• Sintetizados por células del estroma de la Médula Ósea y
leucocitos.
• Estimulan el crecimiento y la diferenciación de los
leucocitos inmaduros.
RECEPTORES DE CITOCINAS Y TRANSDUCCION DE SEÑALES
1. Los receptores de citocinas tipo I:
• Denominados receptores de hemopoyetina
• Contienen cisteína, triptófano y serina (WSXWS)
• La especificidad por las citocinas está determinada por aa
• Todos activan vías de transducción de señales Jak- STAT
• Inducen la nueva transcripción génica
2. Los receptores de citocinas tipo II:
• Similares a los receptores tipo I
• No contienen la secuencia WSXWS
• Todos pertenecen a las vías de transducción Jak-STAT.
3. Los receptores de la familia de la IL-1:
• Comparten el dominio del receptor tipo Toll/de IL-1 (TIR)
• Activan vías de transducción de señales que inducen nueva
transcripción génica.
Esta clasificación se basa en homologías estructurales de los dominios extracelulares de unión a las
citocinas y en los mecanismos compartidos de transducción de señales intracelulares.
Vía de transducción de Receptores de citocinas que Mecanismo de transducción
señales usan esta vía de señales
Fosforilación y activación,
Receptores de citocinas tipo I y
Vía Jak-STAT mediadas por Jak, de factores
II
de transcripción STAT
Unión de proteínas
Transducción de señales del Familia del receptor de TNF: adaptadoras de la familia
receptor del TNF por TRAF TNF-RII, CD40 TRAF, activación de factores de
transcripción
Unión de las proteínas
Transducción de señales del
Familia del receptor del TNF: adaptadoras de la familia del
receptor del TNF por dominios
TNF-RI, Fas dominio de muerte celular,
de muerte celular
activación de caspasas.
Unión de cinasas de la familia
IRAK a los dominios TIR,
Vía del domino TIR/IRAK Receptores de IL-1 e IL-18
activación de factores de
transcripción.
Receptor del TGF-β, receptor Actividad cinásica intrínseca en
Cinasas asociadas a receptores del M-CSF, receptor del factor el receptor, activación de
de células progenitoras factores de transcripción.
Intercambio de GTP y
Transducción de señales a
Receptores de quimiocinas disociación, activa diversas
través de la proteína G
enzimas celulares.
GTP: Trifosfato de guanosina, IRAK: cinasa asociada al receptor de IL-1, Jak: cinasa Jano, M-CSF: factor estimulador de colonias monocitos, STAT:
transductor de señales y activador de la transcripción, TIR: receptor IL-1 tipo toll, TNF-RI: receptor del TNF tipo I, TRAF: factor asociado al receptor TNF
Vías mediadas por el receptor de
citocinas para la transcripción génica.
La oligomerización inducida por el
receptor de citocinas activa quinasas
JAK que están constitutivamente
asociadas con las colas del receptor
citoplasmático. Tras la activación,
quinasas JAK fosforilan los residuos de
tirosina dentro de las colas del
receptor, creando sitios de unión
para factores de transcripción STAT.
La fosforilación de STAT provoca su
disociación del receptor y promueve la
formación de dímeros de STAT que se
translocan al núcleo para dirigir la
transcripción de genes. Los miembros
de la familia de inhibidores SOCS
pueden suprimir la señalización de
citoquinas en varios puntos (inhibición
de la actividad de la quinasa JAK
directamente o mediante degradación
mediada por JAK. La familia PIAS
inhibidores de STAT pueden formar
complejos con las proteínas STAT.
COMPARACION CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

CARACTERISTICAS INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA


Ejemplos TNF, IL-1, IL-12, IFN-γ* IL-2, IL-4, IL-5, IFNγ*
Principal origen celular Macrófagos, linfocitos NK Linfocitos T
Regulan crecimiento y
Mediadores de la diferenciación de L, activan
Principales funciones
inflamación (local y células efectoras
fisiológicas
sistémica) (macrófagos, eosinófilos,
mastocitos)
LPS (endotoxinas),
Estímulos peptidoglucanos Antígenos proteínicos
bacterianos, ARN vírico
Cantidades sintetizadas Pueden ser elevadas, Generalmente bajas,
detectables en suero indetectables
Efectos locales o sistémicos Ambos Habitualmente sólo locales
Lesión tisular local
Enf. Sistémicas (shock
Funciones en enfermedad (inflamación
séptico)
granulomatosa
Inhibidores Corticosteroides Ciclosporina, FK-506
PRINCIPALES DIANAS
PRINCIPAL ORIGEN
CITOCINA TAMAÑO (kD) CELULARES Y EFECTOS
CELULAR
BIOLÓGICOS
Células endoteliales:
activación (inflamación,
coagulación).
CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA

Activación de neutrófilos,
Hipotálamo: fiebre.
TNF 17 kD; homotrímero de 51 kD Macrófagos, linfocitos T Hígado: síntesis de
proteínas fase aguda.
Músculo y grasa:
catabolismo (caquexia)
Apoptosis en muchos
tipos celulares.
Células endoteliales:
activación (inflamación,
Macrófagos, células coagulación).
Forma madura: 17 kD,
IL-1 endoteliales, algunas Hipotálamo: fiebre.
precursores: 33 kD
células epiteliales Hígado: síntesis de
proteínas fase aguda.

Macrófagos, células Leucocitos: quimiotaxis,


Quimiocinas 8 – 12 kD endoteliales, linfocitos T, activación; migración
fibroblastos hacia tejidos
Linfocitos T:
diferenciación TH1
Heterodímero 35 kD + Macrófagos, células Linfocitos NK y linfocitos
IL-12
subunidades 40 kD dendríticas T: síntesis de IFN-γ ,
aumento de actividad
citotóxica
PRINCIPALES DIANAS
CITOCINA TAMAÑO (kD) PRINCIPAL ORIGEN CELULAR CELULARES Y EFECTOS
BIOLÓGICOS
Todas las células: estado
IFN tipo I (IFN-α, IFN-α: 15 – 21 kD IFN-α: macrófagos antivírico, aumento de la
IFN-β) IFN-β: 20 – 25 kD IFN-β: fibroblastos expresión del MHC clase I.
Linfocitos NK: activación.
CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA

Macrófagos, células
dendríticas: inhibición
Macrófagos, linfocitos T síntesis IL-12 y de la
Homodímero 34 – 40 kD,
IL-10 (sobre todo linfocitos T expresión de
subunidades 18 kD
reguladores) coestimuladores y
moléculas del MHC clase II.

Macrófagos, células Leucocitos: quimiotaxis,


IL-6 19 – 26 kD endoteliales, linfocitos T, activación; migración hacia
fibroblastos tejidos
Linfocitos NK: proliferación
Heterodímero 35 kD + Macrófagos, células Linfocitos T: proliferación
IL-12
subunidades 40 kD endoteliales, linfocitos T (linfocitos CD8+ de
memoria.
Linfocitos NK y linfocitos T:
IL-18 17 kD Macrófagos
síntesis de IFN-γ
Linfocitos T:
Heterodímero de una única
Macrófagos y células mantenimiento de los
IL-23 subunidad de 19 kD y una
dendríticas linfocitos T productores de
subunidad de 40 kD de IL-12
IL-17
Macrófagos y células Linfocitos T: inhibición TH1,
Heterodímero subunidades 28 y 13
IL-27 dendríticas linfocitos NK: síntesis IFN-γ
ACCIONES
BIOLOGICAS DEL TNF:
[Bajas] actúa sobre los
leucocitos del
endotelio para inducir
la inflamación aguda.
[Moderadas] media los
efectos sistémicos de
la inflamación.
[Elevadas] produce
alteraciones
anatomopatológicas
de shock séptico.
ACCIONES BIOLOGICAS
DE IL-12
IL-12 se sintetiza por
macrófagos y células
dendríticas que
responden a
microrganismos o a las
señales de los linfocitos
T como la unión del
ligando del CD40.
Actúa sobre los
linfocitos y linfocitos NK
para estimular la
producción de IFN- γ y la
actividad citotóxica,
que actúan juntas para
erradicar a los
microrganismos
intracelulares..
ACTIVACION DE MACROFAGO – MUERTE DE MUERTE DE LAS CELULAS
MICROORGANISMOS FAGOCITADOS INFECTADAS
ACCIONES BIOLOGICAS DE LOS IFN
TIPO I
Se sintetizan por células infectadas
por virus en respuesta a la
transducción de señales por los
RTT intracelulares y otros sensores
del ARN vírico. Los IFN tipo I se
unen a receptores de las células no
infectadas vecinas y activan las vías
de transducción de señales de Jak-
STAT que inducen la expresión de
genes cuyos productos interfieren
con la replicación vírica. Los IFN
tipo I también se unen a
receptores sobre las células
infectadas e inducen la expresión
de genes cuyos productos
aumentan la susceptibilidad de la
célula a la muerte mediada por
LTC.
Función de las citocinas en las respuestas del huésped frente a las bacterias que producen LPS (endotoxina): El LPS
actúa sobre los macrófagos induciendo la secreción de múltiples citocinas (TNF, IL-1, IL-12). El TNF y la IL-1
estimulan la inflamación aguda por acción en la célula endotelial y leucocitos. La IL-12 estimula la síntesis de IFN- γ
PRINCIPALES DIANAS
PRINCIPAL ORIGEN
CITOCINA TAMAÑO (kD) CELULARES Y EFECTOS
CELULAR
BIOLÓGICOS
Linfocitos T: proliferación,
aumento síntesis
citocinas, potencia
apoptosis mediada por
Fas, favorece desarrollo
CITOCINAS DE LA INMUNIDAD

de linfocitos T
IL-2 14 - 17 kD Linfocitos T
reguladores,
supervivencia. Linfocitos
NK: proliferación,
ADAPTATIVA

activación. Linfocitos B:
proliferación, síntesis Ap
(in vitro)
Linfocitos B: cambio de
isotipo a IgE
Linfocitos T:
diferenciación y
Linfocitos T CD4+ (TH 2),
IL-4 18 kD proliferación TH 2.
mastocitos
Macrófagos: inhibición de
la activación mediada por
IFN-γ. Mastocitos:
proliferación in vitro.
Eosinófilos: activación,
aumento de producción
IL-5 45 – 50 kD Linfocitos T CD4+ (TH 2) Linfocitos B:
proliferación, síntesis IgA
(in vitro).
PRINCIPALES DIANAS
PRINCIPAL ORIGEN
CITOCINA TAMAÑO (kD) CELULARES Y EFECTOS
CELULAR
BIOLÓGICOS
Macrófagos: activación
(aumento funciones
microbicidas).
Linfocitos B: cambios de
isotipo a subclases de IgG
Linfocitos T (TH 1, linfocitos T opsonizantes y fijadoras de
50 Kd (glucosilado) Homodímero de
IFN-γ CD8+) complemento. Linfocitos T:
subunidades 21 – 24 kD
Linfocitos NK diferenciación de TH 1
Diversas células: aumenta
expresión MHC clase I y II,
aumenta procesamiento y
presentación de Ag a los
linfocitos T.
FACTOR DE
Alteración y activación de
CRECIMIENTO Linfocitos T, macrófagos,
25 kD neutrófilos.
TRANSFORMADOR- otros tipos celulares
Organogenia linfática.
β (TGF-β
Eosinófilos: activación,
aumento de producción
LINFOTOXINA (LT) 21 – 24 kD Linfocitos T
Linfocitos B: proliferación,
síntesis IgA (in vitro).

Linfocitos B: cambio de isotipo


a IgE
Linfocitos T CD4+ (TH 2), Células epiteliales: aumenta
IL-13 15 kD
linfocitos T. NK, mastocitos producción de moco.
Fibroblastos y macrófagos:
aumenta síntesis de colágeno.
Regulación de la expresión del receptor de IL-2: Los linfocitos T vírgenes expresan el complejo IL-2Rβγ que
tiene afinidad moderada por la IL-2. La activación de los linfocitos T por el Ag, coestimuladores y la propia IL-
2 da lugar a la expresión de la cadena de IL-2Rα y a concentraciones elevadas del complejo IL-2αβγ
ACCIONES BIOLOGICAS DE LA IL-2: Estimula la proliferación y la
diferenciación de los linfocitos T, B y los linfocitos NK. También actúa
inhibiendo las respuestas inmunitarias (ej., contra Ag propios) por su
efecto sobre los linfocitos T reguladores.
ACCIONES BIOLOGICAS DE LA IL-4: Estimula el cambio de isotipo de
los linfocitos B a algunas clases de IG, sobre todo IgE y la
diferenciación de los linfocitos T vírgenes en la subpoblación TH2.
También inhibe la diferenciación de los linfocitos TH1.
ACCIONES BIOLOGICAS DEL
IFN-γ : Activa a los fagocitos y
las CPA e induce el cambio en
los linfocitos B a algunos
isotipos de Ig (que con
frecuencia se unen al
complemento y a los
receptores de la Fc de los
fagocitos y son diferentes a los
isotipos que induce la IL-4).
El efecto inductor de los
linfocitos TH1 del IFN-γ puede
ser indirecto, mediado por un
aumento de la síntesis de la
IL-12 y de la expresión del
receptor.
FUNCIONES DE LAS CITOCINAS EN LA HEMATOPOYESIS: Diferentes citocinas
estimulan el crecimiento y maduración de diferentes linajes de las células sanguíneas
FUNCIONES DE LAS CITOCINAS EN LA INMUNIDAD INNATA Y LA ADAPTATIVA

La interacción de Ag con
macrófagos y la activación
subsecuente de células TH
en reposo conducen a la
liberación de múltiples
citocinas (flechas azules),
que genera una red compleja
de células que interactúan
en la reacción inmunitaria.
GRACIAS

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