Neurotoksisitas anestesi


Sebuah perhatian utama dalam spesialisasi anestesiologi selama bertahun-tahun telah menjadi
dampak sia anesthesi umum dan obat penenang pada perkembangan saraf dan tion cogni- di
seluruh rentang kehidupan. Meskipun kesimpulan definitif de tidak bisa dibuat, penyedia
anestesi harus mengikuti kemajuan pengetahuan kita tentang efek jangka panjang dari anestesi
pada otak. Untuk memastikan, kematian sel neuron dan gangguan neurokognitif setelah umum
sia anesthe- telah tegas ditunjukkan dalam model hewan laboratorium.1 masalah kesehatan
masyarakat ini telah mendorong Food and Drug Administration untuk mengeluarkan Obat
Keselamatan Komunikasi “peringatan bahwa berulang atau penggunaan panjang anestesi dan
sedasi obat umum selama operasi atau prosedur pada anak-anak muda dari 3 tahun atau pada
wanita hamil selama ketiga mereka trimester dapat mempengaruhi perkembangan otakanak-anak”2
(juga lihat Bab34).Namun, ini bukan masalah baru. Pada tahun 1953, Ecken- Hoff
memperingatkan tentang kejadian abnormal perubahan kepribadian pasca operasi pada anak-
anak.3 Sejak itu, laporan praklinis pada hewan model remaja tegas demon- Strate efek kausal
anestesi umum tentang disfungsi neurotoksik dan neurokognitif berikutnya.4 Selain itu, pada
tahun 1955 Bedford menulis tentang perubahan perilaku pada orang tua setelah anestesi
umum.5 laporan Laboratorium dari beberapa kelompok telah menemukan bahwa obat-obat
anestesi menginduksi histologis, biokimia, dan de CITS neurokognitif pada hewan pengerat
matang.6

obat anestesi adalah modulator kuat dari sistem saraf netral (CNS) dan secara reversibel
membuat pasien tidak peka terhadap prosedur dan pembedahan yang menyakitkan.7 Meskipun
mekanisme molekuler yang tepat yang menghasilkan ity immobil-, analgesia, dan amnesia
tidak diketahui, yang paling anes- sintetik dan obat-obatan penenang yang baik asam γ-
aminobutyric (GABA) agonis reseptor, Nmetil-d-aspartat (NMDA) reseptor glutamat
antagonis, atau kombinasi dari keduanya. Anestesi umum dan sedasi dapat dicapai dengan
pemberian inhalasi atau intravena obat spesifik. Kedua agonis GABA dan antagonis NMDA
telah terlibat dalam menyebabkan anestesi yang diinduksi neurotoksisitas perkembangan
(AIDN). Baik jangka pendek dan jangka panjang efek neurokognitif dari anestesi umum harus
dipertimbangkan.
Obat anastesi SEBAGAI PENYEBAB UNTUK neurodegeneration DAN JANGKA
PANJANG neurokognitif defisit
Dasar Ilmu Anestesi-Induced Developmental Neurotoksisitas

Menentukan akar penyebab efek neurotoksik obat depresan SSP pada otak berkembang com-
plicated oleh segudang target molekul dan masih diketahui jalur mekanistik untuk mencapai
anestesi umum.8 AIDN telah dibuktikan dalam model laboratorium, baik in vivo dan in vitro,
paparan paling bius dan obat penenang yang biasa diberikan kepada pasien anak-anak (juga
lihat Bab34).Pola sebanding neurodegeneration dan gangguan perkembangan tive neurocogni-
telah dijelaskan dengan administrasi perinatal alkohol dan obat-obatan antikonvulsan.9,10
AIDN itu pertama dijelaskan lebih dari 40 tahun yang lalu pada tikus janin dan postnatal
terkena halotan,11 tetapi dampaknya tidak sepenuhnya dipublikasikan untuk kedua ilmiah c dan
berbaring masyarakat sampai laporan tahun 1999 yang menekankan bahwa ketamin meningkat
neurodegeneration pada tikus neonatal anak anjing.12 Selanjutnya, ditemukan bahwa kombinasi
umum digunakan anestesi obat-iso URANE, nitrous oxide, dan midazolam-tidak hanya
disebabkan neuroapoptosis tetapi mengakibatkan CITS de fungsi sinaptik hippocampus dan
perilaku belajar.13 Meskipun mekanisme-anestesi-mekanisme antagonis NMDA (ketamin dan
nitrous oxide) dan agonis GABA (iso URANE, Sevo URANE, des URANE, propofol, dan
midazolam) yang berbeda, laporan praklinis jelas menunjukkan neurodegenerative dan
neutrofil perubahan rocognitive pada model binatang .
Anestesi menghilangkan masukan sensorik dan menekan normalisasi mal saraf lalu lintas c,
yang pada gilirannya mengurangi dukungan trofik diperlukan untuk neurogenesis dan
modulasi tergantung pada konteks neuroplastisitas. Namun, beberapa laporan telah
menggambarkan mekanisme kematian sel neuron seperti excitotoxicity, disfungsi mitokondria,
menyimpang siklus sel masuk kembali, faktor trofik disregulasi, dan tion disrup- perakitan
cytoskeletal.14-18 Meskipun GABA bertindak sebagai obat penghambatan di otak dewasa, itu
adalah agen atory excit- selama tahap-tahap awal perkembangan otak, karena dominan belum
matang Na / K / 2Cl transporter protein NKCC1, yang menghasilkan klorida di ux mengarah
ke neuron depolarisasi. Oleh karena itu, GABA tetap rangsang sampai reseptor GABA yang
beralih ke modus penghambatan normal ketika klorida transporter matang, KCC2, dinyatakan,
yang secara aktif mengangkut klorida keluar dari sel saraf.19
Kerentanan Age-Dependent Anestesi
pembangunanNeural berlangsung melalui beberapa langkah yang mencakup neurogenesis,
morfogenesis neuronal, dan aptogenesis syn.20 Neurogenesis dimulai dengan penciptaan sel
progenitor, yang berkembang biak dan berdiferensiasi menjadi neuron atau sel glial. Kemudian
oligodendrocytes dan cytes astro- muncul, yang berfungsi sebagai pendukung sel untuk neuron.
(Siklus sel) tahap proliferatif ini menghasilkan tari overabun- sel progenitor yang berkembang
menjadi saraf dan sel glial.21 Sel-sel ini dapat keluar dari siklus sel pada waktu yang berbeda
untuk mengasumsikan fungsi spesifik. Sebuah subpopulasi tetap dibedakan dan tetap dalam
siklus sel. Sebagai neuron menjalani diferensiasi terminal menjadi negara postmitotik, mereka
tidak bisa lagi meniru. Dendrit dan akson memperpanjang dari sel tubuh untuk membentuk
sinapsis fungsional dengan neuron lain. Sebagian besar neuron (hingga 70%) dieliminasi dur-
ing perkembangan normal dengan eliminasi awal dan kematian sel grammed pro (apoptosis),
kedua komponen normal perkembangan saraf.22 CNS perkembangan saraf yang Ikutan lated
oleh eliminasi awal selama tahap embrional dan diprogram kematian sel setelah lahir.
Redundant saraf sel genitor pro dan neuron yang tidak bermigrasi benar atau membuat sinapsis
secara fisiologis dipangkas oleh apoptosis.23
periode kritis plastisitas selama perkembangan otak dipengaruhi oleh isyarat lingkungan dan
telah terlibat dalam pengembangan persepsi dalam visi dan pidato.24,25 Demikian juga,
lingkungan perioperatif bisa dalam perkembangan otak pengaruh. Obat bius yang modulator
erful pow- sirkuit neuronal dan berdampak pada ux konstan pengembangan SSP dan renovasi
di kedua negara kesehatan dan penyakit.26 Karena neurogenesis sedang berlangsung sepanjang
hidup, dari janin sampai orang tua, sel-sel saraf progenitor rentan terhadap efek racun dari obat
bius. Paparan iso URANE duces pro kematian sel neuron di daerah otak mana sel-sel saraf
progenitor berada.27 Oleh karena itu, kerentanan terhadap AIDN memanjang dari periode janin
untuk akhir dewasa.
Percepatan pertumbuhan otak pada sebagian besar spesies mungkin saat kerentanan maksimal
untuk AIDN. Kali ini sesuai dengan waktu synaptogenesis maksimal. Percepatan pertumbuhan
otak manusia terjadi pada trimester terakhir tasi ges- sampai sekitar 3 sampai 4 tahun, yang
merupakan waktu bahwa anak-anak yang paling rentan terhadap dampak negatif dari anestesi
umum (juga lihat Bab34).Ada troversy con tentang meskipun ini. Namun, pemetaan
neuroinformatic dari pengembangan saluran kortikospinalis seluruh spesies menunjukkan
bahwa anak anjing tikus 7-hari-tua yang neurodevelop- mental lebih dekat ke 20 sampai janin
manusia 22-minggu-tua.28 ini juga merupakan waktu kerentanan maksimal untuk sindrom
alkohol janin, yang melibatkan paparan janin alkohol, yang merupakan sebuah agonis GABA
serta antagonis NMDA.
Waktu pertumbuhan otak maksimal selama ment mengembangkan- adalah spesies tergantung.
Tikus adalah spesies altricial dan banyak perkembangan saraf mereka terjadi penghitungan
postna-. Periode waktu ini terjadi sekitar postnatal hari 6 melalui hari postnatal 21. spesies
Simian termasuk manusia biasanya dianggap precocial dan biasanya memiliki kehamilan lebih
lama karena keturunan yang lahir pada tahap yang relatif maju pembangunan. Kunci Rhesus
Senin-rentan terhadap neuroapoptosis anestesi-induced bila terkena sebagai janin atau sampai
dengan hari 6 kehidupan.29-32 Bagaimana- pernah, AIDN belum ditunjukkan ketika expo- yang
yakin terjadi pada hari 35 postnatal.14 monyet rhesus Lima-hari-tua diberikan konsentrasi
manusia setara (0,5% - 1,5%) dari iso URANE selama 4 sampai 6 jam, baik dengan atau tanpa
nitrous oxide, dikembangkan neuroapoptosis luas ditemukan di temporal, frontal, dan daerah
hippocampus dari otak.31 Namun, ketamine diberikan dalam dosis yang sangat besar untuk
durasi yang berkepanjangan menyebabkan baik peningkatan tingkat roapoptosis neutrofil, dan
kemudian, belajar CITS de pada monyet rhesus terkena.32,33
Waktu pemaparan selama hasil pembangunan di kontras pola nasib saraf. Paparan anesthet- ics
hasil tikus hamil di peningkatan sel apoptosis pada otak janin.34 Administrasi anes- thetics
untuk tikus neonatal menyebabkan peningkatan apoptosis dan menghambat pertumbuhan
aksonal dan arborization dendritik. Sebaliknya, paparan anestesi dalam model tikus remaja
tidak meningkatkan apoptosis tapi mengarah ke peningkatan pembentukan dritic den- dan
kepadatan sinaptik.35,36 Ini adalah kekhawatiran bahwa sejenis berubah penampilan dendritik
morfologi telah diamati pada gangguan kejiwaan dan neurologis.37

Karakterisasi AIDN
patologis Apoptosis
Dipercepat apoptosis adalah ciri khas dari AIDN(Tabel12.1).12,13 Meskipun proses penting
dalam mengendalikan pembangunan ral neutrofil, jalur apoptosis juga diaktifkan oleh stres
selular.38 tekanan tersebut termasuk glukokortikoid, panas, radiasi, kelaparan, infeksi, hipoksia,
nyeri, dan anestesi. Apoptosis hampir selalu dilaksanakan oleh enzim pase cas-, yang sistein
protease aspartat tergantung yang baik memulai proses apoptosis (caspases 2, 8, 9, dan 10) atau
mempengaruhi proses (caspases 3, dan 7). Dua jalur utama adalah jalur sic ekstrinsik dan intrin-
. Jalur ekstrinsik dimediasi oleh reseptor kematian pada dinding membran sel sedangkan jalur
intrinsik tergantung pada aktivasi mitokondria.
Jalur ekstrinsik melibatkan ligan Fas ke Fas dinding sel reseptor, yang kemudian menjadi
domain kematian Fas- terkait, atau FADD. Ini bergabung dengan baik procaspase 8 atau 10
menjadi mati-inducing sinyal-ing kompleks (DISC). Ini mengaktifkan efektor caspase 3 untuk
menginduksi kematian sel. Jalur ekstrinsik dapat juga disebabkan oleh tumor necrosis
apoptosis- menginduksi ligan terkait faktor (TRAIL), yang juga menyebabkan aktivasi FADD,
pembentukan DISC, dan apoptosis.
Jalur intrinsik melibatkan mitokondria, yang di bawah tekanan melepaskan protein
proapoptotik seperti sitokrom c,procaspases, Smac / Diablo, endonuklease G, adenylate kinase-
2, dan faktor apoptosis-inducing (AIF). AIF dapat menginduksi apoptosis tanpa aktivasi
caspase, yang berbeda dari protein lain. Protein proapoptotik dilepaskan dari ruang antara
lapisan mitokondria dalam dan luar dengan peningkatan ity permeabil- dinding mitokondria
luar. Bcl-2 protein sitosol terdiri dari komponen proapoptotik dan prosurvival. Mitokondria
permeabilitas dinding luar diinduksi oleh protein Bax (Bcl-2 proapoptotik) dan menyebabkan
pelepasan sitokrom c serta protein lain yang mengaktifkan caspase 9. Paparan thetics anes-
stabil merusak fungsi mitokondria, yang pada gilirannya activitates yang apoptosis jalur
intrinsik.15,39 spesies oksigen reaktif (ROS) pemulung dan pemulihan integritas chondrial mito-
mengurangi respon ini.40,41
Terhambat Neurogenesis
Anestesi mempengaruhi neurogenesis pada hewan dengan cara yang tergantung usia-. Iso
URANE menyebabkan hilangnya sel-sel induk saraf dan mengurangi neurogenesis di neonatal
tetapi tidak tikus dewasa, di mana hal itu menyebabkan peningkatan singkat dalam
neurogenesis.42 Demikian juga propofol berkurang sel hippocampal prolifera- tion pada tikus
muda, tetapi tidak pada orang dewasa. Paparan iso rane u- mengganggu pertumbuhan dan
tertunda pematangan astrosit pada hewan muda. Dalam inflamasi yang disebabkan oleh umum
thetics anes- juga dapat menyebabkan penurunan neurogenesis pada hewan. Berdasarkan
kedua in vivo dan in vitro bukti, anestesi umum dapat menurunkan kedua kolam sel induk saraf
dan kapasitas mereka untuk pembaruan diri, terutama dalam remaja dan orang dewasa.27,43

Diubahdendritik Pembangunan
duridendritik adalah tonjolan kecil dari neuron yang biasanya menerima masukan dari sinaps
tunggal akson dan merupakan komponen penting dari synaptogenesis. Expo- pastikan untuk
Ketamine dan iso URANE menurun sinaps dan kepadatan tulang pada tikus bayi yang sangat
muda.44-46 Namun, pada tikus yang sedikit lebih tua (usia postnatal hari 15, 16, dan 20), paparan
propofol, midazolam, iso URANE, Sevo URANE, des URANE, dan ketamin mengarah ke
peningkatan pembentukan tulang dendritik.35,36 Implikasi dari penurunan pembentukan tulang
dendritik pada usia yang sangat muda dan peningkatan hewan sedikit lebih tua tidak jelas.
Namun, dampak dari kerentanan tahap perkembangan tertentu c di AIDN jelas. Motor
keterampilan belajar dengan menundukkan tikus untuk berjalan pada rotarod sebuah
meningkatkan devel-opment dendritik. Paparan ketamin dan xylazine pada hari postnatal 14
mengakibatkan pengurangan dendritik tulang tion forma-.47 Secara bersama-sama, dampak dari
anestesi pada morfogenesis dritic den- jelas berbeda dengan usia di mana paparan terjadi.
Menyimpang glial Pengembangan
Sel-sel glial dalam SSP membentuk perancah, yang memandu migrasi dan synaptogenesis dari
neuron selama pengembangan. Astrosit terganggu selama perkembangan saraf oleh paparan
iso URANE.48 anestesi ini mengganggu pelepasan otak-faktor neurotropik yang diturunkan
(BDNF) oleh astrosit, yang pada gilirannya mencabut neuron berkembang dari pelabuhan
dukungan- trofik untuk hasil aksonal. Iso URANE juga menginduksi Tosis apop- dari
oligodendrocytes pada janin dan monyet rhesus neonatus.30,31
Efek anestesi pada Spinal Cord
Umum paparan anestesi (iso URANE, nitrous oxide) di anjing tikus sangat muda menyebabkan
peningkatan apoptosis di sumsum tulang belakang dengan dominan cedera di tanduk ventral.49
Namun, ada motor ikatan disabili- fungsional yang terdeteksi pada tikus terkena yang
diperbolehkan untuk dewasa. Postnatal hari 3 ekor anak tikus yang menerima suntikan teka
intra ketamin telah meningkat apoptosis dan aktivasi mikroglial pada pemeriksaan histologis
dari tali tulang belakang mereka dan fungsi tulang belakang gila di masa dewasa. 50 morfin
intratekal menghasilkan analgesia, tetapi tidak ada logika Histogram atau perubahan fungsional
pada sumsum tulang belakang.51 Paparan anestesi lokal (bupivakain) dalam populasi yang sama
tidak menyebabkan peningkatan tingkat apoptosis.52

Peradangan saraf

Aktivasi neuroin kaskade inflamasi dapat di pengaruh perkembangan disfungsi kognitif pasca
operasi53 (juga lihat Bab35).Trauma bedah jelas mengaktifkan peradangan neuroin.54,55 Oleh
karena itu, pemberian obat anestesi dan analgesik selama operasi dan pain- prosedur ful harus
meminimalkan respon ini. Namun, Sevo URANE meningkatkan penanda neuroin inflamasi
pada tikus muda tapi tidak dewasa.56 Tidak jelas apakah dampak dari trauma bedah dan anestesi
paparan yang aditif dalam menginduksi neuroin inflamasi.

Alzheimer-Terkait Neuropatologi
praklinis melaporkan menunjukkan ekspresi prekursor biologis penyakit Alzheimer.57 operasi
percobaan pada tikus peningkatan akumulasi β-amyloid di pocampus hop. Selanjutnya,
paparan iso URANE menyebabkan peningkatan kadar β-amyloid dalam kultur sel dan otak
tikus.58,59 Neuroin inflamasi dan penyakit Alzheimer neuropatologi adalah kombinasi ampuh
yang bisa mengurangi fungsi neurokognitif.60

Neurokognitif Fungsi
decrements dalam fungsi neurokognitif jelas terjadi setelah paparan janin dan neonatal
terhadap obat anestesi pada hewan pengerat.13,61,62 tindakan perilaku Standard pada hewan
pengerat termasuk tes Morris navigasi air, radial lengan labirin, mengejutkan, penghambatan
Prepulse dari kejut kembali mantan, dan pengujian pengakuan bau. Tes perilaku juga dijelaskan
pada monyet rhesus terkena ketamin atau Sevo URANE dengan baterai tes operan atau
paradigma penyusup manusia, masing-masing.33,63 Baterai tes operan adalah ukuran dari
motivasi dan memori pengakuan, sedangkan paradigma penyusup manusia adalah tes untuk
reaktivitas emosional. Kedua laporan menunjukkan penurunan kinerja pada usia yang lebih tua
setelah terpapar neonatal terhadap obat ini.
Paparan obat bius juga berdampak negatif terhadap penilaian neurobehavioral tikus tua. Tikus
enam dan 20-bulan-tua dibius dengan iso URANE dan nitrous oxide sama-sama dikembangkan
de CITS gigih dalam tes lengan maze radial.64 Namun, propofol tidak menghasilkan hasil radial
tes lengan labirin gangguan dalam paradigma mental yang sama pengalaman-.65 Laporan-
laporan ini jelas menunjukkan bahwa paparan obat anestesi dapat menyebabkan konsekuensi
fungsional neurobehavioral pada usia lanjut (juga lihat Bab35).
Relevan anestesi Durasi dan Konsentrasi
Durasi pemaparan mungkin lebih relevan daripada konsentrasi paparan, meskipun keduanya
penting. Hampir semua studi hewan yang terlibat eksposur anestesi minimal 4 jam dengan
beberapa uji coba mengekspos primata untuk 24 jam anestesi terus menerus. Eksposur kurang
dari 1 jam terlepas dari hewan dipelajari tidak menyebabkan peningkatan neuroapoptosis.
Paparan anestesi volatile dari 0,25% menjadi 0,5% minimal trasi konsentrasi- alveolar (MAC)
selama 6 jam meningkatkan caspase 3 penanda els lev-, menunjukkan peningkatan kematian
sel atau apoptosis pada anjing tikus. Ada inkonsistensi tentang potensi neurotoksik relatif
anestesi volatile individu. Apakah URANE des-menginduksi lebih neuroapoptosis dari Sevo
URANE atau halotan tidak jelas. Juga, apakah anestesi diberikan dalam kombinasi lebih
neurotoksik dari anestesi soliter tidak diketahui. Meskipun nitrous oxide dalam kombinasi
dengan iso URANE lebih neurotoksik dari iso URANE saja, mungkin karena total eksposur
MAC lebih tinggi bila diberikan dalam kombinasi daripada efek sinergis.

Anestesi dan penenang Obat

GABAergic anestesi umum bertindak pada GABAA tor recep-. Meskipun GABA adalah
penghambatan di otak dewasa, itu adalah agen rangsang selama tahap-tahap awal otak devel-
opment.66,67 The dewasa Na / K / 2Cl protein transporter NKCC1 menghasilkan klorida di ux
mengarah ke neuron depolarisasi. Akibatnya GABA tetap atory excit- sampai neuron GABA
beralih ke modus inhib- biasa itory ketika klorida transporter matang, KCC2, dinyatakan, yang
secara aktif mengangkut klorida keluar dari sel saraf.68 Switch ini dimulai sekitar tanggal 15
minggu tal postna- pada bayi manusia jangka tetapi tidak lengkap sampai sekitar usia 1 tahun.
Nmetil-d-aspartat glutamat reseptor (NMDAR) ditemukan dalam neuron dan diaktifkan ketika
glutamat, cine gly-, atau d-serin mengikat untuk itu. Hal ini penting untuk ity plastic- sinaptik,
yang diperlukan untuk belajar dan memori. Struktural NMDAR adalah protein terdiri dari
empat subunit-dua GluN1 (sebelumnya disebut NR1) dan dua GluN2 (formerlly disebut NR2).
The GluN1 subunit mengikat cine gly- coagonist, dan subunit GluN2 mengikat glutamat.
Ketamine, yang merupakan antagonis NMDAR nonkompetitif, telah dikaitkan dengan AIDN
pada hewan dan menyebabkan tion upregula- dari subunit GluN1.69
Secara umum, opioid tidak meningkatkan sis neuroapopto- tetapi di bawah beberapa kondisi
eksperimental, diulang pemberian morfin lebih dari 7 hari berhubungan dengan peningkatan
apoptosis pada korteks sensorik dan amyg- dala tikus neonatal.70 Namun, dosis tunggal phine
mor- diberikan kepada postnatal hari 7 ekor anak tikus tidak meningkat neuroapoptosis.71
Selanjutnya, pemerintahan sehari-hari morfin selama 9 hari berturut-turut tidak mengubah
penampilan morfologi dendritik. Daerah-daerah tersebut dari otak bukan area otak yang
dipengaruhi oleh anestesi volatil dan intravena, yang istimewa mempengaruhi daerah belajar
dan memori (hippocampus) pada otak yang sedang mengembangkan.

Pengentasan AIDN
Beberapa mekanisme molekuler untuk apoptosis anestesi yang diinduksi telah dijelaskan.
Temuan ini telah menyebabkan studi yang dirancang untuk menentukan apakah ada strategi
saraf tersedia secara klinis yang dapat memperbaiki efek negatif dari anestesi umum pada
pengembangan anak-anak. Beberapa c obat tidak spesifik, yang memiliki sifat saraf (lithium,
melatonin, hormon estrogen, erythropoietin, estradiol, dan dexmedetomidine), allevi- makan
AIDN. Dexmedetomidine meringankan iso URANE-diinduksi neuroapoptosis dan gangguan
perilaku.72 Namun, dosis besar dexmedetomidine dapat menginduksi Tosis neuroapop-.73 Efek
neuroprotektif dari dexmedetomidine mungkin menginduksi kelangsungan hidup sel jalur
sinyal pada dosis ical clin-.74 Akhirnya, ditingkatkan dan merangsang gus ronment
meringankan neurobehavioral de CITS setelah terpapar neonatal untuk Sevo URANE.56,75
BUKTI KLINIS UNTUK neurotoksisitas
Secara bersama-sama, tiga faktor muncul untuk menginduksi AIDN dalam model
laboratorium: (1) kerentanan selama periode kritis perkembangan, (2) dosis besar obat bius,
dan (3) durasi lama paparan. Ekstrapolasi data laboratorium ini untuk neonatus manusia adalah
ATIC masalah-. Sebuah otak tikus berkembang selama beberapa minggu, sedangkan otak
manusia berkembang selama bertahun-tahun. Enam jam anesthe- sia di tikus anjing neonatal
mungkin menyamakan minggu di neonatus manusia. Dengan pengecualian sedasi pada pasien
perawatan intensif, kondisi ekstrim ini tidak umum dalam praktek klinis. Oleh karena itu,
mengungkap efek dari paparan setara pada hasil neurologis dalam nate neo manusia adalah
kultus dif. Berkepanjangan dan berulang-ulang paparan dan eksposur di usia muda untuk
anestesi umum menyebabkan neuroapoptosis paling dan keterlambatan perkembangan
kemudian pada hewan. Anak-anak yang membutuhkan pemeriksaan sering di bawah anestesi
atau radiasi untuk kanker secara teoritis berada pada peningkatan risiko untuk efek neurotoksik
dari anestesi umum.
Implikasi bahwa anestesi umum mungkin harm- ful untuk anak-anak dibatasi untuk analisis
epidemiologi retrospektif (juga lihat Bab34).Bukti ini dapat con didirikan oleh efek dari operasi
dan efek dari kondisi komorbiditas yang mendasarinya. Meskipun kontrol untuk pembaur jelas
telah dicoba, sifat tive retrospec- dari investigasi ini membuat tidak mungkin untuk
mengendalikan semua pembaur dikenal dan tidak dikenal. Ada beberapa studi epidemiologi
yang berasal dari Mayo Clinic. Populasi dalam Olmsted County, Minnesota, stabil, dan peneliti
ada memiliki akses ke kedua catatan medis mereka serta catatan sekolah dari populasi ini.
Sebuah studi kohort retrospektif lebih dari 5000 anak yang lahir dari tahun 1976 melalui 1982
ditemukan ing lebih read, bahasa tertulis, dan ketidakmampuan belajar matematika di 593
pasien yang terkena anestesi sebelum usia 4 tahun.76 Faktor risiko termasuk lebih dari satu
paparan anestesi dan anestesi umum yang berlangsung lebih dari 2 jam. Sebuah studi serupa
dilakukan dengan menggunakan kohort cocok dari 8530 anak-anak dari Olmsted County, yang
menemukan bahwa 64 anak-anak kurang dari 2 tahun yang memiliki lebih dari satu paparan
anestesi hampir dua kali lebih mungkin untuk memiliki bicara dan bahasa cacat sebagai anak-
anak yang memiliki eksposur anestesi tunggal atau.77 Analisis studi-studi retrospektif
diungkapkan bahwa Thane halo- (tidak lagi umum digunakan inhalasi anestesi) adalah anestesi
kepala digunakan, sebagian besar kasus per- dibentuk sebelum pulse oximetry umumnya
digunakan, dan catatan yang digunakan adalah tulisan tangan sehingga mungkin ada beberapa
bias informasi.
Sebuah database lebih dari 200.000 anak-anak dikembangkan menggunakan kode tagihan New
York State Medicaid. Studi awal dari database ini mengungkapkan bahwa anak-anak di bawah-
akan perbaikan hernia inguinal kurang dari 1 tahun memiliki hampir tiga kali lipat peningkatan
dalam diagnosis yang berkaitan dengan masalah perkembangan dan perilaku.78 Ketika
kelompok ini dikontrol untuk berat badan gender dan lahir masih ada peningkatan hampir dua
kali lipat dalam masalah ini. Namun, sebuah studi yang rendah-up fol- cocok kembar terkena
dengan nonanesthetic saudara kembar terkena menemukan bahwa tidak ada hubungan antara
penerimaan anestesi umum dan kemudian neurologis dan masalah perkembangan.79 Sebuah
kertas kohort retrospektif kecil diterbitkan anak-anak yang menerima anestesi sebelum usia 4
tahun.80 Lima puluh tiga anak-anak terkena dicocokkan dengan jumlah yang sama anak-anak
kontrol. Semua anak-anak menjalani studi magnetik kranial merespons munculnya onance
pencitraan serta negara-negara exami- neurokognitif. Mereka menemukan bahwa anak-anak
yang sebelumnya terkena mencetak cantly signifikan lebih rendah dalam mendengarkan
pemahaman dan kinerja intelligence quotient (IQ). Paparan tidak menyebabkan eliminasi kotor
materi abu-abu di daerah yang sebelumnya ed diidentifikasi sebagai rentan pada hewan.
Penurunan IQ kinerja dan pemahaman bahasa, bagaimanapun, dikaitkan dengan kepadatan
materi abu-abu yang lebih rendah di korteks oksipital dan otak kecil. Kesimpulan umum adalah
bahwa ada resiko lebih sering pada anak-anak yang memiliki dua atau lebih eksposur anestesi.
Namun, 2012 prospektif diikuti penelitian kohort dari Australia dari 2608 anak terkena
berbagai macam thetics anes- umum dan prosedur bedah sebelum usia 3 tahun menemukan
bahwa bahkan paparan tunggal untuk anestesi umum berkaitan dengan kinerja menurun pada
reseptif dan ekspresif bahasa dan tes kognitif dilakukan pada usia 10 tahun.81 calon evaluasi
lain dibandingkan kelompok yang lebih kecil dari anak-anak terkena anestesi sebelum usia 1
tahun ke jumlah yang sama dari usia dan gender anak-anak cocok yang belum menerima
anestesi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa anak-anak dibius memiliki CITS de dalam
langkah-langkah memori pengakuan jangka panjang, tetapi tidak ada ferences dif- di
keakraban, IQ, dan skor Checklist Perilaku Anak.62
Besar basis data penyelidikan klinis dari Kanada dan Swedia mengungkapkan bahwa
paparan operasi dan sia anesthe- pada usia yang lebih dari 2 sampai 4 tahun meningkatkan rasio
odds de CITS kognitif, meskipun tidak sampai sebatas laporan retrospektif sebelumnya
diterbitkan dari populasi yang lebih kecil.82-84 Pemeriksaan ini dataset besar mengungkapkan
persentase yang lebih rendah dalam skor prestasi akademik untuk balita menjalani telinga,
hidung, dan operasi tenggorokan. Temuan ini menunjukkan bahwa derangements awal
mendengar dan berbicara mungkin berdampak pada domain kognitif berikutnya sebagaimana
dinilai oleh kinerja sekolah.
Studi-studi lain telah meragukan hubungan antara paparan anestesi umum pada usia muda dan
masalah sekolah nanti. Sebuah studi dari Belanda mengevaluasi prestasi pendidikan 1143
pasangan kembar identik menemukan bahwa pasangan kembar di mana setiap anggota dari
pasangan kembar terkena anestesi umum memiliki prestasi pendidikan yang lebih rendah
daripada pasangan kembar yang tidak terpapar.85 Namun, prestasi pendidikan pasangan kembar
sumbang (satu kembar terkena, satu kembar terpajan) yang mirip satu sama lain, yang berarti
bahwa penerimaan anestesi umum tampaknya tidak menjadi faktor yang relevan. Larly Serupa,
studi kohort besar 2689 anak yang lahir di tanda Den- antara tahun 1986 dan 1990 yang
menjalani herniorrhaphy inguinal sebagai bayi yang cocok untuk mengontrol jects sub yang
dipilih secara acak dari sampel usia yang sama yang mewakili 5% dari populasi.86 Studi ini
tidak menemukan perbedaan tidak bisa statistik signifikan antara anak-anak terkena dan tidak
terpajan setelah disesuaikan untuk pembaur diketahui.
Dua penelitian kohort prospektif besar yang diterbitkan menunjang pelabuhan anggapan bahwa
tidak ada dampak paparan anestesi pada domain neurokognitif selanjutnya pada anak-chil-.
Studi GAS adalah satu-satunya calon uji coba terkontrol secara acak untuk tanggal yang
membandingkan efek anestesi umum dengan anestesi regional untuk operasi hernia inguinalis
pada awal masa bayi.87 analisa sementara ini tidak menemukan bukti bahwa 1 jam Sevo
URANE anestesi dalam masa meningkatkan risiko hasil perkembangan saraf yang merugikan
pada 2 tahun dibandingkan dengan anestesi terjaga-daerah. Hasil primer, yang merupakan
penilaian 5 tahun, sedang berlangsung. Penelitian PANDA prospektif meneliti dampak dari
operasi hernia inguinalis pada bayi yang lebih muda dari 36 bulan usia. Baterai luas tes kognitif
neuro digunakan untuk membandingkan setiap bayi dibius untuk saudara yang tidak memiliki
eksposur anestesi.88 Bila dibandingkan dengan kohort saudara naif untuk operasi dan anestesi
umum, tidak ada perbedaan signifikan dalam domain neurokognitif diuji. Kedua ies stud-
negatif hanya meneliti dampak dari eksposur pendek untuk Gen anestesi eral dan operasi.
Temuan ini konsisten dengan kurangnya AIDN setelah eksposur durasi pendek pada hewan
laboratorium. Selain itu, penilaian neurokognitif pada semua laporan klinis dilakukan pada
masa kanak-kanak dan remaja, tidak pada masa dewasa. Oleh karena itu, hubungan antara
kontak yang terlalu lama anes- obat sintetik dan kinerja neurokognitif di tahap-tahap
selanjutnya dari rentang hidup perlu ditangani dalam penyelidikan masa depan.
Di ujung lain dari spektrum usia, pasien lanjut usia berada pada peningkatan risiko
mengembangkan disfungsi tive cogni- pasca operasi setelah operasi dan anestesi89 (juga lihat
Bab35).

KURSUS intraoperatif DAN neurokognitif HASIL

Namun, obat bius tidak klinis diberikan dalam ruang hampa. Berkembang CNS merupakan
lingkungan internal indah sensi- tive. Karena periode kritis plastisitas selama perkembangan
otak dipengaruhi oleh lingkungan,24,25 lingkungan perioperatif memiliki esensial poten- dalam
perkembangan otak pengaruh. Obat bius yang modulator kuat dari sirkuit saraf dan berdampak
pada ux konstan pengembangan SSP dan renovasi di kedua negara kesehatan dan penyakit.26
Oleh karena itu, paparan tidak fisiologis berbagai obat-obatan dan stres (rangsangan yang
menyakitkan, kekurangan ibu, hipoglikemia, hipoksia, dan iskemia) selama ini periode kritis
perkembangan dapat menyebabkan cedera neuronal dan diubah neuroplastisitas.90 Apakah ada
variabel pengganggu lain yang terlibat dalam proses ini? Penurunan hasil rodevelopmental
neutrofil jangka panjang terjadi pada neonatus undergo- ing operasi, yang dapat menyebabkan
anomali kongenital. Potensi kontribusi sindrom genetik yang tidak diketahui sebelumnya yang
berkaitan dengan kedua bayi operasi-lesi yang membutuhkan dan keterlambatan
perkembangan harus dipertimbangkan.

Pada pasien dibius atau dibius menjalani gery sur- atau prosedur yang menyakitkan,
masing-masing, hemodinamik dan perubahan metabolik mungkin dalam pengaruh hasil tive
neurocogni- pasien terkena anestesi umum. Ini di uences bisa bekerja dalam konser dengan
potensi beracun neuro anestesi umum atau independen menyebabkan hasil neurokognitif
miskin. Beberapa faktor yang terlibat dalam menyebabkan hasil yang buruk pada bayi yang
menerima perawatan intensif neonatal mungkin tant impor- untuk bayi yang menjalani anestesi
umum (juga lihat Bab34).Faktor-faktor ini termasuk tekanan perioperatif darah, ketegangan
karbon dioksida, hyperoxia atau hipoksia, suhu, dan kadar glukosa
serum(Tabel12.2).Thermore Fur-, penurunan kognitif yang terjadi dengan penuaan (juga lihat
Bab35)akan berdampak pada tion func- kognitif pada orang tua.91

Tekanan Arteri Darah

Menentukan tekanan darah arteri agement manusia-optimal bagi bayi sangat muda rumit oleh
banyak definisi de untuk hipotensi pada neonatus dan bayi muda. Dua umum digunakan de
definisi adalah rata-rata tekanan darah arteri (MAP) di bawah sentil per- 5 atau 10 untuk usia
atau MAP kurang dari usia kehamilan bayi di minggu untuk bayi yang lahir prematur.
Thermore Fur-, normal tekanan darah arteri untuk bayi yang sangat muda meningkat pesat
selama pertama 6 minggu kehidupan dan setelah itu cukup konstan untuk tahun pertama
kehidupan. Menjaga tekanan darah arteri dalam batas-batas autoregulasi serebral optimal untuk
tion proteksi otak, meskipun mempertahankan perfusi serebral yang memadai kurang dari batas
autoregulasi serebral kadang-kadang diperlukan. Batas bawah autoregulasi serebral pada
neonatus mungkin variabel dan tidak diketahui secara tepat. Thermore Fur-, berbagai
variabilitas interinfant kemungkinan ada. Batas bawah autoregulasi cerebral untuk beberapa
bayi memang dekat dengan definisi de ketegangan hipo menggunakan usia bayi di minggu
kehamilan. Namun, beberapa bayi prematur memiliki autoregulasi serebral pada tingkat MAP
jauh lebih rendah dari usia kehamilan mereka dalam beberapa pekan.92 Sebuah studi dari anak-
anak muda dari 2 tahun menjalani Sevo URANE anestesi menemukan bahwa pada bayi kurang
dari usia 6 bulan, batas bawah lation autoregu- terjadi pada 38 mm Hg atau 20% penurunan
dari baseline MAP terjaga.93 Sebaliknya, pada bayi yang lebih tua dari 6 bulan batas bawah
autoregulasi tidak terjadi sampai tekanan darah arteri menurun menjadi 40% dari tekanan darah
arteri normal. Sebuah studi tindak lanjut pada kelompok anak-anak menggunakan spektroskopi
inframerah-dekat dan teknologi Doppler ow menunjukkan bahwa batas bawah autoregulasi
terjadi pada MAP dari 45 mm Hg tapi itu pasien tidak berisiko untuk iskemia serebral sampai
MAP adalah kurang dari 35 mm Hg. Jadi, bayi memiliki cadangan autoregulatory kurang otak
dan mungkin berisiko untuk perfusi serebral tidak memadai menyusul penurunan tekanan
darah arteri setelah induksi umum thesia anes-. Perfusi yang tidak memadai dari hipotensi dapat
menyebabkan asfiksia parsial. Iskemia parsial sering menyebabkan: kerusakan di daerah aliran
sungai antara pembuluh darah otak utama dan paling sering disebabkan oleh penurunan tajam
dalam tekanan darah arteri.94 Kebanyakan anestesi umum menyebabkan beberapa derajat
hipotensi, yang dapat diperbaiki oleh stimulasi bedah. Induksi berkepanjangan anestesi atau
bedah kali persiapan dapat menyebabkan ods peri berlarut-larut hipotensi pada neonatus.
Hipokapnia dan
Otakparsial arteri tekanan karbon dioksida (Paco2)adalah modulator penting dari ow darah otak
(CBF) dengan efek utamanya pada arteri serebral95 (juga lihat Bab30).Hipokapnia
menghasilkan vasokonstriksi pembuluh otak yang mengarah ke penurunan CBF. Hipokapnia
diinduksi penyempitan vaso- dapat mengubah membran nuklir neuronal dan meningkatkan
Canuklir2+ di ux melalui hipoksia jaringan iskemia-diinduksi dan generasi radikal bebas,
melalui negosiasi alter- di NMDAR, atau dengan perubahan metabolisme energi otak, yang
menyebabkan sel apoptosis kematian. Hipokapnia, yang mengarah ke alkalosis otak, tidak
hanya mengurangi perfusi serebral tetapi mengurangi kemampuan hemoglobin untuk
melepaskan oksigen. Bayi prematur mungkin sangat rentan terhadap efek dari hipokapnia.
Secara umum, disarankan untuk menjaga end-tidal CO2 tingkat di atas 35 mmHg pada bayi dan
anak-anak yang menjalani anestesi umum.

Manajemen oksigen
berlebihan oksigen diberikan disampaikan selama anestesi umum dapat menyebabkan
peningkatan produksi ROS menyebabkan stres sel dan apoptosis. Biasanya ada menentukan
keseimbangan antara ROS dan antioksidan sel. Keseimbangan ini mudah kewalahan pada bayi
muda karena pertahanan oksidan anti mereka tidak berkembang dengan baik pada saat lahir.
Selama tahap terakhir dari perkembangan janin ada peningkatan produksi endogen antioksidan
serta peningkatan perpindahan ibu-janin antioksidan dalam rangka mempersiapkan janin untuk
lingkungan yang relatif hyperoxic setelah lahir dibandingkan dengan lingkungan janin relatif
hipoksia . Bayi prematur memiliki risiko lebih besar daripada bayi cukup bulan dari kerusakan
oksigen karena mereka de efisien di kedua faktor sebelumnya. Enzim antioksidan yang terlibat
termasuk superoksida dismutase, katalase, dan glutation peroksidase. Enzim ini mengkonversi
reac- radikal superoksida tive untuk hidrogen peroksida dan kemudian ke air. Hyperoxia pada
hewan muda menyebabkan neuroapop- Tosis mungkin oleh stres oksidatif dan penurunan
kegiatan neurotrophin. Oksigen dapat memicu sitokin inflamasi, yang selanjutnya
menyebabkan stres sel.
Hipoksia dan anoksia dapat menyebabkan iskemia otak. Rons neutrofil mulai kehilangan
gradien elektrokimia dan ada di ux kalsium ke dalam sitosol sebagai hasil dari pelepasan
glutamat dari vesikel sinaptik. Hal ini menyebabkan kematian sel nekrotik awal. Hal ini
digembar-gemborkan oleh pembengkakan nuklir, kolaps mitokondria, dan inflamasi. Sebagian
neuron yang ditekankan oleh iskemia tidak akan mati segera tetapi akan pergi untuk mati
kematian apoptosis kadang-kadang setelah stres iskemik dihilangkan.

Suhu
pemeliharaan suhu selama anestesi adalah salah satu tantangan anestesi pediatrik (juga lihat
Bab 20 dan34).Bayi memiliki rasio besar permukaan kulit daerah / body massa dan tingkat
metabolisme basal tinggi, yang mempercepat penurunan panas radiasi dan menguapkan. Selain
itu, mengurangi vasokonstriksi dan penurunan peningkatan lemak subkutan bercahaya dan
konduktif kerugian panas mereka selama prosedur-prosedur. Bayi yang hipotermia pada akhir
anestesi mungkin tidak memiliki toko energi untuk kedua rewarm diri mereka sendiri dan
spontan ventilasi, iden- sitating ventilasi pasca operasi pada bayi tersebut. Bagaimana- pernah,
hipotermia ringan (suhu inti 32 ° C sampai 34 ° C) adalah saraf pada neonatus yang menderita
sebelum cedera iskemik hipoksia. Hipertermia pada neonatus ini sama dikaitkan dengan
kemampuan dis lebih neurokognitif ketika anak-anak ini menjalani pengujian pada usia 18
bulan.

KESIMPULAN
Mengumpulkan bukti dari pemeriksaan laboratorium de nitively menunjukkan bahwa obat bius
dan obat penenang yang modulator ampuh pembangunan SSP dan fungsi sepanjang rentang
kehidupan, yang pada gilirannya dapat menyebabkan neuroapoptosis, pembentukan dendritik
diubah, genesis synapto-, dan selanjutnya de CITS neurokognitif.96 Namun, bukti-bukti dari
laporan klinis retrospektif pada populasi bedah pediatrik dan lansia tidak meyakinkan.
Karena obat bius dan obat penenang yang penting dalam pengelolaan pasien bedah, masalah
AIDN harus akhirnya ditangani. Sementara itu, penyedia anestesi harus peka terhadap
kemungkinan bahwa perkembangan otak pada tahun lebih muda dan penurunan pada pasien
yang lebih tua dapat menjadi masalah untuk perawatan perioperatif.

PERTANYAAN DARI HARI

1. Apa proses patologis adalah ciri khas dari anesthetic- diinduksi neurotoksisitas
perkembangan (AIDN)?
2. Apa obat anestesi telah dikaitkan dengan AIDN pada model binatang?
3. Dalam model laboratorium, faktor-faktor apa yang paling penting dalam pengembangan
AIDN?
4. Apa bukti klinis untuk neurotoksisitas pada anak--anak yang telah menerima anestesi
umum?
5. Faktor-faktor intraoperatif mungkin memiliki di pengaruh pada hasil neurokognitif pada
anak menerima anestesi umum?