CAPITULO
—————= Anemia aplisica en el adulto
R Demichelis-Gémez
| {2 anemis aplisica (AA) es una enfermeded aqui, caracteriada por disinuciénoausonca de preUrsoreshematopoyétieos
fen médula ésea (MO) y pancitopenia en sangre periférica. La may
yorta de los casos son
paticos con una base inmmunclégica
enla fisiopatologia El ciagndsticoesté basado en descartarsindromes de falla medular congénitos Farmaco, téxics, infecclones,
enfermedades autoinmunes y otras causas de pancitopenia. Como parte del abordaje diagnéstico hay que buscar clonas de
‘hemoglobinuria paroxistca noctuma (HPN) y alteraciones citogenéticas en MO. Los pacientes javenes (< 35-50 aos) con un
Clonador hermano antigenos leucoctarios humanos (HLAVIdéntico deben ser considerados para trasplante alogénico de |
‘lulas progenitoras hematopayétcas (alo-TCPH) de primera linea, En el resto de los paclentes, se puede considerar de primera
lines el tratamiento inmunosupresor con globulina antitimocito (ATG) de caballo y cielosporina, con tasas de respuesta cercance
21,60-70%, Durante el segulmlento a largo plazo se debenvigla tanto por el riesgo de recaida (hasta 35%) como pore iesgo
de evolucion clonal a leucemia mieloide aguda (LMA) o sincrome mielodisplésico (SMD) (hasta 17%),
Palabras clave: Anemia aplésica, Falla medular. Trasplante a
antitimoctto. Pancitopenia,
logénico de células progenitoras hematopoyéticas. Globulina
INTRODUCCION
la anemia apidsica es una enfermedad caracterizada
Por una disminucién 0 ausencia de precursores hemato-
oyéticos en medula ésea debido en la mayoria de los
©2805 a dafo en la célula made pluripotent’. Es un sin-
drome de falla medular poco frecuente, heterogéneo, ca-
facterizado por pancitopenia y MO hipocelular, la cual
suele ser reemplazada por grasa". El téxmino AA es en
tealidad incorrecto, ya que se presenta con pancitopenia
no solamente con anemia.
EPIDEMIOLOGIA
Se estima una incidencia de dos casos por cada millén
de habitantes por afio, siendo 2-3 veces més frecuente en
oblaciones asiéticas**, En adultos mexicanos se estima
‘una incidencia de 48 casos por cada millén de habitantes
mayores de 15 afioss
En cuanto 2 grupos de edad, tiene una presentacién
bimodak entre los 15 y 25 afios y en mayores de 60 anos
HISIOPATOLOGIA Y ETIOLOGIA
La fisiopatologia de la enfermedad no esté del todo
«stablecida, aunque existe un claro mecanismo inmunolé-
gico. Mediante dato directo (farmacos citotdxicos, radia-
cin, vius) 0 mecanismos inmunolégicos se va a dafiar cl
compartimento de la célula madre progenitora en la MO.
La anemia aplésica puede asociarse a sindromes de
falla medular congénitos: anemia de Fanconi, disquerato-
sis congénita y sindrome de Shwachman-Diamond!
En la mayoria de los casos, la AA es idiopstica; sin
embargo, se ha asociado epidemiotégicamente a datio
*éxico por:
~ Radiacién: destruccién directa de la célula madre
hematopoyetica dosis-dependiente. Esto va a ocurrir
entre las dos y cuatro semanas de la exposicion, His
tolégicamente va a caracterizarse por necrosis en MO
con focos de hemorragia e infitraciin grase*®,
~ Farmacos: se han asociado al 15-25% de los casos de
‘AA. La asociacion tipica es con cloranfenicol, que fue
tuna causa comin de aplasia medular en la década
de 1960, Hay toxicidad directa sobre precursores
a7 ‘caPiTULO Anemia apis enel ute
hematopoyéticos, dosis-dependiente y reversible. Sin,
‘embargo, puede también causar, por efecto idiosi
crético, aplasia medular irreversible, no relacionads
con el tiempo de exposicién al farmaco*". Otros
farmacos relacionados por un efecto idiasincratico a
‘AA son los antiinflamatorios no esteroideos (sobre
todo fenilbutazona, indometacina, piroxicam y di-
clofenaco), sales de oro, anticonvulsivantes, antibio-
ticos (sulfonamidas), furosemida, antitiroideos, cor-
ticoesteroides y alopurinol! 3124,
Solventes, hidrocarburos y otras sustancias: la expo-
siclén prolongada a benceno (fabricas de plasticos y
zapaterias) provoca una unién covalente-irreversible
de los metabolitos intermedios (fenoles, hidroquino-
rnas) con el ADNM, El riesgo de desarrollar AA es
dosis-dependiente. Se ha descrito también el desa-
rrollo de AA con la exposici6n a Insecticidas, fertil
antes, ciertos animales y agua en zonas rurales.
Existen algunos polimorfismos asociados a una predis-
osicién para desarrollar AA ante la exposicién a toxinas
ambientales, estrés oxidativo © peroxidacién lipidica en-
dégena, como puede ser la delecion de glutation S-trans-
forasa theta"
Por otro lado, la AA también se ha encontrado en aso-
ciacl6n a otras condiciones médicas, coma:
~ Infecciones: la asociacién mejor documentada es con
parvovirus 619. Este virus se asocia tipicamente al de-
sarrollo de aplasia pura de serie roja por dao directo
a proeritroblastos; sin embargo, también puede aso-
ciarse a AA, sobre todo en pacientes inmunocompro-
metidos o ancianos*"*, Cuadros de hepatitis serone-
1,5 x 10% y plaquetas > 150 x 10°/.
= Respuesta parcial: independencia transfusional y ya
no cumple los criterios para AA grave.
En AA\no arave la respuesta parcial se define de forma
diferente: independencia transfusional (si previamente
dependiente), duplicacién 0 normalizacién de al menos
alguna linea celular 0 aumento de 3 g/dl de hemoglobi
na (si previa < 6 g/d, neutréfilos > 0.5 x 107A de (lini
cialmente < 0.5 x 10) 0 plaguetas > 20 x 10% (si basal
< 20x 107M).
‘Tratamiento de soporte
El tratamiento de soporte es fundamental en el mane
Jo de todos los pacientes con AA, e incluye terapia trans:
fusional, prevencién y tratamiento de infecciones, uso de
factores de crecimiento y quelacién de hierro.
Terapia transfusional
En cuanto a las transfusiones, la tendencia actual es ha-
cia estrategias restrictivas para prevenir aloinmunizacion,
En pacientes estables se sugiere transfundir por debajo de
7-8 g/dl basados no solamente en niveles de hemoglobins,
sino también en sintamas y comorbilidades®. Asimismo, en
cuanto a la transfusién de concentrados plaquetarios, se
recomiendan las estrategias restrictivas. En general, trans-
fundimos concentrados plaquetarios cuando la cifra de pla-
uetas se encuentra por debajo de 10 x 10% 0 por debajo
50
de fa
Clasifcacén Criverios
[AA grove ‘WO hipocelular (25 6 25-50% ton
£ 80% de clas hematopoyeccar
sesidales) y 2.0 mie de ow siguientes
Sato
= Nestéfilos absolstos < 055 x 10%
= Phaquetis < 20. 104
= Retralcitosabrclitos <20 «107
eet lg AA pte ps ont
Sod
AA moderads © n0 grave AA que no compl los extelos degra
may gave
de 15-20 x 10° cuando hay fiebre/infecciones activ,
embargo, existe evidencia de que en pacientes con AA es
bles y sin factores de riesgo (infecciones, alteraciones
oagulacién) podria considerarse un umbral de 5 x 10°
Cuando los pacientes van a ser sometidos a alain proces
mmiento, debe transfundirse una cifa de plaquetas segu
(© 50-100 x 10°f) de acuerdo al tipo de procedimien
Durante el tratamiento con ATG empeore la cifra de plaqu
tas. Esto es debido al aumento en el consumo por la pres
cia de anticuerpos de reaccion cruzada unidos a las plaqu.
tas. La mayoria de autores estén de acuerdo en mantener
«ifra de plaquetas > 20 x 107 durante este periodo®”
Debido a que los pacientes requieren soporte transt
sional de forma regular, se recomienda la utilizacién
productos sanguineos leucodepletados para disminuir
riesgo de aloinmunizacion®
Por otro lado, aunque existe poca evidencia, estudi
retrospectivos sugieren el beneficio de la transfusién
A.afos (50)
‘AVG (eabato) + CoA
faa ‘Respuesta Ne respuesta
sles 6 mene aos meses|
1
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es ly Deal) | [ReTeRraea
i (os.8 meses Suspender Can Care
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exoerimeriales de
| TOPH ono raspanio
Figea 1 Algorkmo de rari
nil en AA pave my gave
*Sepuede considera conte de 0 aos, aunque eto cere ene 3 y 50 as e sve setae autres
{gran parte por la disminucién en la mortalidad asociada a
Infecciones debido a los tratamientos antibiéticos/antifin-
sicos actuales. A finales de la década de 1980 y principios
de la de 1990, el 379% de los pacientes con AA fallecian por
Infecciones, el 19% por infecciones fingicas; en la primera
década del siglo 21 estas ciftas disminuyeron al 11 y 3%,
respectivamente™* Se recomienda la administracién de an-
tibidticos profilacticos en pacientes con neuttopenia gra-
ve (nivel de evidencia 1) de acuerdo a précticas locales:
‘generalmente quinolonas y azoles con actividad para as:
pergilus sp. Asimismo, en pacientes en tratamiento inmu-
‘nosupresor se recomienda dar ademas tratamiento profi
Ifctico con antivirales (aciclovir 0 valaciclovir)”.
Factores de crecimiento
En general, los factores de crecimiento en AA se consi-
deran poco efectivos. Los pacientes tienen de forma basal
niveles elevados de eritropoyetina (EPO), y el uso de EPO
recombinante no solamente es inefectvo, sino que tam
bién puede llevar a le formacién de anticuerpos ant-£PO,
‘con empeoramiento posterior dela anemia”.
En casos de AA grave 0 muy grave con infecciones
severas se pueden intentar cursos cortos de factor esti
mulante de colonias de granulocitos (FEC-G) a mag/kg/
dia (nivel de evidencia C). Puede producir una respuesta
temporal er la cuenta total de neutrofilos en aquellos
pacientes con una reserva granuloctica*.
‘Aunque se describié la posible relacin entre el uso de
FEC-G con el desarrollo de LMA en pacientes con AA en
un andlisis del Grupo Europeo de Trasplante de Médula
(sea, esto no ha se a podio confirmar en otros estudios,
incluido un metaanalisis®™*.
£lagonistade tombopoyetina etrombopag ha mostrado
lograr respuestas hematolégicas, inclusive restaurar la he
matopoyesis trilinear, en pacientes refactaros a terapia con-
vencional (véase mas adelante en «Otros tratamientos»)*,
31 caeiruto ‘Anamiaaplsic one adulto
ee
Se wee
| estudio ATG de ATG de Respuestas Respuestar Supervivencia
caballo (9) conejo (a) a ATG de a ATG de
eaballo (4) conejo Cs)
Zoeng QU) Prospectiv,aleatoriade 1D 2 7 58. A Sais ATG de caballo, 61%; ATC de
cone, 85%
ea 2010" ——_-Retospecivo ” 2» @ 55 A son ATG de caballo, 78.4%; ATG
‘econejo, 35.4%
Afsble QOL” Rewospecten a 20 33 © AS shos: 68%, sn diferencia entre
rupos
Scheinberg QDI Frospecive, slesorindo 60 oo 8 87 AB aos: AIG de cabal, 95%; ATG de
cane, 75%
| Massh 012) Prempeciv (conejo), 108 5 o 60 AD hos: ATG He caballo, 86%; ATG de
‘compere con git conejo, 64%
Quelacién de hierro
La sobrecarga de hierro secundaria a transfusiones es
frecuente en los pacientes con AA. Sin embargo, el im-
ppacto clinico de esto y el beneficio del tratamiento que-
lante no estan clatos. Existen estudios que muestran que
los niveles mas elevados de ferritina (> 2,034 ng/ml) pre-
Vios al alo-TCPH estén relacionados con una mayor mor
talidad relacionada al trasplante®. La principal evidencia
Publicada sobre el tratamiento quelante de hierro provie-
rne del estudio EPIC, el cual fue prospective e incluyé 116
pacientes con AA. En este estudio se evalus la eficacla y
seguridad del uso de deferasirox. Si bien el tratamiento,
fue efectivo para mejorar la sobrecarga de hierro, se aso-
i6.a una tasa significativa de complicaciones. Un 25% de
los pacientes tuvo una elevacién significativa de creatini-
1a, lo cual fue favorecido por el uso concomitante de ci-
closporina A (CsA)®,
Inmunosupresin
Ei tratamiento inmunosupresor os el mas frecuente
mente utilizado en el mundo, debido a que la mayoria de
10s pacientes no tienen un hermano HLA-idéntico 0 no se
25 x 10°M y linfocitos ab-
solutos > 1 x 10%/1,
- Alteraciones en cariotio: trisomia & 0 del(13q)98
Trasplante alogénico de células
Progenitoras hematopoyéticas
En pacientes jovenes (< 40-50 afios segtin el grupo), el
alo-TCPH es considerado el tratamiento de primera eleccién
si se cuenta con un denador hermano HLAvidéntco, Este
tratamiento se considera Gnicamente en los casos de AA
grave o muy grave. Desde la década de 1990 se ha descrito
tune mayor supervivencia a largo plazo con alo-TCPH en
comparacién con inmunosupresién (a 15 atios, 69 vs, 38%)
Sin embargo, este beneficio se perdla en los pacientes de
40 ais © més por una mayor mortaidad asociada al ta5-
plante®. Con la mejoria que ha habido en las Jtimas déca-
das enlas técnicas de trasplante, tratamiento de infeccto-
nes y manejo de enfermedad de injerto contra huésped
(EICH), a mortalidad refacionada al trasplante ha dismi-
iuido y, por lo tanto, muchos consideran hoy en aia el
corte de 50 afios por considerarlo coma primera linea de
tratamiento, Ademas, puede considerarse como une op-
30 atom sdarabina (0 mgn?/la 4) +
‘cloosfamida (00 mga? 4) con ATG
{FCATG)o alemtuzumad FCO)
Innuaosapresiin con CSA (+ metorexaro & ATC)
Dorador no = Si elacionsdo 10/10 antpenog, FCAT + TBI
lzconsdo 2G) 0 FC ain TH
~ S tclicionade 9710 sigenos,ECATG 0 HCC,
+180 Gy)
One Hapleiéetco ycordén: no hay consenso
Singénic: se pechere sangre peréies sobce MO
por mer Falla dal njesto
EICH crénica (12 vs. 27%) en alo-TCPH de donador hermano
HUAidéntico™. También en alo-TCPH identico no relaciona
do la MO se ha asociado a menor EICH agudo (31 vs, 4898)
Y mejor supervivencia global (76 vs. 6194). El uso de ATG
en el tratamiento de acondicionamiento ha disminuiclo de
forma significative la incidencia de EICH erénico y ha me-
jorado significativamente la supervivencia global,
‘Aunque el prondstico con donadores no relacionados
ha mejorado en las ditimas décadas, continta siendo in
ferior al del alo-TCPH de hermano HLA-idéntico. En los
estudios més recientes se consideran tasas de falla de
injerto cercanas al 10% (0-17%), EICH aguda grado ILIV
del 13-50%, EICH erénica del 13-50% y supervivencias a
largo plazo (3-5 afios) variables entre 42 y 94%!
En la tabla 4 estén resumidas las recomendaclones en
‘cuanto a tratamientos de acondicionamiento por la Euro-
‘pean Society for ood and Marrow Transplantation.
Otros tratamientos
tas estrategias de tratamiento que han sido descritas
en pacientes con AA son alemtuzumab, mofetil micofeno-
lato, ciclofésfamida, eltrombopag, andrégenos, entre otras.
El alemtuzumab ha mostrado ser particularmente uti
«en pacientes refractarios 6 en recaida (tasas de respuesta
del 37 y 56%, respectivamente) y no en primera lines de
tratamiento (tase de respuesta de 199%)". En particular,
en el grupo de paclentes en recalda se logré una super
Vivencia global a tres afos del 83%,
Las dosis altas de ciclofosfemida han sido descritas
también fuera del contexto de tratamientos de acondicio-
namiento para alo-TCPH. Sin embargo, es tal l toxildad
asoclada que no se recomienda su uso?”
53 ‘CAPITULO ‘Anemia apisia en ela.
Como habiamos mencionado previamente, eltrombo-
pag ha mostrado lograr respuestas hematolégicas soste-
niidas en un 40%, algunas en las tres lineas en pacientes
primariamente refractarios 0 en recaida**. Actualmente
esta siendo estudiado en un mayor nuimero de pacientes
y en etapas mas tempranas del tratamiento, s6lo 0 en
‘combinacién con CsA.
Eluso de andrégenos ha mostrado ser de patticular uso
‘en pacientes con telomeropatias. El danazol se ha utilizado
‘en AA idiopética en primera linca con tasas de respuesta
del 4656, con una mediana de respuesta de tres meses”. Se
ha utilizado también en pacientes refractatios a tratamien-
+o inmunosupresor convencional, con respuestas parciales
‘en el 31.3% de los casos™. Agregar danazol a esquemas de
ATG can CsA no ha mostrado mayor beneficio"*.
Otros inmunosupresores como mofetil micofenolato ©
sirolimus han sido descritos, pero sin evidencia clara, Agre-
gar estos inmunosupresores ala terapia convencional con
ATG y CsA no ha mostrado ningtin beneficio®",
SEGUIMIENTO
Los pacientes deben de continuar un seguimiento a lar-
‘90 plazo, Mas de la mitad de fos pacientes que respondieron
a inmunosupresién tendran una evolucién libre de recaida
Co evolucién clonal, Entre el 10 y 35% va a recaer y el 10-17%
tendré una evolucién clonal hacia SMD 0 LMA®54*, Se
recomienda repetic aspirado de MO y cariotipo cada sels
meses el primer aflo y posteriormente de forma anual”.
Entre los pacientes que recaen al disminuir o suspender la
CsA se puede reiniciar Unicamente CsA dosis terapéuticas
‘con buenas respuestas. Si no responden a esta estrategia,
se puede reexponer a ATG ~ CsA o alemtuzumab, con las,
‘tasas de respuestas mencionadas previamente. Cuando
existe evolucién clonal hacia SMD de alto grado 0 LMA, el
ppronéstico es adverso, en particular cuando se asocia a
monosomia del cromosoma 7 0 cariotipo complejo",
CONCLUSIONES
La mejor comprension acerca de a fisiopatologie de la
enfermedad, junto con mejores cuidados de soporte, ha
mejorado de forma significativa el pronéstico de los pa-
cientes con AA. Hoy en dia, con el tratamiento ideal, ya
sea alo-TCPH en pacientes seleccionados 0 inmunosupre
sin con ATG y CsA, la mayoria de los pacientes aspire a
supervivencias a largo plazo. Adin quedan temas por def-
nit, como el papel especifico de ciertas alteraciones cito-
genéticas y mutaciones puntuales, el valor de la quelacién
54
de hierto y el tratamiento ideal en pacientes ne candid
tos a trasplante y que no responden a inmunosupresid
COMENTARIO
EI principal reto al que nos enfrentamos en México
en paises en desarrollo es el acceso a los tratamientos
primera linea Por un lado, un porcentaje bajo de pacient
tiene un hermano HLiidéntico y tenemos muy poco a
ceso1a donadores no relacionados. El tratamiento inmun
suptesor con ATG y CsA, debido a los altos costos, es po
accesible pare un porcentaje importante de la poblacié
Por esto, hemos tenido que basar el tratamiento en qui
res no son candidatos a trasplante en CsA, androgenos
‘otros inmunosupresores, con respuestas modestas. El tr
tamiento de soporte con transfusiones y antibiéticos es
pllar fundamental del tratamiento en nuestra poblacié
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7, cass A Breeze Local tal allan Apastic Ares Sty
Group, Texter of aplastic anaemia with granacyte
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