Anda di halaman 1dari 9

Med Sci Monit Basic Res . 2018; 24: 31–39.

Diterbitkan online 2018 Februari 5. doi: 10.12659 / MSMBR.908113

PMCID : PMC5810616

PMID: 29398693

Perbandingan Kejadian yang Terkait dengan Nutrisi dan Hasil Klinis Antara Terapi ICE
(Ifosfamide, Carboplatin, dan Etoposide) dan MCEC (Ranimustine, Carboplatin,
Etoposide, dan Cyclophosphamide) sebagai Pretreatment untuk Transplantasi Sel Stem
Cell Peripheral Darah pada Pasien dengan Malignant Lymphoma
Takashi Aoyama , 1, A, B, C, D, E, F, G Osamu Imataki , 2, E Hidekazu Arai , 3, E Tetsuo Kume , 4, E Hitomi Shiozaki , 1,B Naomi
Katsumata , 1, B
Mariko Mori , 1, B
Keiko Ishide , 5, B
dan Takashi Ikeda 6, E

Informasi penulis ► Catatan artikel ► Informasi hak cipta dan Lisensi ► Penafian

Abstrak

Latar Belakang
Saat ini, terapi kanker membutuhkan pendekatan multimodal yang termasuk memberikan pasien dengan
konseling nutrisi untuk memperkuat intervensi gizi oral, mencegah penurunan berat badan yang nyata, dan
membantu mempertahankan kualitas hidup [ 1 - 3 ] Di antara semua tumor hematopoietik, limfoma ganas
(ML) saat ini memiliki tingkat insiden. Risiko pengembangan ML meningkat setelah usia 40 tahun dan
insiden ML secara keseluruhan meningkat dalam beberapa tahun terakhir [ 4 , 5 ], dengan insiden di Eropa
sekitar dua kali lipat di Jepang [ 4 , 6 ]. Transplantasi sel induk darah autologus (auto-PBSCT) adalah terapi
penyelamatan yang berguna untuk ML yang tanggap atau berulang yang responsif terhadap kemoterapi [ 7 -
10 ]. Namun, karena auto-PBSCT dilakukan bersamaan dengan kemoterapi dosis tinggi, asupan makanan
oral sangat berkurang dengan melemahkan efek samping terkait nutrisi [ 11 ]. Untungnya, efek samping ini
dapat dengan mudah dicegah sesuai dengan penelitian terbaru yang melaporkan tentang pencegahan
stomatitis oleh cryotherapy [ 12 , 13 ], penindasan efektif mucositis oleh administrasi glutamin [ 14 ], dan
kegunaan palifermin, faktor pertumbuhan keratinosit, dalam transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT)
[ 15 ].
Karena kesulitan dengan asupan oral setelah HSCT, terapi nutrisi harus dimulai sejak dini untuk menangani
komplikasi nutrisi seperti kehilangan berat badan (BBLR) [ 3 , 16 ]. Terapi nutrisi secara luas diberikan
kepada pasien HSCT, dan di pusat kanker kami, untuk secara proaktif mengelola nutrisi untuk pasien ini,
tim HSCT kami menggunakan jalur nutrisi yang secara sistematis mengintegrasikan pendekatan nutrisi
multidisiplin untuk memperbaiki efek samping terkait nutrisi dan memenuhi preferensi pasien [ 17 -
20 ].Dalam studi sebelumnya dari pasien yang menjalani auto-PBSCT, kami mengevaluasi dan melaporkan
dampak yang terkait dengan obat dan terutama kejadian buruk terkait nutrisi di saluran pencernaan [ 21 ],
tetapi kami fokus terutama pada evaluasi hasil klinis karena tidak ada stratifikasi dengan pengobatan
dilakukan dalam penelitian ini. Sampai saat ini, status gizi pasien auto-PBSCT pada jalur nutrisi belum
secara komprehensif diselidiki, dan metode terapi nutrisi dalam hal hasil intervensi gizi belum dibahas [22-
26].
Dalam penelitian retrospektif ini, kami menyelidiki efek samping terkait nutrisi dan hasil klinis di antara
pasien yang dijadwalkan menjalani PBSCT otomatis yang mengikuti jalur nutrisi. Kami juga
membandingkan temuan antara 2 kelompok pasien sesuai dengan rejimen persiapan untuk auto-PBSCT:
mereka yang menerima terapi ifosfamide, carboplatin, dan etoposide (ICE) dan mereka yang menerima
terapi ranimustine, carboplatin, etoposide, dan cyclophosphamide (MCEC). Terapi ICE dikembangkan pada
tahun 1992 dan terapi MCEC pada tahun 2010, dengan yang terakhir sekarang secara bertahap
menggantikan yang pertama [ 27 , 28 ]. Selain itu, kami menjelajahi utilitas jalur nutrisi sebagai alat untuk
evaluasi obyektif pretreatment dengan ICE atau terapi MCEC.
Go to:
Bahan dan metode

Pasien
Antara 2007 dan 2012, 28 pasien dengan ML menjalani terapi ICE (n = 14; 9 pria, 5 wanita) atau terapi
MCEC (n = 14; 12 pria, 2 wanita) sebelum auto-PBSCT di pusat kanker kami. Nutrisi parenteral (PN)
dihentikan pada hari ke 100 setelah transplantasi (hari 0) pada semua pasien. Kriteria inklusi adalah auto-
PBSCT pertama dan status kinerja Eastern Cooperative Oncology Group (PS) dari 0-1 sebelum inisiasi
pretreatment [ 29 ].

Rejimen pengobatan
Rejimen ICE preparatif untuk auto-PBSCT adalah ifosfamide 3 g / m 2 dari hari ke-5 sampai hari ke -2,
carboplatine 400 mg / m 2 dari hari ke-5 sampai hari ke -3, dan etoposide 200 mg / m 2 dari hari ke-5 untuk
hari ke -2. Preparat MCEC preparatif untuk auto-PBSCT adalah ranimustine 200 mg / m 2 hari –8 dan hari –
3, carboplatin 300 mg / m 2 dari hari –7 sampai hari –4, etoposide 500 mg / m 2 dari hari ke-6 sampai hari –4,
dan siklofosfamid 50 mg / kg dari hari –3 sampai hari –2 [ 27 , 28 ]. Granisetron digunakan untuk antiemesis
pada kedua kelompok.

Evaluasi parameter jalur nutrisi dan hasil klinis


Parameter jalur nutrisi berikut dan hasil klinis dievaluasi antara hari sebelum inisiasi pretreatment saat di
jalur nutrisi (T1) dan hari setelah penghentian PN (T2) ( Gambar 1 ). 1) Indeks Massa Tubuh (BMI) dan
persen berat badan ideal (% IBW) pada T1 diukur, dan hubungan antara persentase kehilangan berat badan
(% BBLR) dan asupan gizi harian / total (total kalori dan asupan protein) untuk IBW dari T1 ke T2
ditentukan. 2) Jumlah pasien dengan% BBLR berat (≥5% dalam 1 bulan), total asupan gizi (asupan total
kalori dan protein), asupan kalori dari PN, dan asupan kalori oral dihitung untuk setiap kelompok [ 30 ]. 3)
Pembelanjaan energi basal (BEE), yang diperkirakan menggunakan persamaan Harris-Benedict, dan
efisiensi BEE relatif terhadap total asupan kalori selama masa studi (persentase kalori BEE) dihitung oleh
ahli gizi, dan hubungan antara kalori BEE persentase dan% BBL dianalisis [ 31 , 32 ]. 4) Hari asupan oral
dilanjutkan (hari-hari berlalu sejak transplantasi: 0) dan hari engraftment (neutrofil> 500 / cm3)
dievaluasi.5) Untuk memeriksa tingkat keparahan dan waktu yang sering tumpang tindih dengan kejadian
yang terkait dengan nutrisi, nilai ditentukan berdasarkan versi Jepang Jepang Oncology Group dari Kriteria
Terminologi Umum untuk Adverse Events (CTCAE; revisi 2009) [ 33 ] dan membandingkan antara
kelompok perlakuan. Dalam jalur nutrisi, kondisi yang tercantum dalam CTCAE yang kami sebut sebagai
"efek samping terkait nutrisi" (karena mereka menghambat asupan oral) adalah muntah, mual, anoreksia,
mucositis / stomatitis, dan dysgeusia. Karena sebenarnya penurunan asupan makanan berhubungan dengan
muntah ≥ grade 1 (G1), mual ≥G2, anorexia ≥G2, mucositis / stomatitis ≥G2, dan dysgeusia ≥G2, ini
ditetapkan sebagai nilai cutoff untuk tingkat keparahan terkait nutrisi efek samping ( Tabel 1 ). Untuk
menetapkan skor keparahan total untuk setiap pasien, kami menjumlahkan skor keparahan rata-rata untuk
setiap kejadian buruk terkait gizi yang dialami, sebagaimana dicatat dalam catatan medis; misalnya, G3
anoreksia (skor keparahan 1) + G1 dysgeusia (skor keparahan 0) = skor keparahan total 1. Untuk memeriksa
gejala yang sembuh dari waktu ke waktu, kami membagi skor keparahan harian total untuk masing-masing
kejadian buruk terkait nutrisi dengan jumlah peserta dan disajikan ini sebagai grafik kumulatif, kemudian
ditambahkan persentase asupan oral untuk menilai sebagai grafik time-series. 6) Hubungan antara lama
tinggal di rumah sakit dan durasi PN (periode intervensi) dan antara asupan kalori oral dan persentase kalori
PN (tingkat kecukupan energi PN relatif terhadap total asupan kalori) dianalisis.7) Tingkat kelangsungan
hidup 5 tahun dan jumlah korban 5 tahun dibandingkan antara kelompok perlakuan.

Pertimbangan etis
Informed consent tertulis diperoleh dari semua peserta yang termasuk dalam penelitian ini. Semua prosedur
yang dilakukan dalam penelitian yang melibatkan peserta manusia sesuai dengan standar etika Komite Etika
Pusat Kanker Shizuoka (persetujuan no. 27-J99-27-1-3) dan dengan deklarasi Helsinki 1964 dan
amandemennya yang kemudian atau etika yang setara standar.
Analisis statistik
Semua penilaian menggunakan nilai median (min-max). Berat badan dan asupan nutrisi dianalisis
menggunakan koefisien korelasi product-moment Pearson. Skor tingkat keparahan untuk efek samping
terkait nutrisi dan asupan kalori oral dianalisis menggunakan korelasi rank-order Spearman. Tingkat
kelangsungan hidup ditentukan dari kurva survival yang diplot menggunakan penduga Kaplan-
Meier.Signifikansi ditetapkan pada P <0,05. Semua analisis statistik dilakukan menggunakan JMP versi 12.0
(SAS Institute, Cary, NC, USA).
Go to:

Hasil
Untuk 28 pasien yang menjalani auto-PBSCT, rata-rata BMI adalah 21,4 kg / m2 (kisaran, 15,8-30,6 kg /
m2) dan% IBW adalah 98% (72% -139%). Selama intervensi jalur nutrisi,% BBLR adalah −3,3 (−18,0-1,7).
Tabel 2 menunjukkan latar belakang pasien dan temuan penilaian nutrisi pada T1 dan T2 di masing-masing
kelompok. Dalam terapi ICE dan kelompok terapi MCEC, usia rata-rata adalah 44 tahun (kisaran, 22-59
tahun) dan 53 tahun (kisaran, 17-63 tahun), masing-masing. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
BMI pra operasi atau% IBW di T1 antara kelompok. Periode evaluasi berdasarkan jalur nutrisi (yaitu, durasi
antara T1 dan T2) adalah 23 hari (kisaran, 20-44 hari) pada kelompok ICE dan 29 hari (kisaran, 24-60 hari)
pada kelompok MCEC. Selama periode ini, berat% BBLR (≥5% dalam 1 bulan) diamati pada 2 pasien
dalam kelompok ICE dan 5 pasien dalam kelompok MCEC. Asupan kalori oral secara signifikan lebih tinggi
pada kelompok ICE daripada di kelompok MCEC (18 [kisaran, 5-27] vs 8 [kisaran, 3-13] kkal / IBW / hari,
masing-masing; P = 0,0017), dan PN kalori asupan menunjukkan kecenderungan menjadi lebih tinggi (19
[ 6 - 29 ] dan 17 [ 10 - 28 ] kkal / IBW / hari). Pada kedua kelompok,% BBLR berkorelasi dengan total
asupan kalori dan total protein ( Gambar 2 ). Prosentase kalori BEE adalah 112% (kisaran, 79–145%) pada
kelompok ICE dan 109% (kisaran, 65–137%) pada kelompok MCEC, dan berkorelasi dengan% BBLR pada
kedua kelompok (r = 0,54, P = 0,05; r = 0,66, P = 0,01, masing-masing; Gambar 3 ).
Asupan oral sehari kembali secara signifikan lebih awal pada kelompok ICE daripada di kelompok MCEC
(hari 0 [kisaran, 0-15] vs. hari 7 [kisaran, 0-17], masing-masing; P = 0,0313), sementara engraftment hari
adalah secara signifikan kemudian (hari ke 12 [kisaran, 9-19] vs. hari 9 [kisaran, 7–11], berturut-turut; P =
0,0001). Lama tinggal di rumah sakit secara signifikan lebih pendek pada kelompok ICE (27 [kisaran, 23-
48] vs 36 [kisaran, 26-66] hari, masing-masing; P = 0,0001).
Sebuah hubungan ditemukan antara asupan kalori oral dan waktu efek samping terkait gizi yang
berat.Dalam kelompok ICE, skor keparahan memuncak pada hari transplantasi (hari 0) dan menurun
setelahnya, dan dengan demikian asupan kalori oral ditingkatkan ( Gambar 4 , panel atas). Pada kelompok
MCEC, skor keparahan juga memuncak pada hari ke-0 tetapi, tidak seperti pada kelompok ICE, gangguan
mukosa tetap bertahan, dan asupan kalori oral tidak membaik ( Gambar 4 , panel bawah). Ada korelasi
negatif yang signifikan antara skor keparahan dan asupan kalori oral pada kedua kelompok. Persentase
kalori PN adalah 73% (29-95%) pada kelompok ICE dan 73% (54-90%) pada kelompok MCEC,
menunjukkan korelasi negatif yang signifikan dengan asupan kalori oral (r = -0,73, P = 0,003 dan r =
−0.76, P = 0,002, masing-masing). Ada juga korelasi yang signifikan antara lama rawat inap dan periode
intervensi dengan PN pada kedua kelompok (ICE: r = 0,93, P <0,0001; MCEC: r = 0,95, P <0,0001). Jumlah
korban 5 tahun secara signifikan lebih tinggi pada kelompok ICE (13 vs 10; P = 0,4486), tetapi tidak ada
perbedaan antarkelompok yang signifikan yang diamati pada kelangsungan hidup secara keseluruhan (kurva
survival Kaplan-Meier, P = 0,1355; Gambar 5 ).

Diskusi
Auto-PBSCT memiliki komplikasi pasca-transplantasi minimal yang terkait dengan berbagai mekanisme
imunologi, dan karena itu kejadian-kejadian buruk terkait nutrisi yang terjadi setelah auto-PBSCT semuanya
disebabkan oleh kemoterapi pra-perawatan. Dalam penelitian ini, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
latar belakang pasien pada pretreatment yang diamati antara terapi ICE dan MCEC. Ada perbedaan yang
signifikan dalam asupan kalori oral, tetapi total asupan nutrisi dan BBLR tidak berbeda secara signifikan di
antara kelompok. Ini menunjukkan bahwa intervensi jalur nutrisi kami menawarkan keseimbangan nutrisi
yang sama selama kedua terapi. Pada semua pasien, korelasi diamati antara% BBLR dan total asupan kalori
dan asupan protein ( Gambar 2 ), serta antara% BBLR dan persentase kalori BEE ( Gambar 3 ),
menunjukkan pentingnya klinis intervensi gizi kami.
Dalam penelitian ini, keseimbangan nutrisi adalah serupa antara kedua kelompok; dengan demikian,
menunjukkan bahwa pengeluaran energi istirahat (REE) menurun dengan cara yang sama dalam terapi ICE
dan MCEC [ 34 ]. Untuk menjelaskan faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme nutrisi, studi lebih
lanjut diperlukan melibatkan pengukuran yang akurat dari REE oleh kalorimetri tidak langsung [ 35 , 36 ].
Dalam penelitian ini, dengan terapi MCEC, asupan oral dimulai secara signifikan kemudian, asupan kalori
oral secara signifikan kurang (menunjukkan asupan oral yang sangat terganggu), dan akibatnya PN bertahan
lebih lama, yang pada gilirannya memperpanjang masa rawat di rumah sakit. Sebaliknya, hari engraftment
(mewakili toksisitas hematologi pada pasien) secara signifikan lebih awal pada terapi MCEC dibandingkan
pada terapi ICE. Temuan-temuan ini menyiratkan bahwa ada perbedaan yang jelas dalam beban fisik,
mental, dan ekonomi antara dua terapi. Beban pasien dapat bervariasi tergantung pada kepekaan terhadap
toksisitas akut dengan terapi MCEC, lebih dari pada terapi ICE. Namun, keseimbangan nutrisi, tingkat
kelangsungan hidup 5 tahun, dan jumlah 5-tahun yang selamat adalah serupa antara kedua kelompok ( Tabel
2 , Gambar 5 ). Dengan demikian, hasil perbandingan toksisitas dalam studi masa depan yang dirancang
menggunakan data penilaian nutrisi ini akan menjadi dasar yang berharga untuk pengambilan keputusan
dalam kemoterapi pra-perawatan. Siklofosfamid dalam terapi MCEC dan ifosfamide dalam terapi ICE
adalah agen alkilasi dengan efek emetik yang kuat [ 37 ]. Penggunaan gabungan dari empat agen antikanker
yang berbeda, termasuk siklofosfamid, dalam terapi MCEC dianggap lebih beracun daripada penggunaan
tiga agen dalam terapi ICE. Dari perspektif ilmu gizi, akan berguna untuk menyelidiki rejimen yang mana,
terapi ICE atau terapi MCEC, memiliki risiko toksisitas gastrointestinal yang lebih tinggi. Kami berhipotesis
bahwa skor keparahan dari kedua terapi, masing-masing terdiri dari berbagai agen, mencerminkan tumpang
tindih dalam beberapa efek samping yang berhubungan dengan nutrisi, dan toksisitas kuantitatif (diukur
dalam hal asupan kalori oral) diamati pada saat terjadinya efek samping terkait nutrisi (tingkat keparahan).
skor) dalam terapi MCEC ( Gambar 4 ).Meskipun engraftment awal dan bertentangan dengan harapan kami,
gangguan mukosa mulut, yang mengganggu asupan oral, berlangsung lebih lama dengan terapi MCEC
dibandingkan dengan terapi ICE.Ini mungkin disebabkan oleh total dosis agen kemoterapi dalam
rejimen. Faktor yang terkait dengan mucositis oral termasuk jenis kemoterapi dan dosis, dan durasi
pemberian. Mucositis oral merupakan efek samping potensial dari siklofosfamid, ifosfamide, carboplatin,
dan etoposide; dan carboplatin dan etoposide digunakan baik dalam terapi ICE dan MCEC. Dosis yang sama
dari carboplatin diberikan di kedua terapi, sedangkan total dosis etoposide diberikan adalah 800 mg / m2
pada terapi ICE dan 1500 mg / m2 pada terapi MCEC, meningkatkan risiko mengembangkan mucositis oral
dalam terapi MCEC. Ini tampaknya menjadi alasan untuk gangguan mukosa mulut yang berkepanjangan
pada terapi MCEC [ 38 - 40 ].
Seperti di Amerika Serikat dan Eropa, Jepang telah memasukkan banyak terapi antikanker rawat
jalan.Meskipun keamanan kemoterapi rawat jalan yang telah ditetapkan [ 41 ], potensi rawat jalan auto-
PBSCT belum sepenuhnya dieksplorasi. Sebuah penelitian baru-baru ini melaporkan tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam tingkat infeksi fatal antara pasien yang dirawat sebagai pasien rawat jalan dan mereka
yang dirawat sebagai pasien rawat inap setelah auto-PBSCT [ 42 ]. Selain itu, frekuensi dan durasi demam
neutropenik berkurang di antara pasien rawat jalan. Mengingat bahwa obat transplantasi diharapkan untuk
maju lebih jauh, rekomendasi telah dibuat untuk mempertimbangkan melakukan beberapa bentuk terapi
transplantasi pada dasar rawat jalan [ 43 ]. Mengingat hal ini, penting untuk dicatat bahwa terapi ICE dan
MCEC dalam penelitian ini menunjukkan korelasi positif yang kuat antara lama rawat inap dan intervensi
jalur nutrisi PN dan korelasi negatif antara persentase kalori PN dan asupan kalori oral. Dibandingkan
dengan terapi ICE, terapi MCEC membutuhkan lebih banyak sumber daya medis untuk terapi
nutrisi.Evaluasi lebih lanjut dari ekonomi kesehatan yang terlibat harus menghasilkan informasi baru tentang
yang mana dari keduanya adalah pilihan pra-perawatan yang lebih tepat dalam HSCT. Utilitas jalur nutrisi
saat ini mungkin dapat ditingkatkan dengan memasukkan evaluasi relevansi klinis dari perspektif ekonomi
kesehatan dan kualitas hidup terkait pengobatan.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Ini adalah penelitian klinis retrospektif dan non-acak dengan
sejumlah kecil pasien. Pasien-pasien ini saat ini terdaftar dalam studi klinis prospektif yang sedang kami
lakukan. Selain itu, kami tidak menilai beberapa faktor terkait nutrisi, seperti komposisi tubuh menggunakan
analisis impedansi bioelektrik. Selain itu, kami tidak mengevaluasi efek samping yang tidak terkait dengan
nutrisi atau efek samping terkait nutrisi dari terapi suportif, bukan terapi nutrisi. Masalah-masalah ini sedang
dibahas dalam penelitian prospektif kami saat ini atau akan dibahas dalam penelitian selanjutnya.
Go to:

Kesimpulan
Sebagai pra-perawatan untuk PBSCT otomatis pada pasien dengan ML yang mengikuti jalur nutrisi, terapi
ICE memperbaiki efek samping terkait nutrisi, mengurangi perawatan di rumah sakit, sumber daya medis
yang dilestarikan, tetapi mengalami engraftment tertunda dibandingkan dengan terapi MCEC. Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam kelangsungan hidup jangka panjang, dan keseimbangan
nutrisi tampaknya dicapai pada kedua kelompok. Dengan ICE dan MCEC, durasi PN dan lama rawat di
rumah sakit berkorelasi dengan asupan kalori oral dan persentase kalori PN. Efektivitas perawatan preparatif
ini dapat dievaluasi secara obyektif dengan menetapkan jalur nutrisi dengan intervensi nutrisi yang terus
menerus mencapai titik akhir utama pencegahan kehilangan berat badan.
Go to:

Catatan kaki
Sumber dukungan: Proyek penelitian ini disponsori oleh The Foundation for Promotion of Cancer Research dan The Japan Dietetic
Association di bawah tahun 2015 dan 2016 Hibah untuk Penelitian yang terkait dengan Guidance Guidance