PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnóstico de las fiebres

prolongadas
J. García de Tena, C. Hernández Gutiérrez, C. Betancort Plata y M. Rodríguez Zapata
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara. España. Departamento de Medicina y Especialidades Médicas. Universidad de Alcalá.
Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Fiebre de origen desconocido El término fiebre de origen desconocido (FOD) se reserva para denominar a aquellos procesos fe-
- Infección briles con temperatura documentada mayor de 38,3 ºC en más de una ocasión, con una duración
- Neoplasia superior a 3 semanas, sin causa y tras una historia clínica y una exploración física completas se-
guidas de pruebas diagnósticas complementarias adecuadas.
- Enfermedades inflamatorias
Entre sus causas se incluyen infecciones, neoplasias, enfermedades inflamatorias y una misce-
no infecciosas
lánea en la que destaca la fiebre por fármacos y la fiebre facticia. En una proporción creciente de
- Fiebre farmacológica pacientes no se encuentra causa de la fiebre.
La historia clínica minuciosa, la exploración física detallada y la reevaluación periódica del en-
fermo resultan clave en el estudio de la FOD. En caso de no llegarse al diagnóstico etiológico tras
realizarse una batería básica de pruebas complementarias, deben plantearse pruebas diagnósti-
cas más específicas basadas en los hallazgos previos. En general, se recomienda evitar el ensayo
terapéutico con antibióticos o esteroides.

Keywords:
- Fever of unknown origin Abstract
- Infection Diagnostic protocol for prolonged fevers
- Neoplasia
- Noninfectious inflammatory The term fever of unknown origin (FUO) is reserved for febrile processes with temperatures greater
diseases than 38.3 ºC documented on more than one occasion, lasting longer than 3 weeks, with no
determined cause and after a review of the medical record and a complete physical examination
- Drug fever
followed by appropriate complementary diagnostic tests.
FUO is caused by infections, neoplasms, inflammatory diseases and miscellaneous conditions
that include drug fever and factitious fever. For a growing proportion of patients, the cause of the
fever is not determined.
Thorough reviews of the medical record, detailed physical examinations and periodic
reassessments are essential in the study of FUO. If an etiological diagnosis is not reached after
performing a basic battery of additional tests, more specific diagnostic tests should be considered
based on previous findings. In general, therapeutic trials with antibiotics or steroids should be
avoided.

Concepto y clasificación tratados precozmente, que con frecuencia presentan un buen

El concepto de fiebre prolongada hace referencia al proceso
febril de duración superior a 2-3 semanas. Esta duración per-
mite distinguirla de los síndromes febriles agudos de corta
duración, habitualmente autolimitados o diagnosticados y
pronóstico. El término fiebre de origen desconocido (FOD)
se reserva para denominar a aquellos procesos febriles con
temperatura documentada mayor de 38,3º C en más de una
ocasión, con una duración superior a 3 semanas, en los que
no se encuentra la causa después de realizar una historia clí-

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 PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LAS FIEBRES PROLONGADAS
TABLA 1
Definición de los distintos tipos de fiebre de origen desconocido (FOD) y causas más frecuentes
Tipos de FOD Definición
Clásica Temperatura > 38,3 ºC
Duración > 3 semanas
Evaluación > 3 visitas o 3 días en hospital
Nosocomial Temperatura > 38,3 ºC
Paciente hospitalizado con fiebre de 24 horas o más, o incubación no presente
al ingreso, sin causa aparente tras 3 días de estudio (incluyendo 2 días
de incubación de cultivos)
Neutropénica Temperatura > 38,3 ºC
Recuento de neutrófilos ≤ 500/μl
Evaluación durante al menos 3 días, sin causa aparente (incluyendo 2 días
de incubación de cultivos)
Asociada al VIH Temperatura > 38,3 ºC
Duración de más de 4 semanas en pacientes ambulatorios, > 3 días hospitalizados linfoma, toxoplasma, criptococo, síndrome inflamatorio
Infección por el VIH confirmada (incluyendo 2 días de incubación de cultivos)
CMV: citomegalovirus; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
nica y una exploración física completas, seguidas de pruebas
diagnósticas complementarias adecuadas. A la definición clá-
sica de FOD propuesta por Petersdorf1, se han añadido más
recientemente otras categorías entre las se incluyen la FOD
nosocomial, la FOD neutropénica y la FOD asociada a la
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)2
(tabla 1). En este protocolo nos referiremos fundamental-
mente a la FOD clásica.
Etiología
Aunque se han descrito más de 200 causas de FOD, estas se
pueden clasificar en tres grupos de enfermedades: infeccio-
nes, neoplasias y enfermedades inflamatorias (tabla 2). Ade-
más de estos tres grupos hay otro grupo denominado misce-
lánea en el que se incluyen numerosas causas, entre las que
destaca la fiebre por fármacos o la fiebre facticia. Finalmente
existe una proporción creciente de pacientes en los que no se
encuentra la causa de la fiebre a pesar de un estudio exhaus-
tivo. La proporción de casos en cada uno de estos grupos
etiológicos de FOD se ha ido modificando con el transcurso
del tiempo, reflejando la evolución de las pruebas diagnósti-
cas y los cambios en la prevalencia de las enfermedades. A
pesar de ello, las infecciones como la tuberculosis y, en zonas
endémicas, la fiebre tifoidea y el paludismo, continúan siendo
causas frecuentes de fiebre prolongada diagnosticable. Los
síndromes mononucleósicos relacionados con virus de
Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV) o el VIH pue-
den ser causa de fiebre prolongada de difícil diagnóstico ini-
cial debido al retraso de la respuesta serológica. Siempre es
preciso considerar en el diagnóstico diferencial los abscesos
intraabdominales o paravertebrales. Las infecciones osteoar-
ticulares o vasculares, especialmente las asociadas a la im-
plantación de material protésico, pueden explicar algunos
casos de FOD. Asimismo, la endocarditis por microorganis-
mos de lento crecimiento en cultivos, la prostatitis, los absce-
sos periodontales, junto con la sinusitis y la colangitis siguen
siendo causa de FOD de origen infeccioso. El aumento de la
frecuencia de los viajes internacionales requiere considerar
las infecciones endémicas autóctonas infrecuentes en nuestro
medio como potencial causa de fiebre prolongada en un con-
texto epidemiológico apropiado. Resulta axiomático que a
medida que se prolonga la duración de la fiebre se reduce la
Causas más frecuentes
Infecciones, neoplasias, enfermedades inflamatorias no
infecciosas
Infecciones asociadas a atención sanitaria, complicaciones
postoperatorias, fiebre por fármacos
Mayoría debida a infecciones (bacterianas, fúngicas [por
ejemplo, candidiasis, aspergilosis], víricas [por ejemplo, herpes
simple])
VIH (infección primaria), micobacterias, (típicas o atípicas), CMV,
de reconstitución inmune
probabilidad de un origen infeccioso. En este sentido, y a
pesar de la tendencia temporal en nuestro medio a un menor
número de casos de neoplasias como causa de FOD, siempre
debe considerarse el cáncer en el diagnóstico diferencial. A
pesar de lo infrecuente de las enfermedades del tejido conec-
tivo en las series de casos iniciales de fiebre prolongada, la
mejor caracterización clínica y diagnóstica de estas entidades
ha hecho que la prevalencia de estas haya aumentado entre
los pacientes que presentan FOD clásica. Entre estas enfer-
medades inflamatorias no infecciosas cabe destacar por su
alta prevalencia como causa de FOD en ancianos la arteritis
de células gigantes. En esta categoría se incluyen entidades
como la polimialgia reumática, la enfermedad de Still del
adulto y el lupus, así como enfermedades granulomatosas
como la sarcoidosis, la hepatitis granulomatosa -que puede
cursar sin alteración de la bioquímica hepática- o la enferme-
dad de Crohn. Entre las causas misceláneas de FOD destacan
la fiebre por fármacos -incluyendo antibióticos- la embolia
pulmonar, los síndromes febriles periódicos hereditarios, las
enfermedades por depósito lisosomal y la fiebre facticia. Tras
un estudio prolongado entre un 19-50 %, según las series de
casos más recientes, quedan sin diagnóstico etiológico.
Aproximación diagnóstica
La realización de una historia clínica minuciosa, la explora-
ción física detallada y la reevaluación periódica del enfermo
son los elementos cruciales en el estudio de un paciente con
fiebre prolongada. Es preciso tener en cuenta que la FOD se
debe con más frecuencia a la presentación atípica de una en-
tidad frecuente que a una enfermedad rara.
Historia clínica y exploración física
La historia clínica en un paciente con fiebre prolongada debe
incluir detalles sobre viajes, exposición a animales, posible
inmunosupresión, toma de fármacos (incluyendo antibióti-
cos) y exposición a tóxicos, además de una descripción de
síntomas localizadores. En cualquier caso, revisar la historia
clínica con frecuencia puede aportar nuevas pistas en casos
de difícil diagnóstico. En ocasiones, manifestaciones sutiles
recogidas en la historia clínica pueden aportar la clave para
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)

TABLA 2
Causas actuales de fiebre prolongada (fiebre de origen desconocido [FOD])

Infecciones Neoplasias Inflamatorias Miscelánea

Piógenas circunscritas Malignas Vasculopatías Trastornos diversos
Abscesos Cáncer de colon Arteritis de células gigantes Cirrosis hepática
Apendicitis, colangitis, colecistitis, diverticulitis Cáncer de páncreas Artritis reumatoide Disección aórtica
Endocarditis/aortitis bacteriana Carcinoma renal Granulomatosis de Wegener Embolia pulmonar recurrente
Enfermedad pélvica inflamatoria Carcinoma de vesícula Enfermedad de Behçet Fiebre medicamentosa
Infección de catéter intravascular Granulomatosis linfomatoide Enfermedad de Still del adulto Gota
Linfadenitis mesentérica Hepatocarcinoma Enfermedad de Weber-Christian Hematomas
Malacoplaquia renal Histiocitosis maligna Enfermedad inflamatoria intestinal Hemoglobinopatías
Osteomielitis, espondilodiscitis Leucemia Enfermedad mixta del tejido conectivo Infartos tisulares
Sinusitis, mastoiditis Linfoma de Hodgkin Eritema multiforme Pancreatitis
Tromboflebitis supurada Linfoma no Hodgkin Eritema nudoso Síndrome postinfarto de miocardio
Linfoma T inmunoblástico Fiebre reumática Tiroiditis de Quervain
Bacterianas generalizadas Sarcoma Lupus eritematoso sistémico
Bartonelosis Neumonitis por hipersensibilidad Enfermedades hereditarias y metabólicas
Brucelosis Benignas Poliarteritis nodosa Amioloidosis
Infección por Campylobacter Angiomiolipoma renal Policondritis recidivante Criourticaria familiar
Infección por Chlamydia Enfermedad de Castleman Sarcoidosis Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Lyme Mixoma auricular Síndrome de Schnitzler Fiebre mediterránea familiar
Fiebre recurrente Síndrome de Sjögren Hiperinmunoglobulinemia D
Fiebre tifoidea Vasculitis de Takayasu Hipertrigliceridemia tipo V
Fiebre por mordedura de rata Vasculitis por hipersensibilidad Insuficiencia suprarrenal
Gonococemia (Púrpura de Schonlein-Henoch Neutropenia cíclica
Legionelosis Crioglobulinemia) Síndrome de Muckle-Wells
Leptospirosis Enfermedades granulomatosas Síndrome periódico asociado al receptor de TNF
Listeriosis Enfermedad de Crohn
Melioidosis Granuloma de la línea media Trastornos de la termorregulación
Meningococemia Hepatitis granulomatosa Central: encefalitis, tumor encefálico
Infección por Mycoplasma Sarcoidosis Disfunción hipotalámica, accidente
Salmonelosis cerebro-vascular
Sífilis Agente no identificado Periféricas: feocromacitoma, hipertiroidismo
Tularemia Enfermedad de Kawasaki
Vibriosis Linfadenitis necrotizante de Kikuchi Fiebre facticia
Infección por Yersinia
Actinomicosis
Nocardiosis
Enfermedad de Whipple

Micobacterias
Tuberculosis/micobacterias atípicas

Rickettsiosis
Anaplasmosis
Erlichiosis
Fiebre Q
Fiebre botonosa mediterránea
Tifus

Virales
Citomegalovirus, Coxsackie, virus de Epstein-Barr, parvovirus B19, picornavirus
Coriomeningitis linfocítica
Dengue
Hepatitis, A, B, C, D y E
Virus del herpes humano
Virus de la inmunodeficiencia humana

Micosis
Aspergilosis
Candidiasis
Criptococosis
Esporotricosis
Mucormicosis
Infección por Pneumocystis

Parasitosis
Amebiasis
Babesiasis
Enfermedad de Chagas
Leismaniasis
Paludismo
Toxocariasis
Toxoplasmosis
Triquinosis

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 Fiebre de origenPROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LAS FIEBRES PROLONGADAS
desconocido

Historia clínica
+
Exploración física

Pruebas complementarias básicas

Hemograma, leucocitos y fórmula diferencial, frotis sangre periférica, VSG, PCR, análisis de orina, bioquímica hepática,
enzimas musculares, serología (VDRL, VIH, CMV, VEB), ANA, FR, proteinograma, prueba de Mantoux, creatinina,
electrolitos, calcio, perfil férrico, vitamina B12, radiografía de tórax, ecografía abdominal

Cultivos: sangre, orina, esputo, líquidos biológicos (según proceda)

Suspender o sustituir fármacos para Toma de temperatura supervisada

descartar fiebre farmacológica para descartar fiebre facticia

Pistas potencialmente diagnósticas

Sí No

Pruebas diagnósticas dirigidas TC de tórax, abdomen, pelvis, colonoscopia

Diagnóstico No diagnóstico – +

Tratamiento Gammagrafía (Ga67, PMN In111)

TC PET (FDG)

– +

No diagnóstico Biopsia, prueba invasiva

Diagnóstico
¿Tratamiento Observación
empírico?*
Tratamiento

Antibiótico AINE, colchicina

Esteroides
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Fig. 1. Aproximación diagnóstica al paciente con fiebre prolongada.

Adaptada de Bleeker-Rovers CP, et al5, Hayakawa K, et al6 y Gelfand JA, et al7.
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ANA: anticuerpos antinucleares; CMV: citomegalovirus; FDG: flurodesoxiglucosa; FR: factor reumatoide; PCR: proteína C reactiva; PMN polimorfonuclea-
res; TC-PET: tomografía computadorizada-tomografía por emisión de positrones; VDRL: venereal diseases research laboratory; VEB: virus de Epstein-Barr; VIH: virus de la inmunodeficiencia
humana; VSG: velocidad de sedimentación globular.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)
el diagnóstico. Así, cambios conductuales poco expresivos
pueden orientar a meningitis crónica; una historia de claudi-
cación mandibular orienta a arteritis de células gigantes y la
presencia de nicturia puede sugerir prostatitis crónica.
Conviene señalar que la magnitud de la fiebre, la natura-
leza de la curva febril, el grado de afectación del paciente y
la respuesta a antitérmicos no han mostrado tener suficiente
especificidad como para guiar el diagnóstico de la misma.
Esta puede estar ausente en pacientes ancianos o inmunode-
primidos o atenuada por esteroides o antiinflamatorios no
esteroideos.
Pruebas complementarias
Aunque no existe un consenso, la mayoría de los autores reco-
miendan tras la anamnesis y la exploración física una batería
básica de pruebas complementarias entre las que se incluyen
hemograma con fórmula leucocitaria, velocidad de sedimenta-
ción globular (VSG), proteína C reactiva (PCR), electrolitos,
creatinina, proteínas totales, proteinograma, fosfatasa alcalina,
aspartato aminotransferasa (AST), alanino aminotransferasa
(ALT), lactatodeshidrogenasa (LDH), creatinquinasa (CK),
anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoide (FR),
urianálisis, hemocultivos (x 3), prueba de Mantoux, serología
para el VIH, CMV, VEB, radiografía de tórax y ecografía o
tomografía computadorizada (TC) abdominal.
Cuando la historia clínica, la exploración física o las
pruebas de imagen orientan a una posible causa de la fiebre
debe realizarse un prueba más específica. Así, ante una afec-
tación sutil del sistema nervioso central (SNC) debe realizar-
se una prueba de neuroimagen y, si procede, una punción
lumbar y análisis del líquido cefalorraquídeo. La serología
basada en el contexto epidemiológico puede ser muy útil. La
ecografía Doppler puede revelar tromboflebitis en pacientes
con antecedentes de traumatismos o infecciones adyacentes.
Cabe señalar que la biopsia es una prueba clave en la evalua-
ción dirigida de la FOD. Así, la biopsia hepática puede ser
útil para el diagnóstico de tuberculosis miliar o determinadas
enfermedades granulomatosas. La biopsia de médula ósea o
ganglionar puede revelar infiltración por microorganismos o
neoplasias, especialmente hematológicas. La biopsia de la ar-
teria temporal o de otros tejidos afectados puede permitir el
diagnóstico de vasculitis. Asimismo, la biopsia pleural o peri-
cárdica pueden ser especialmente útiles en casos de derrame
a dicho nivel.
Ensayo terapéutico
En relación con el ensayo terapéutico con antibióticos o es-
teroides en pacientes con FOD, es preciso señalar que rara-
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mente permite establecer un diagnóstico etiológico. El em-
pleo de antibióticos puede reducir la rentabilidad de los
cultivos además de atenuar sin erradicar determinados pro-
cesos infecciosos que se benefician del drenaje, como absce-
sos ocultos. Por todo ello, no se debería emplear tratamiento
antibiótico empírico para la fiebre en estos pacientes. Por
otro lado, el uso empírico de esteroides no debe sustituir la
biopsia de muestras relevantes para el diagnóstico de proce-
sos inflamatorios no infecciosos.
Recientemente se han propuesto algoritmos diagnósticos
escalonados para el estudio de pacientes con FOD clásica a
partir de trabajos prospectivos basados en pistas potencial-
mente diagnósticas3-5 (fig. 1). Se consideran pistas poten-
cialmente diagnósticas las obtenidas en la historia clínica o a
través de síntomas claves o signos localizadores8-10.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de inte-
reses.
Bibliografía
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✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
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