KEMAJUAN DALAM PATOFISIOLOGI PREEKLAMPSIA DAN CEDERA

PODOCYTE TERKAIT
Iasmina M. Craici, MD, Steven J. Wagner, MD, Tracey L. Weissgerber, PhD, Joseph P.
Grande, MD, PhD, dan Vesna D. Garovic, MD

Abstrak
Pre-eklampsia adalah kelainan hipertensi spesifik kehamilan yang dapat menyebabkan
komplikasi ibu dan janin yang serius. Ini adalah penyakit multisistem yang umum, tapi tidak
selalu, disertai proteinuria. Penyebabnya tetap tidak diketahui, dan persalinan tetap
merupakan pengobatan yang pasti. Hal ini semakin diakui bahwa banyak proses
patofisiologis berkontribusi pada sindrom ini, dengan jalur pensinyalan berbeda yang
menyatu pada titik disfungsi endotel sistemik, hipertensi, dan proteinuria. Model hewan pre-
eklampsia yang berbeda telah membuktikan kegunaan untuk aspek penelitian pre-eklampsia
tertentu, dan menawarkan wawasan tentang kemungkinan patofisiologi dan pengobatan.
Intervensi terapeutik yang secara khusus menargetkan jalur ini dapat mengoptimalkan
pengelolaan pre-eklampsia dan dapat memperbaiki hasil janin dan ibu. Selain itu, temuan
terkini mengenai patofisiologi plasenta, endotel, dan podosit pada preeklampsia memberikan
kemungkinan unik dan menarik untuk meningkatkan akurasi diagnostik. Bukti yang muncul
menunjukkan bahwa pengujian untuk podosit urin atau spidol mereka dapat memfasilitasi
prediksi dan diagnosis preeklampsia. Dalam tinjauan ini, kami mengeksplorasi penelitian
terbaru mengenai patofisiologi plasenta, endothelial, dan podosit. Kami selanjutnya
membahas jalur isyarat dan genetika baru yang dapat menyebabkan patofisiologi pre-
eklampsia, strategi penyaringan dan diagnostik yang muncul, dan intervensi potensial yang
ditargetkan.

Kata Kunci : disfungsi endotel; plasenta; podocyturia; preeclampsia

Pre-eklampsia, gangguan hipertensi yang unik untuk kehamilan, tetap merupakan

penyebab utama morbiditas dan mortalitas janin dan maternal di seluruh dunia. Tidak seperti
gangguan kehamilan hipertensi lainnya, pre-eklampsia adalah penyakit sistemik dengan
keterlibatan multi-organ, yang umumnya, namun tidak Selalu disertai dengan onset tiba-tiba
atau memperburuk proteinuria yang sudah ada sebelumnya. Diperkirakan bahwa 5%
kehamilan yang tidak rumit akan terpengaruh oleh preeklampsia, dan bahwa sebanyak 25%
wanita hamil yang memiliki hipertensi yang sudah ada akan mengalami preeklampsia
superimposed. Pre-eklampsia umumnya dipandang sebagai salah satu gangguan kehamilan
hipertensi, yang mencakup spektrum presentasi klinis dari hipertensi kronis (yaitu hipertensi
yang terjadi sebelum kehamilan 20 minggu) dan hipertensi gestasional (hipertensi terjadi
setelah 20 minggu kehamilan) sampai lebih parah. bentuk, termasuk preeklampsia, eklampsia
(bentuk kejangnya), dan sindrom HELLP (Hemolisis, Peningkatan enzim Hati, dan Platelet
Rendah). Alasan untuk mengobati kelainan ini sebagai kontinum berasal dari bukti klinis
yang menunjukkan bahwa hipertensi kronis atau gestasional dapat berlanjut ke pre-eklampsia
(umumnya dibuktikan dengan onset baru atau pemburukan proteinuria), sementara pre-
eklampsia dapat berlanjut ke bentuk yang lebih parah, seperti eklampsia atau sindrom
HELLP. Pendekatan alternatif memandang pre-eklampsia sebagai entitas penyakit yang
terpisah. Either way, diakui bahwa pre-eklampsia adalah penyakit heterogen. Subtipe klinis
yang berbeda mungkin mencerminkan mekanisme patologis yang mendasari yang berbeda.
Misalnya, lazim dalam praktik klinis untuk subkategori preeklampsia sebagai awal atau akhir
(sebelum dan sesudah 34 minggu kehamilan, masing-masing), dan ringan versus berat,
berdasarkan pada tidak adanya / adanya hipertensi berat, didefinisikan sebagai tekanan darah
≥160 / 110 mmHg, proteinuria ≥ 5 gr / 24 jam, gangguan neurologis / ginjal / jantung, atau
tanda-tanda HELLP. Bukti terbaru menunjukkan bahwa wanita dengan preeklampsia berat
awal, yang berisiko tinggi terhadap hasil kehamilan yang merugikan, mungkin memiliki
ketidakseimbangan anti-angiogenik yang lebih menonjol daripada mereka yang mengalami
preeklampsia dan hasil yang lebih baik. Penelitian aktif di bidang ini dapat menggambarkan
mekanisme subtipe preeklampsia, yang biasa disebut pre-eklampsia plasenta versus ibu,
berdasarkan etiologi dan asal usulnya.
Patologi ginjal pada preeklamsia dalam bentuk endotheliosis telah lama diketahui, dan
manifestasi ginjal pre-eklampsia membentuk dasar untuk pandangan "nefrosentrik" di arena
penelitian dan klinis. Sebaliknya, literatur kebidanan mempertanyakan pentingnya cedera
ginjal (seperti yang ditunjukkan oleh proteinuria) dalam diagnosis preeklampsia,
menunjukkan bahwa subkelas "preeklampsia non-proteinikik" harus ditambahkan, atau
deteksi proteinuria tidak harus diwajibkan untuk diagnosis pre-eklampsia. Namun, serupa
dengan penyakit ginjal lainnya, proteinuria pada preeklamsia mungkin merupakan tanda
keterlambatan cedera ginjal. Data terakhir kami menunjukkan bahwa podocyturia yaitu
hilangnya kencing sel epitel glomerulus (podocytes) yang dapat bertahan, dapat terjadi
sebelum gambaran klinis preeklampsia, yang berpotensi mewakili penanda cedera ginjal
lebih awal daripada proteinuria. Temuan ini menetapkan tahap untuk studi podocyturia di
masa depan pada wanita yang memenuhi semua kriteria klinis, untuk diagnosis preeklampsia,
kecuali proteinuria.
Tujuan utama dari tinjauan ini adalah untuk membahas teori yang muncul mengenai
patofisiologi preeklampsia, dengan fokus pada jalur kausal yang berbeda yang diterjemahkan
ke dalam subtipe yang berbeda (fenotipe klinis) preeklampsia; menyoroti model hewan yang
dapat memajukan pemahaman tentang peran mekanisme spesifik dalam preeklampsia;
memeriksa bukti yang muncul yang menunjukkan bahwa jalur pensinyalan yang berbeda
dapat bertemu pada titik kerusakan podocyte, yang mungkin merupakan inti dari luka ginjal
dan pada akhirnya menyebabkan proteinuria; dan diskusikan kemungkinan implikasi
diagnosis dan penanganan pre-eklampsia.

DISFUNGSI ENDOTHELIAL PADA PRA-EKLAMPSIA

Prediksi dan pengobatan preeklamsia diperumit oleh fakta bahwa banyak proses
patofisiologis dapat menyebabkan sindrom ini. Jalur kausal ini diyakini menyatu pada titik
disfungsi endotel sistemik, yang menyebabkan hipertensi dan proteinuria. Fakta bahwa
hipertensi dengan cepat sembuh setelah pengangkatan janin dan plasenta telah menyebabkan
beberapa teori yang melibatkan perubahan struktural dan / atau fungsional pada plasenta
berkembang sebagai faktor yang menyebabkan preeklampsia. Hipoksia plasenta sering
dipandang sebagai kejadian awal yang dapat menyebabkan produksi faktor-faktor terlarut
plasenta yang menyebabkan disfungsi endotel.Selama dekade terakhir, pre-eklampsia
dikaitkan dengan peningkatan kadar reseptor terlarut untuk faktor pertumbuhan endotel
vaskular (VEGF) dari asal plasenta Reseptor terlarut ini, yang biasa disebut reseptor tirosin
kinase terlarang fms-1 (sFlt-1), dapat mengikat dan menetralisir VEGF, dan dengan demikian
membatasi ketersediaan VEGF bebas untuk angiogenesis janin dan plasenta. Beberapa model
hewan pengerat mensimulasikan preeklampsia oleh administrasi sFlt-1 eksogen. Dalam
model yang paling langsung, suntikan sFlt-1 intraperitoneal menghasilkan peningkatan
jangka pendek dari sFlt-1. Pada jam-jam setelah injeksi SFlt-1, hewan mengembangkan
hipertensi, proteinuria, dan ekspresi protein podosit yang berubah, namun tidak
mengembangkan endotelosis glomerulus, klasik Lesi ginjal preeklampsia. Administrasi
pengkodean vektor adenoviral sFlt-1 menyebabkan paparan sFlt-1 jangka panjang pada tikus.
Model ini mereproduksi temuan hipertensi, proteinuria, dan endoteli glomerulus. Peningkatan
kadar faktor anti-angiogenik lainnya, endoglin yang larut, kemudian dikaitkan dalam
menetralisir perubahan faktor-β dan kerusakan vaskular yang dihasilkan pada preeklampsia
dan sindrom HELLP. Faktor anti-angiogenik ini biasanya dipandang sebagai hubungan yang
hilang antara abnormal. plasentasi dan sindroma maternal. Namun, faktor-faktor ini
kemungkinan merupakan konsekuensi, bukan penyebabnya, adanya iskemia plasenta pada
preeklampsia. Dengan demikian, mereka mungkin memainkan peran penting dalam
preeklampsia "plasenta", di mana iskemia plasenta ada, namun tidak pada preeklampsia
"ibu", yang terjadi tanpa adanya iskemia plasenta, atau pada pre-eklampsia postpartum yang
terjadi setelah melahirkan tanpa adanya plasenta.
Preeclampsia plasenta ditandai dengan kegagalan arteri spiral plasenta untuk
kehilangan lapisan muskuloelastik mereka, yang pada akhirnya menyebabkan penurunan
perfusi plasenta. Gagal adaptasi arteri spiral uterus yang memasok plasenta dapat
menyebabkan iskemia plasenta, episode iskemia dan reperfusi berulang. ,atau aliran darah
berkecepatan tinggi yang merusak jaringan vili plasenta. Pada akhirnya, plasenta yang rusak
dapat melepaskan satu atau lebih faktor ke dalam sirkulasi ibu yang menyebabkan disfungsi
endotel secara sistemik.
Beberapa model hewan mencoba meniru adaptasi arteri spiral ibu yang tidak lengkap
yang memasok plasenta. Model pengurangan tekanan perfusi uterus (RUPP) secara
oportunistik mengurangi aliran darah uterus dengan ligasi arteri aorta atau uterine secara
parsial atau lengkap. Peninjauan ulang model RUPP yang sangat baik baru-baru ini
diterbitkan. Model RUPP menyebabkan hipertensi dan proteinuria, tapi bukan endoteli
glomerular; Oleh karena itu, ini mungkin bukan model yang bagus untuk mempelajari
patofisiologi ginjal pada preeklampsia. Namun, model RUPP telah terbukti berharga untuk
mempelajari efeknya, dan bukan penyebabnya, iskemia janin-plasenta. Peningkatan kadar
faktor nekrosis tumor α (TNFα); interleukin (IL) -6; autoantibodi terhadap reseptor tipe II
angiotensin II (AT1-AA); vasokonstriktor kuat endothelin-1; sFlt-1; dan endoglin terlarut
yang dilaporkan dalam pre-eklampsia juga terlihat pada model RUPP
Model iskemia uterus-plasenta baboon (UPI) mirip dengan model tikus RUPP, namun
menghasilkan iskemia uterus-plasenta yang lebih spesifik. Teknik ini melibatkan angiografi
arteri uterus yang diikuti oleh ligasi arteri uterus unilateral. Dibandingkan dengan hewan
palsu, babun UPI hamil menampilkan hipertensi dan proteinuria secara klinis signifikan,
dengan biopsi ginjal yang menunjukkan endotelosis serupa dengan pre-eklampsia manusia.
Dari model hewan, model babon UPI paling mirip dengan kondisi manusia. Namun,
kompleksitas inheren penggunaan primata non-manusia dalam penelitian membatasi
ketersediaannya. Serupa dengan model RUPP, tingkat 24 sFlt-1 meningkat pada model ini,
menunjukkan bahwa itu adalah konsekuensinya, bukan penyebabnya, iskemia plasenta.
 Pre-eklampsia pada ibu tidak terkait dengan plasentasi abnormal dan penurunan
perfusi. Bentuk ini terjadi pada wanita dengan disfungsi vaskular sebelum kehamilan
(biasanya karena hipertensi, diabetes, atau obesitas), di mana kehamilan bertindak sebagai tes
stres fisiologis yang memperparah disfungsi endotel sebelumnya. Klasifikasi preeklampsia
ibu dan janin ini agak artifisial dan sederhana, karena kedua proses tersebut mungkin
berperan, namun dengan berbagai kontribusi Bentuk plasenta versus ibu semakin ditafsirkan
dalam konteks preeklampsia dini dan akhir, karena plasentasi yang buruk, patologis substrat
untuk pembatasan pertumbuhan janin, umumnya terjadi pada penyakit awal, yang,
dibandingkan dengan preeklampsia yang terlambat, ditandai oleh berbagai tanda biokimia,
heritabilitas, dan hasil kehamilan yang lebih buruk. Selain itu, komplikasi ibu yang sangat
parah telah dikaitkan dengan postpartum pra -kursi, yang terjadi pada 6% dari semua
kehamilan pra-eklampsia dan sampai 30% dari mereka dengan sindrom HELLP. Terlepas
dari asal usul / etiologi dari penghinaan awal, disfungsi endotel sistemik tampaknya
merupakan titik konvergensi dari sebab-sebab yang berbeda. jalur, yang akhirnya mengarah
ke fitur klinis kardinal preeklampsia.

PENYAKIT ANGIOGENESIS
Selama dekade terakhir, jalur yang mendapat perhatian paling banyak melibatkan
ketidakseimbangan antara VEGF pro-angiogenik dan faktor pertumbuhan plasenta (plGF),
dan anti-angiogenik sFlt-1 dan endoglin yang mudah larut. Produksi yang berlebihan dari
anti-angiogenic sFlt-1 dan endoglin yang larut mengurangi bioavailabilitas Plemf dan VEGF
pro-angiogenik. Sementara penurunan sinyal VEGF sangat penting pada hipotesis sFlt-1,
beberapa baris bukti menunjukkan bahwa ini mungkin tidak cukup untuk menyebabkan
hipertensi dan proteinuria saat PlGF hadir. Tikus hamil mengalami hipertensi dan proteinuria
setelah ekspresi adenoviral sFlt-1, tapi bukan sFlk-1 (reseptor VEGF tipe 2 yang hanya
mengikat VEGF) . Sebaliknya, ekspresi adenoviral dari kedua sFlt-1 atau sFlk-1
menyebabkan hipertensi dan proteinuria. pada tikus yang tidak hamil, yang memiliki
konsentrasi PlGF yang sangat rendah. Di sisi klinis, tekanan darah yang lebih tinggi pada
awal kehamilan dan persalinan prematur lebih banyak dilaporkan pada wanita pra-eklampsia
dengan PlGF rendah dari usia kehamilan 15 minggu ke masa lalu, dibandingkan dengan pra-
wanita eklampsia dengan plGF normal atau tinggi dari usia kehamilan 15 minggu ke term.
Hal ini menunjukkan bahwa tingkat PlGF rendah versus normal / tinggi dapat mendukung
dua subtipe klinis preeklampsia. Beberapa peneliti menyarankan untuk mendefinisikan ulang
eklampsia dengan menggunakan plasenta biomarker, yang menghubungkan patologi plasenta
(plasenta abnormal) terhadap angiogenesis gangguan (tingkat PlGF rendah) dan fenotip klinis
berikutnya (preeklampsia dini dan berat) . Meskipun klasifikasi ini dapat memperbaiki
keandalan dan reproduktifitas penilaian hasil pada preeklampsia, penerapan yang lebih luas
sangat bergantung pada studi masa depan untuk menetapkan hubungan sebab akibat di antara
kejadian ini. Pemahaman yang lebih baik tentang interaksi kompleks antara faktor anti-
angiogenik dan proangiogenik pada kehamilan normal dan preeklampsia juga diperlukan,
namun, saat ini, dapat terhambat oleh keterbatasan analisis dari tes penanda angiogenik saat
ini.

Implikasi Terapeutik
Pada manusia, sFlt-1 dapat berkontribusi secara langsung pada patogenesis
preeklampsia. Pengangkatannya oleh apheresis dikaitkan dengan penurunan hipertensi dan
proteinuria pada wanita pra-eklampsia. Namun, kolom dekstran yang digunakan untuk
apheresis menghilangkan banyak zat dari sirkulasi; Oleh karena itu, tidak jelas apakah sFlt-1
adalah agen penyebabnya.
Mekanisme lain yang dihipotesiskan untuk peningkatan sFlt-1 pada preeklampsia
meliputi disregulasi cystathionine γ-lyse (CSE). Ekspresi CSE plasenta berkurang pada
preeklampsia, yang menyebabkan kadar plasma vasodilator gas anginaogenik menurun,
hidrogen sulfida menurun H2S) . CSE / H2S dapat berfungsi sebagai target terapeutik
lainnya, sambil menunggu studi tambahan untuk menjelaskan mekanisme perlindungan dan
ketersediaan hayati.

MEDIATOR DISFUNGSI ENDOTHELIAL PADA PRA-ECLAMPSIA

Tekanan darah menurun pada kehamilan normal akibat vasodilatasi perifer umum.
Penurunan resistensi vaskular perifer ini bersifat multifaktorial. Faktor yang berkontribusi
termasuk peningkatan resistensi terhadap angiotensin II44 dan peningkatan rasio antara
prostasiklin vasodilatasi dan vromokromat vasokonstriksi, dan aktivasi oksida nitrat (NO),
vasodilator kuat yang menengahi relaksasi endotelium. Ketidakseimbangan antara
prostasiklin dan tromboksan yang mendukung vasokonstriksi tiga jam lalu dan aktivitas
agregasi trombosit tidak dilawan. Pengamatan terakhir ini menyebabkan hipotesis bahwa
aspirin dapat mencegah preeklampsia. Sementara uji klinis melaporkan hasil yang
bertentangan, sebuah meta analisis dari 59 Percobaan yang melibatkan 37.560 wanita
menemukan bahwa dosis rendah aspirin mengurangi risiko preeklampsia absolut pada wanita
yang berisiko tinggi dan menyimpulkan bahwa penelitian di masa depan diperlukan untuk
menilai kemungkinan wanita mana yang paling mungkin untuk mendapatkan keuntungan,
saat pengobatan dimulai dengan baik, dan pada dosis.
Ada beberapa mekanisme potensial peningkatan reaktivitas terhadap angiotensin II
pada preeklampsia. Ini termasuk adanya autoantibodi agonistik untuk reseptor angiotensin II
tipe 1 (AT1), dan heterodimerisasi antara reseptor AT1 dan reseptor B2 untuk depresor,
bradikinin. AT1-B2-heterodimer memediasi peningkatan responsivitas terhadap angiotensin
II, dan juga memberi perlawanan terhadap inaktivasi AT1-reseptor oleh spesies oksigen
reaktif.
Pembahasan berikut ini tidak bertujuan untuk menyajikan interaksi kompleks di
antara segudang molekul vasoaktif yang mungkin memiliki peran dalam preeklampsia, tetapi
lebih untuk membahas penemuan terbaru dan peran potensial mereka dalam mengidentifikasi
target terapeutik baru.

Heme Oxygenase Dan Karbon Monoksida

Heme oxygenase (HO) mengubah heme menjadi biliverdin dalam proses pelepasan
karbon monoksida (CO). Biliverdin reduktase kemudian dengan cepat mengubah biliverdin
menjadi bilirubin. Biliverdin dan bilirubin adalah anti oksidan yang kuat, dan CO juga
memiliki efek menguntungkan. Aktivitas HO tampaknya sangat penting untuk
pengembangan vaskular plasenta yang tepat. HO-1 tikus knockout menunjukkan plasentasi
abnormal, pembatasan pertumbuhan intrauterine (IUGR), dan kematian janin. Pemberian
heme menghasilkan fenotip serupa pada tikus tipe liar. Menariknya, CO terhirup
membalikkan efek buruk ini. Studi tentang wanita yang tidak merokok selama gestasi akhir
(> 31 minggu), menunjukkan bahwa wanita dengan preeklampsia, dibandingkan dengan
mereka yang tidak memiliki, secara signifikan mengurangi tingkat pasang surut CO, yang
menunjukkan penurunan Aktivitas HO-1.
Studi menunjukkan perlindungan tergantung dosis terhadap preeklampsia bagi wanita
yang berada di daerah dengan CO di sekitarnya yang lebih tinggi. Data pengamatan ini
didukung oleh studi in vitro, di mana CO melindungi eksplan vili plasenta terhadap cedera
hipoksia / reoksigenasi melalui mekanisme anti-apoptosis. Manusia sel endotel vena
umbilikalis (HUVEC) yang diobati dengan melepaskan CO-releasing-2 (CORM-2)
melepaskan sFlt-1, kemungkinan melalui penurunan fosforilasi tirosin VEGF-E yang
dimediasi VEGFR-2. Studi ini memberikan mekanisme untuk efek perlindungan yang
diamati dari Paparan CO pada risiko pre-eklampsia.
Oksida Nitrat
Nitrat oksida (NO), vasodilator kuat yang memediasi relaksasi endotelium, telah
dikaitkan dengan disfungsi endotel pada preeklampsia. Karena NO diregulasi oleh VEGF,
dihipotesiskan bahwa regulasi turunan VEGF pada kehamilan dapat menyebabkan
peningkatan suboptimal NO dan disfungsi endotel pada preeklampsia . Namun, data tentang
produksi NO pada preeklampsia telah saling bertentangan. Penyidik telah melaporkan
produksi yang lebih rendah, tidak berubah, dan lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol
normal, bahkan setelah mengendalikan makanan, obat-obatan dan ekskresi urin yang dapat
mempengaruhi kadar nitrat serum. Tampaknya bioavailabilitas NO yang berkurang, daripada
perubahan pada tingkat absolut NO, dapat mengubah fungsi endotel. Peningkatan kadar
intraselular NO dan superoksida bereaksi untuk menghasilkan kelebihan peroksinitrat,
kehadirannya dikonfirmasi oleh pembentukan nitrotyrosin. Disfungsi endotel diakibatkan
oleh penurunan kemampuan protein spesifik untuk menjalani tirosin fosforilasi begitu nitrat
tirosin yang diinduksi oleh enzim peroksinitrate selesai. Beberapa penelitian telah mengamati
peningkatan kadar peroksinitrate pada preeklampsia, yang diukur dengan pembentukan
nitrotyrosin. NO menginduksi vasodilatasi, bukan hanya melalui efek langsung pada sel
endotel, tetapi juga dengan menghambat endotelin-166 dan tromboksan yang kuat, dan
dengan merangsang produksi prostasiklin vasodilatasi. Berdasarkan pengamatan ini, beberapa
penulis telah menyarankan bahwa semua aspek patofisiologi pra -keeksia berhubungan
dengan efek gabungan dari defisiensi NO relatif ditambah dengan kelebihan peroksinitrate.

Implikasi Terapeutik
CO, NO dan H2S termasuk dalam kategori molekul kecil yang dihasilkan secara
endogen, pemancar gas. Molekul ini muncul sebagai terapi potensial untuk beberapa entitas
penyakit, termasuk penyakit kardiovaskular dan preeklampsia. Penggunaan terapeutik dari
gas CO dan molekul pelepasan CO dipelajari pada model hewan preklinik, yang
menunjukkan sifat anti-inflamasi, efek perlindungan kardiovaskular, dan pelestarian organ
yang superior untuk transplantasi dibandingkan dengan prosedur penyimpanan dingin. Saat
ini, penggunaan gasotransmitter di Praktik klinis dibatasi oleh ketidakstabilan, toksisitas
potensial, dan kurangnya sistem pengiriman yang sesuai.

RESPONS IMUN MATERNAL INNATE DAN ADAPTIVE DI PRA-EKLAMPSIA

Pre-eklampsia telah lama dianggap sebagai sindrom yang dimediasi kekebalan tubuh.
Wanita pra-eklampsia menampilkan sitokin inflamasi dan autoantibodi yang tinggi.
Autoantibodi terhadap reseptor AT1 hadir dalam preeklampsia dan dapat menyebabkan
hipertensi. AT1-AA mengikat dan mengaktifkan reseptor AT1 pada sel vaskular;
Pengikatannya bisa diblok oleh penghambat reseptor AT1, seperti losartan. Hipertensi pada
tikus RUPP dikaitkan dengan peningkatan AT1-AA; maka iskemia plasenta mungkin
merupakan stimulus penting untuk produksi AT1-AA. Infus AT1-AA pada tikus hamil
menginduksi hipertensi dan mengurangi respons vasodilatasi terhadap asetilkolin di arteri
interlobar ginjal. Sebagai tambahan, bukti baru-baru ini menunjukkan bahwa unsur imunitas
bawaan, seperti Seperti TNFα dan interleukin 6 (IL-6), dapat menyebabkan sindrom pre-
eklampsia oleh generasi AT1-AA, dan bahwa aktivasi reseptor seperti Toll, yang juga terlibat
dalam kekebalan bawaan, dapat menyebabkan preeklampsia- seperti sindrom pada tikus.
Diperlukan penelitian tambahan untuk menentukan peran AT1-AA yang tepat dalam
patofisiologi preeklampsia dan untuk mengeksplorasi reseptor seperti tol sebagai target
terapeutik potensial.

PATOFISIOLOGI PODOCYTE DI PRA-ECLAMPSIA

Proteinuria adalah ciri pre-eklampsia yang membedakannya dari gangguan hipertensi
kehamilan lainnya, terlepas dari kontroversi seputar kegunaannya dalam mendiagnosis
preeklampsia. Proteinuria dianggap karena pembengkakan sel endotel dan gangguan
fenestrae. Selama enam tahun terakhir, penelitian kami berfokus pada gangguan protein
podosit dan protein spesifik podocyte (seperti nephrin, synaptopodin, podocin, dan
podocalyxin), dan peran mereka dalam mekanisme proteinuria pada preeklampsia.
Studi jaringan manusia menunjukkan bahwa ekspresi protein spesifik podocyte sangat
dipengaruhi oleh preeklampsia. Sebuah penelitian yang membandingkan bagian ginjal dari
wanita dengan preeklampsia, dibandingkan dengan wanita dengan kehamilan hipertensi
normotensi atau kronis, melaporkan berkurangnya ekspresi protein terkait podosit, nephrin,
protein epitel glomerular 1, GLEPP-1, dan ezrin di ginjal mereka. bagian jaringan. Ekspresi
glomerulus yang menurun dari nephrin dan synaptopodin terlihat pada bagian jaringan ginjal
dari wanita yang meninggal akibat preeklampsia dibandingkan dengan wanita dengan
kehamilan normal yang meninggal karena sebab lain. Ekspresi podokin relatif tidak berubah.
Tingkat disfungsi podosit yang diperlukan untuk perubahan dramatis pada ekspresi nephrin
dan synaptopodin dapat diperkirakan menyebabkan perubahan pada beberapa protein lain
yang penting bagi integritas penghalang filtrasi glomerulus dan, kemungkinan, lampiran
podosit.
 Deteksi produk podocyte dan podosit hidup dalam urin (podocyturia) menunjukkan
bahwa patologi podosit lebih parah daripada yang dapat disimpulkan dari studi biopsi ginjal.
Berbagai metode telah dikembangkan untuk mendeteksi produk podocyte urin. Pembiakan
podosit urin meningkatkan spesifisitas dengan membuang sel mati dan tidak spesifik, namun
sulit dan memakan waktu. Teknik sitofin, sementara lebih cepat dan mungkin lebih mudah
untuk otomatisasi, menderita sensitivitas dan spesifisitas yang rendah karena banyaknya
puing-puing seluler. Teknik yang lebih sensitif dengan menggunakan reverse chain
transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) dan spektrometri massa tetap dalam
perkembangan.
Dengan menggunakan pewarnaan podocin untuk mendeteksi podosit hidup, kami
telah menunjukkan sensitivitas 100% dan spesifisitas dalam mendiagnosis preeklampsia pada
saat persalinan. Synaptopodin, nephrin, dan podocalyxin juga merupakan penanda yang
berguna untuk podosit urin, namun tidak memiliki sensitivitas dan spesifisitas dibandingkan
dengan podocin Ini sesuai dengan penelitian otopsi yang menunjukkan bahwa ekspresi
podocin dipelihara dalam podosit dari pasien pra-eklampsia dibandingkan dengan nephrin
dan synaptopodin. Podocyturia muncul sebelum onset proteinuria, dan jumlah podosit
berkorelasi positif dengan tingkat proteinuria, yang menunjukkan adanya hubungan sebab
akibat antara kehilangan podosit yang terus berlanjut dan onset dan tingkat keparahan
proteinuria, yaitu, bahwa ini berhubungan secara mekanis.
Beberapa baris bukti mendukung hubungan antara faktor pro-angiogenik yang tidak
teratur, hipertensi, dan cedera podosit. Yang paling meyakinkan adalah pengamatan bahwa
bevacizumab, antibodi anti-VEGF yang menurunkan sinyal VEGF dengan cara yang serupa
dengan sFlt-1, menyebabkan hipertensi dan proteinuria pada individu yang tidak hamil.
Temuan ginjal pada pasien yang diobati dengan bevacizumab, endoteli dan mikroangiopati
trombotik, serupa dengan yang ditemukan pada preeklampsia dan bentuknya yang parah,
sindrom HELLP. Podocyturia juga terlihat pada pasien yang diobati dengan bevacizumab,
walaupun kurang konsisten dibandingkan dengan preeklampsia.
Kegunaan podocyturia untuk diagnosis dini pre-eklampsia tetap merupakan topik
penelitian yang aktif. Kelompok lain telah mengkonfirmasi bahwa podocyturia spesifik untuk
diagnosis preeklampsia, dengan menggunakan pewarnaan podocalyxin dan nephrin. Sebuah
penelitian baru-baru ini yang menggunakan pewarnaan synaptopodin dari sitosin urin
mempertanyakan kegunaan teknik ini, hanya menemukan sensitivitas 38% dan 70%
spesifisitas untuk mendiagnosis preeklampsia. Penelitian sebelumnya menunjukkan,
bagaimanapun, bahwa synaptopodin adalah penanda podosit utuh dan terdiferensiasi dengan
baik, dan ekspresinya dapat diubah pada penyakit proteinik. sedimen urin yang diperoleh dari
teknik sitofin juga terkontaminasi. dengan puing-puing seluler dan nonselular yang tidak
spesifik yang dapat mempengaruhi secara signifikan karakteristik kinerja uji. Dikurangi
sensitivitas dan spesifisitas dalam kasus ini dapat menjadi hasil aspek teknis deteksi podosit
daripada kehadiran atau ketidakhadiran aktual dari podocyturia
Lebih banyak metode baru untuk mendeteksi podosit urin dan produk mereka
mungkin juga berguna untuk diagnosis awal preeklampsia. Spektrometri massa dan RT-PCR
menawarkan teknik reproduksi yang terstandarisasi untuk mendeteksi produk podosit.
Metode ini bebas dari operator dan sangat dapat direproduksi, dan dapat memfasilitasi
penelitian skala besar yang akan menentukan kegunaan klinis podocyturia pada populasi
pasien yang lebih besar. yang lebih luas mewakili wanita hamil. Pertanyaan klinis kritis yang
tetap tidak terjawab mencakup kemampuan podocyturia untuk membedakan antara pre-
eklampsia, komplikasi kehamilan lainnya (seperti gestational diabetes mellitus), dan penyakit
proteinurik lainnya yang mendahului kehamilan atau terjadi selama kehamilan.

Endothelin 1: Jalur Umum Akhir Yang Mungkin Untuk Disfungsi Endotel Dan Podosit
Data terakhir menunjukkan bahwa endothelin-1, salah satu vasokonstriktor manusia
yang paling kuat, dapat bertindak melalui reseptor endotelin tipe A (ETA) untuk
menyediakan jembatan antara iskemia plasenta dan tanda-tanda klinis pre-eklampsia, baik
hipertensi maupun kerusakan / proteinoksi podosit. Endothelin-1 dapat bertindak baik secara
autokrin atau parakrin, oleh karena itu, tingkat sistemik tidak harus mencerminkan ekspresi
atau efek jaringan lokal. Endothelin-1 memediasi hipertensi pada tikus hamil setelah infus
TNFα70 atau AT1-AA, sedangkan antagonisme reseptor ETA telah menghasilkan perbaikan
tekanan darah pada model hewan preeklampsia, baik pada model adenoviral RUPP, dan
tikus. SLEl-1 overexpression. Sehubungan dengan podosit, ada bukti vitro yang kuat yang
mendukung peran endothelin-1 dalam disfungsi podosit dan proteinuria berikutnya. Sera pra
eklampsia tidak secara langsung beracun bagi podosit kultur. Namun, sel endotel yang
terpapar sera dari wanita pra-eklampsia menghasilkan senyawa yang mengubah ekspresi
nephrin dan menyebabkan pembelahan nephrin ekstraselular pada podosit kultur. Efek ini
dapat direplikasi dengan endotelin murni-1 dan dicegah oleh blokade ETA. Temuan ini
menunjukkan bahwa sera pre-eklampsia menginduksi proteinuria dengan mempengaruhi
endotelium kapiler glomerulus, dan endothelin-1 dapat menyebabkan disfungsi podosit
melalui reseptor ETA. Hal ini didukung lebih lanjut oleh studi in vivo dan in vitro yang
menunjukkan bahwa i) endothelin endogen berkontribusi terhadap glomerulosklerosis dan
proteinuria, karena perubahan ini dapat dibalik dengan penghambatan endotelin 1, dan ii)
apoptosis podoksi dan kerusakan struktural, yang disebabkan oleh aminoglikosida puromisin
dikurangi dengan menghalangi reseptor endotel

Implikasi Terapeutik
Podocyturia telah terbukti menurun dengan kontrol tekanan darah dan modulasi
sistem renin-angiotensin-aldosteron, oleh inhibitor enzim pengubah angiotensin (ACE) atau
antagonis reseptor angiotensin II pada gangguan protein, seperti nefropati IgA, dan pada
model hewan dari penyakit protein progresif. Pada kehamilan, inhibitor ACE dan antagonis
reseptor angiotensin II dikontraindikasikan. Seiring pelepasan podocyte pada preeklampsia
dapat mewakili kejadian akhir di mana jalur yang berbeda disregulasi berbeda, studi masa
depan yang berfokus pada mekanisme cedera dan pelepasan podosit dapat mengidentifikasi
target terapeutik baru. Sehubungan dengan endotelin sebagai target terapeutik yang mungkin,
penelitian pada hewan menunjukkan malformasi janin pada kedua tikus tiruan reseptor ETA
dan blokade reseptor ETA. Mungkin ada "jendela" aman untuk penggunaan blokade ETA
pada pertengahan dan akhir kehamilan, di mana kehamilan yang berkepanjangan bahkan
beberapa minggu dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas janin. Diperlukan penelitian
tambahan untuk menentukan apakah blokade ETA pada ibu hamil pada usia lanjut mungkin
aman dan manjur, terutama karena studi klinis baru-baru ini menunjukkan peningkatan yang
signifikan pada proteinuria pada nefropati diabetik, namun meningkatkan masalah keamanan
karena meningkatnya risiko kejadian kardiovaskular.

PRA-ECLAMPSIA, PENYAKIT PODOKYTE, DAN MASA DEPAN PENYAKIT

RENAL KRONIS
Selain utilitas diagnostik potensial, kerusakan podocyte dan penumpahan dapat
mempengaruhi fungsi ginjal bertahun-tahun setelah kehamilan pra-eklampsia. Studi klinis
mendukung bahwa wanita dengan riwayat pre-eklampsia memiliki peningkatan risiko
albuminuria, penyakit ginjal kronis (CKD), dan stadium akhir penyakit ginjal (ESRD) .Tidak
jelas apakah hubungan ini tidak tergantung pada faktor risiko. yang mungkin umum terjadi
pada preeklampsia dan penyakit ginjal. Dalam model tikus penipisan podoksi selektif dengan
menggunakan toksin difteri, satu episode cedera podosit menyebabkan destabilisasi
glomerulus dan kehilangan podoksi persisten. Podocyturia terlihat pada pasien dengan
sklerosis glomerular fokal segmental (FSGS), yang, pada gilirannya, telah diidentifikasi
sebagai lesi histopatologis dominan pada biopsi ginjal dari wanita dengan proteinuria
persisten setelah kehamilan pra-eklampsia. Secara bersamaan, data ini meningkat sebuah
hipotesis yang dapat diuji bahwa wanita dengan kehamilan pra-eklampsia dan protein paska
pascapersalinan yang persisten mungkin memiliki lesi yang mendasari FSGS yang ditandai
dengan kehilangan podocyte yang terus berlanjut, yang dapat menyebabkan peningkatan
risiko proteinuria, CKD, dan ESRD di kemudian hari. Namun, hubungan sebab akibat antara
podocyturia dan FSGS perlu dikonfirmasi dalam studi longitudinal yang dirancang dengan
tepat.
Sehubungan dengan studi mekanisme ginjal di masa depan di kemudian hari, ini
mungkin dibatasi oleh fakta bahwa manusia adalah satu-satunya spesies yang diketahui
menderita pre-eklampsia spontan. Meskipun banyak model hewan telah dikembangkan untuk
mempelajari gangguan ini, endotheliosis ginjal, yang dianggap spesifik untuk pre-eklampsia,
tidak ada di sebagian besar dari mereka. Dua model mouse yang baru dilaporkan mungkin
berguna untuk penelitian ini. Salah satunya adalah model tikus null matriks matrik
metaloproteinase-9 (MMP9): tikus hamil MMP9-null yang melahirkan embrio null
menunjukkan ciri klinis pre-eklampsia, termasuk persentase glomeruli yang dikurangi dengan
kapiler terbuka (yaitu endoteliomer glomerular) .Model kedua yang digunakan Tikus IL-10 -
/ - disuntik dengan 100 μl sera dari wanita pra-eklampsia. Mereka mengembangkan tekanan
darah tinggi, proteinuria, IUGR, endoteli glomerulus, peningkatan kadar sFlt-1 dan sEng, dan
patologi arteri spiral. Perubahan ini tidak ada saat sera dari ibu hamil normal disuntikkan, dan
mereka spesifik untuk kehamilan, tidak ada setelah injeksi tikus 10-tikus non-hamil. Model-
model ini meniru penyakit manusia, termasuk patologi ginjal, dan dapat memberikan
wawasan yang berharga mengenai patofisiologi dan pengobatan pra-eklampsia.

KESIMPULAN
Selama dekade terakhir, pemahaman kita tentang patofisiologi preeklampsia dan
gangguan terkait telah meningkat secara dramatis. Heterogenitas jalur kausal dan presentasi
klinis preeklampsia menunjukkan bahwa terapi yang bekerja pada jalur tertentu hanya akan
efektif pada pasien dengan penyimpangan pada jalur tertentu. Penelitian tentang pencegahan
dan pengobatan pra-eklampsia harus berfokus pada jalur yang sama untuk semua wanita
dengan pre-eklampsia, atau menargetkan subkelompok wanita yang memiliki kelainan pada
jalur yang diperiksa. Potensi untuk mengidentifikasi terapi terarah yang mengatasi penyebab
penyakit pada subtipe patofisiologis eklamsia yang berbeda dapat memperbaiki pilihan
pengobatan untuk penyakit yang telah mengalami sedikit kemajuan terapeutik dalam
beberapa dekade terakhir.