[Intervention Protocol]

Anticholinergic discontinuation for antipsychotic-induced extra-

pyramidal symptoms

Simi R Pereira1 , Michael Albert2

ABSTRACT
Ini adalah protokol untuk Cochrane Review (Intervensi). Tujuannya adalah sebagai
berikut:

Untuk menilai efek penghentian obat antikolinergik dibandingkan dengan penggunaan

obat antikolinergik yang dilanjutkan dengan ekstrapiramidal yang disebabkan antipsikotik
pada orang dengan skizofrenia dan gangguan terkait termasuk gangguan skizofrenia,
kelainan delusi, psikosis dan gangguan schizoafektif.

Deskripsi

Orang dengan penyakit jiwa yang berat seringkali diresepkan antipsikotik untuk
mengobati gejalanya. Obat tersebut memberikan efek terapeutik dengan menghalangi
reseptor dopamin. Namun, salah satu efek samping dari pemblokiran reseptor dopamin
adalah munculnya efek samping ekstrapiramidal (EPSEs) karena efek antidopaminergik
antipsikotik pada ganglia basal. EPSE bisa akut dan kronis. EPSEs akut adalah dystonias,
parkinsonism dan akathisia, dan yang tergolong kronis termasuk tardive dyskinesia dan
tardive dystonia.

Dystonia adalah kontraksi otot atau spasme otot akut yang tidak disadari dan
akathisia adalah perasaan kegelisahan batin dan dorongan untuk bergerak. keduanya sering
terlihat dalam beberapa jam sampai beberapa minggu setelah pemberian antipsikotik.
Parkinsonisme adalah sekelompok gejala, biasanya muncul dalam beberapa hari setelah
pengobatan antipsikotik dimulai atau setelah peningkatan dosis, yang menyerupai penyakit
Parkinson idiopatik, termasuk tremor, bradykinesia (gerakan lambat), rigiditas (kekakuan
ekstremitas), wajah seperti topeng, hipersalivasi dan ketidakstabilan postural. EPSE yang
kronis seperti tardive dyskinesia lebih sering terlihat setelah terapi antidopaminergik

1
(misalnya antipsikotik) bertahun-tahun dan patofisiologinya tidak pasti. Gejala-gejala
tardive dyskinesia meliputi kegelisahan dan pergerakan sekelompok otot-otot di lidah,
bibir, wajah, batang dan ekstremitas tanpa disengaja. Tidak seperti EPSEs akut, hal itu
mungkin tidak dapat diatasi dengan menarik pengobatan.

Meskipun kebanyakan antipsikotik dapat menyebabkan EPSEs, prevalensi dan

kejadian bervariasi setiap antipsikotik. Sulit untuk menyatakan angka pasti untuk
prevalensi EPSE, kejadian kumulatif berkisar antara 7,7% (olanzapine) sampai 32,8%
(obat khas depot). Kejadian tardive dyskinesia berkisar 2,8% (olanzapine) sampai 11,1%
(obat khas depot). Antipsikotik tipikal dan atipikal termasuk dalam Daftar Model Obat-
obatan Esensial WHO; Namun, orang-orang yang tinggal di negara berpenghasilan rendah
dan menengah tidak memiliki banyak pilihan obat, sehingga memerlukan penggunaan
obat-obatan yang lebih tua dan lebih murah seperti haloperidol, chlorpromazine dan
fluphenazine, dengan potensi EPSE yang lebih tinggi.

Orang yang menderita parkinsonism melaporkan lambannya berpikir atau 'merasa

seperti zombie', sementara orang dengan akathisia menggambarkan kegelisahan dan
kegelisahan hati. Sementara beberapa orang sering tidak sadar akan suatu gerakan yang
disebabkan oleh tardive dyskinesia dan biasanya tidak merasa terganggu oleh gerakan
tersebut, namun rang sekitar sering merasa tertekan. Gerakan ini bisa sangat jelas bagi
orang yang melihat dan dapat mendiskriminasi seseorang secara sosial, mungkin
menambah stigma penyakit kejiwaan yang parah. Gejala ekstrapiramidal menyebabkan
kecacatan sosial dan fungsional; penderitaan dan stigmatisasi yang terkait dengan mereka
cenderung tetap bersama kita untuk waktu yang lama.

Deskripsi intervensi
Obat antikolinergik (antimuskarinik) diresepkan bersamaan dengan obat
antipsikotik untuk mencegah efek samping ekstrapiramidal yang tidak diinginkan yang
sering dikaitkan dengan antipsikotik. Antikolinergik yang diperbolehkan untuk digunakan
di Inggris adalah orphenadrine, procyclidine dan trihexyphenidyl (BNF 2015). Biperiden
adalah obat antikolinergik yang terdapat pada Daftar Model Obat-obatan Esensial WHO
(WHO 2015). Ada obat antikolinergik lain yang tersedia, misalnya benztropine,
dexetemide, etybenzatropine dan profenamine (juga dikenal sebagai ethopropazine). Obat
antikolinergik dapat memperparah efek samping antikolinergik obat antipsikotik yang
2
dapat memicu glaukoma, mulut kering atau retensi urin. Mereka juga dapat menyebabkan
konstipasi dan kantuk dan dikaitkan dengan peningkatan gejala psikotik 'positif'
(Johnstone 1983), penurunan kognitif (Bottiggi 2006), dan dengan memperburuk tardive
dyskinesia (Yassa 1988). Obat-obatan antikolinergik dapat disalahgunakan karena efek
stimulasi dan efek euphoriant (Pullen 1984), dengan satu penelitian menunjukkan bahwa
33% orang yang diberi obat antikolinergik telah menyalahgunakannya dalam bulan
sebelumnya (Buhrich 2000).

Panduan merekomendasikan mengurangi atau mengganti antipsikotik atau

menambahkan obat antikolinergik jangka pendek sebagai pengobatan untuk orang-orang
yang mengalami parkinsonisme akibat antipsikotik (Taylor 2012). Dystonia dapat diobati
dengan obat antikolinergik yang diberikan secara oral, intramuskular atau intravena
(Taylor 2012). Obat antikolinergik harus dikurangi atau dihentikan jika pasien melaporkan
efek samping yang tidak dapat ditolerir seperti dijelaskan di atas, seperti efek samping
yang disebabkan obat. Penghentian obat anti kolinergik yang diresepkan bersamaan
dengan obat antipsikotik mungkin atau mungkin tidak memicu gejala ekstrapiramidal.

Bagaimana intervensi bisa berjalan

Dopamin secara normal menekan aktivitas asetilkolin; Oleh karena itu
penghapusan dopamine inhibitor menyebabkan peningkatan pelepasan asetilkolin dan
aktivitas kolinergik (Stahl 2008). Acetylcholine adalah neurotransmiter eksitasi yang dapat
menyebabkan EPSE jika berlebihan. Ini adalah penjelasan yang mungkin tentang
bagaimana antipsikotik, yang tindakan utamanya adalah blokade dopamin, menyebabkan
EPSE: dengan menghilangkan penghambatan dopamin dan dengan demikian
meningkatkan aktivitas kolinergik dan EPSE berikutnya. Obat anti-kanker memblokir
reseptor asetilkolin sehingga mengatasi aktivitas kolinergik yang berlebihan. Penghentian
antikolinergik dapat menyebabkan munculnya kembali EPSEs karena reseptor asetilkolin
berhenti tersumbat, mengakibatkan aktivitas kolinergik berlebihan.

Mengapa penting untuk melakukan review ini

Tidak ada bukti terkini dari review sistematik yang mengatakan penggunaan obat
antikolinergik tanpa adanya efek samping ekstrapiramidal, dan mereka memiliki berbagai
efek samping yang tidak diinginkan. Tinjauan ini bertujuan untuk menilai apakah obat
antikolinergik diperlukan untuk pengobatan jangka panjang gejala ekstrapiramidal dengan
3
meninjau efek penghentian. Tidak ada ulasan Cochrane sebelumnya yang membandingkan
penghentian pengobatan antikolinergik dengan penggunaan berkelanjutan. Relevansi klinis
dari tinjauan ini adalah untuk menilai apakah kita membuat orang lebih buruk karena
kemungkinan baru munculnya atau kemunculan kembali EPSE dengan menghentikan
pengobatan antikolinergik tambahan, atau jika obat antikolinergik tambahan harus
dilanjutkan dalam jangka panjang.

Ada beberapa ulasan di Cochrane tentang pengobatan antikolinergik untuk efek

samping ekstrapiramidal: ini termasuk 'Antikolinergik dibandingkan dengan plasebo untuk
parkinsonisme akibat neuroleptik' (Dickenson 2014a); 'Antikolinergik (variasi) untuk
parkinsonisme akibat neuroleptik' (Dickenson 2014b); 'Antikolinergik untuk akrolis akibat
neuroleptik' (Rathbone 2006); dan 'Obat antikolinergik untuk neuroleptic induced tardive
dyskinesia' (Soares-Weiser 1997). Sebuah rekomendasi yang berasal dari 'Antikolinergik
dibandingkan dengan plasebo untuk parkinsonisme akibat neuroleptik' adalah untuk
meninjau kembali efek penghentian pengobatan antikolinergik, yang sebelumnya tidak
pernah dipelajari dalam tinjauan sistematis di Cochrane. Alasan untuk ini adalah bahwa
banyak penelitian yang saat ini dikeluarkan dari ulasan parkinson (Dickenson 2014a dan
Dickenson 2014b) tidak spesifik mengenai jenis EPSE yang diderita oleh para peserta pada
awal penelitian. Penghentian obat antikolinergik juga dapat menyebabkan munculnya
EPSE lainnya.

TUJUAN
Untuk menilai efek penghentian obat anti kolinergik dibandingkan dengan
penggunaan obat antikolinergik yang dilanjutkan dengan ekstrapiramidal antipsikotik pada
orang dengan skizofrenia dan gangguan terkait termasuk gangguan skizofrenia, kelainan
delusi, psikosis dan gangguan schizoaffektif.

METODE

Kriteria untuk mempertimbangkan studi untuk tinjauan ini

4
Jenis penelitian
Penulis akan mempertimbangkan semua percobaan terkontrol acak yang relevan.
Jika percobaan digambarkan sebagai 'double blind' namun menyiratkan pengacakan, kami
akan memasukkan uji coba semacam itu dalam analisis sensitivitas (lihat analisis
Sensitivitas). Kami akan mengecualikan studi quasi-randomized, seperti yang dialokasikan
pada hari-hari alternatif dalam seminggu. Bila orang diberi perawatan tambahan
bersamaan dengan penghentian antikolinergik, kami hanya akan memasukkan data jika
perawatan tambahan didistribusikan secara merata antara dua kelompok dan hanya
penghentian antikolinergik yang diacak.

Jenis peserta
Orang dengan skizofrenia atau gangguan terkait, termasuk gangguan skizofrenia,
gangguan schizoafektif dan gangguan delusi yang telah diberi resep obat antikolinergik
bersamaan dengan obat antipsikotik, yang saat ini sedang mengalami atau tidak mengalami
EPSE (s)

Jenis intervensi
1. Penghentian antikolinergik atau substitusi dengan plasebo untuk membantu
penghentian
Penghentian obat antikolinergik diresepkan bersamaan dengan antipsikotik atau
substitusi lanjutan oleh plasebo, aktif atau tidak aktif. Placebo bisa berupa dosis, frekuensi
atau rute pemberian yang diambil dengan jenis / dosis / rute / frekuensi antipsikotik.

2. Kelanjutan antikolinergik
Obat antikolinergik, dosis berapapun, frekuensi apapun, rute pemberian apapun,
diambil dengan jenis / dosis / rute / frekuensi antipsikotik.

3. Berbagai metode penghentian antikolinergik

Berbagai metode bagaimana antikolinergik dihentikan (secara tiba-tiba, gradual dll).

Jenis ukuran hasil

Kami bertujuan untuk membagi semua hasil menjadi jangka segera
(kurang dari 24 jam), jangka pendek (satu hari sampai satu minggu) dan jangka menengah
(lebih dari satu minggu).
5
Hasil primer

1. Gejala EPSE
1.1 Perubahan penting secara klinis pada EPSE (parkinsonism, dystonia, akathisia akut)
(seperti yang didefinisikan oleh studi individual) - jangka pendek

2. Fungsi secara umum

2.1 Perubahan penting secara klinis pada fungsi umum (seperti yang didefinisikan
oleh studi individu) - jangka panjang

3. Kualitas hidup
3.1 Perubahan penting secara klinis dalam kualitas hidup (seperti yang didefinisikan oleh
studi individual) dalam jangka panjang

Hasil sekunder
1. Gejala EPSE
1.1 Perubahan penting secara klinis pada EPSE (distonia, akiral akut dan kronis,
parkinsonisme) (seperti yang didefinisikan oleh studi individual) - medium sampai jangka
panjang
1.2 Perubahan EPSE (parkinsonism, tardive dyskinesia, akathisia) (seperti yang
didefinisikan oleh studi individual) jangka pendek, menengah atau panjang

2. Fungsi secara umum

2.1 Setiap perubahan fungsi umum (seperti yang didefinisikan oleh studi individual)
2.1 Nilai akhir titik / perubahan rata-rata pada skala fungsi umum

3. Kualitas hidup
3.1 Setiap perubahan kualitas hidup (seperti yang didefinisikan oleh studi individual)
3.2 Nilai rata-rata akhir / perubahan pada skala kualitas hidup umum

4. Status Mental
4.1 Perubahan penting secara klinis pada status mental umum (seperti yang didefinisikan
oleh studi individu)
6
4.2 Setiap perubahan status mental umum (seperti yang didefinisikan oleh individu studi)
4.3 Nilai endpoint/perubahan rata-rata pada skala status mental umum
4.4 Perubahan penting secara klinis pada gejala spesifik (seperti yang didefinisikan oleh
studi individual)
4.5 Perubahan gejala spesifik (seperti yang didefinisikan oleh penelitian individual)
4.6 Skor rata-rata akhir/perubahan pada skala gejala tertentu

5. Efek/kejadian yang merugikan

5.1 Banyaknya peserta dengan setidaknya satu efek buruk
5.2 Efek merugikan yang bermakna secara klinis (misalnya, kondisi yang lebih buruk
akibat efek antikolinergik pada obat-obatan antipsikotik, penurunan fungsi kognitif,
perburukan tardive dyskinesia, efek terhadap jantung, gangguan pergerakan,
perburukan psikosis, sedasi, kejang, penambahan berat badan, efek pada jumlah sel
darah putih, penyalahgunaan antikolinergik)
5.3 Skor rata-rata akhir/perubahan pada skala efek samping
5.4 Kematian (bunuh diri atau penyebab lainnya)

6. Rawat inap
6.1 Jumlah pasien yang memerlukan rawat inap
6.2 Lama rawatan di rumah sakit

7. Meninggalkan penelitian lebih awal

7.1 Akibat adanya suatu alasan
7.2 Akibat efek / kejadian buruk
7.3 Karena ketidakefisienan pengobatan

Tabel 'Ringkasan Temuan'

Kami akan menggunakan pendekatan GRADE untuk menginterpretasikan temuan
(Schünemann 2008); dan kami akan menggunakan GRADEPRO untuk mengimpor data
dari Review Manager untuk membuat tabel 'Ringkasan temuan'. Tabel ini memberikan
informasi spesifik mengenai kualitas bukti dari masing-masing studi yang
diperbandingkan, besarnya efek dari intervensi yang diperiksa, dan jumlah data yang
tersedia untuk semua hasil yang kami nilai penting untuk perawatan pasien dan

7
pengambilan keputusan. Kami bertujuan untuk memilih hasil utama berikut untuk
dimasukkan dalam Ringkasan tabel temuan:
1. Gejala EPSE: perubahan penting secara klinis pada EPSE (seperti yang didefinisikan
oleh studi individu) - jangka pendek
2. Fungsi umum: perubahan penting secara klinis pada fungsi umum (sebagaimana
didefinisikan oleh studi individual) - jangka panjang.
3. Kualitas hidup: perubahan penting secara klinis dalam kualitas hidup (seperti yang
didefinisikan oleh studi individual) - jangka panjang
4. Keadaan mental: perubahan penting secara klinis pada status mental umum (seperti
yang didefinisikan oleh studi individual) - jangka panjang
5. Efek samping: efek samping yang penting secara klinis – jangka panjang
6. Rawat Inap: jumlah pasien yang membutuhkan rawat inap.
7. Meninggalkan penelitian lebih awal: dengan alasan apapun

Metode pencarian untuk identifikasi studi

Pencarian elektronik
Pendaftara Uji Coba Kelompok Cochrane Schizophrenia
Koordinator Pencarian Percobaan (TSC) akan mencari penelitian Cochrane Skizofrenia
menggunakan strategi pencarian berikut ini:
* Obat antikolinergik * di Bidang Intervensi STUDI
Dalam studi berbasis register, mencari konsep utama mengambil semua kata kunci
sinonim dan studi yang relevan karena semua penelitian telah disusun berdasarkan
intervensi mereka dan terkait dengan topik yang relevan.
Daftar Uji Coba Cochrane Schizophrenia disusun oleh pencari utama yang sistematis
(termasuk AMED, BIOSIS, CINAHL, Embase, MEDLINE, PsycINFO, PubMed, dan
pendaftar uji klinis) dan pembaruan bulanan, penelusuran tangan, literatur abu-abu, dan
proses konferensi (lihat Modul Kelompok).
Tidak ada keterbatasan bahasa, tanggal, jenis dokumen, atau status publikasi untuk
memasukkan catatan ke dalam daftar

8
Mencari sumber daya lainnya

1. Referensi pencarian
Kami akan memeriksa referensi dari semua studi yang disertakan untuk studi lebih lanjut.
2. Kontak pribadi
Kami akan menghubungi penulis pertama dari masing-masing studi yang disertakan untuk
mendapatkan informasi mengenai uji coba yang tidak dipublikasikan. Kami akan mencatat
hasilnya kontak ini di bagian 'Studi yang Disertakan' atau Studi yang sedang menunggu
klasifikasi'.

Pengumpulan dan Analisis Data

Pemilihan studi
SP secara independen akan memeriksa kutipan dari pencarian dan mengidentifikasi abstrak
yang relevan. MA secara independen akan memeriksa ulang secara acak Sampel 20%
untuk memastikan kehandalan. Ketika terdapat perselisihan, kita akan dapatkan laporan
lengkap untuk pemeriksaan lebih terperinci. SP akan mendapatkan dan secara independen
memeriksa laporan lengkap abstrak yang membahas review kriteria. MA, sekali lagi,
secara independen akan memeriksa ulang secara acak 20% dari laporan lengkap untuk
memastikan seleksi yang andal. Dimana Tidak mungkin menyelesaikan perselisihan
dengan diskusi, kami akan berusaha menghubungi penulis studi untuk klarifikasi. Kami
akan memasukkan studi yang memenuhi kriteria dan laporan inklusi tinjauan data yang
bisa dipakai. Kami akan mengikuti studi yang memenuhi kriteria inklusi tetapi tidak
menyajikan data yang dapat digunakan sebagai studi yang dikecualikan.

Ekstraksi data dan manajemen

1. Ekstraksi
Review penulis SP akan mengekstrak data dari semua studi yang disertakan. Di Selain itu,
untuk memastikan kehandalan, MA secara independen akan mengekstrak data dari sampel
acak dari penelitian ini, terdiri dari 10% dari total. Kami akan membahas setiap
ketidaksepakatan dan keputusan dokumen. Jika perlu, kami akan menghubungi penulis
studi untuk klarifikasi. Kita akan mengekstrak data yang disajikan hanya dalam grafik dan
angka jika memungkinkan, tapi hanya akan disertakan jika dua penulis review independen
memiliki hasil yang sama Kami akan mencoba untuk menghubungi penulis melalui sebuah
permintaan terbuka untuk mendapatkan informasi yang hilang atau untuk klarifikasi
9
kapanpun diperlukan. Jika penelitian bersifat multi-pusat kami akan mengekstrak data
yang relevan untuk setiap komponen pusat terpisah

2. Manajemen
2.1 Formulir
Kami akan mengekstrak data ke bentuk standar dan sederhana.
2.2 Data yang diturunkan dari skala
Kami akan menyertakan data kontinu dari skala penilaian hanya jika:
a ) Alat ukur psikometri telah dijelaskan dalam jurnal peer-review (Marshall 2000);
dan
b) alat ukur belum ditulis atau dimodifikasi oleh salah satu trialists untuk percobaan
tersebut.
c) instrumen harus merupakan penilaian global terhadap area fungsi dan bukan sub-
skor yang tidak, sendiri, divalidasi atau terbukti bisa diandalkan. Namun ada
beberapa pengecualian: kita akan memasukkan sub-skor dari skala keadaan
mental yang mengukur positif dan Gejala negatif skizofrenia.
Idealnya alat ukurnya bisa jadi i. sebuah laporan sendiri atau ii. dilengkapi oleh penilai
independen atau relatif (bukan terapis). Kami menyadari bahwa ini tidak sering dilaporkan
dengan jelas: dalam 'Deskripsi studi' kami akan mencatat apakah ini masalahnya atau
tidak.

2.3 Endpoint Berbanding Perubahan Data

Ada keuntungan dari kedua titik akhir dan data perubahan. Perubahan
data dapat menghapus komponen antar-orang variabilitas dari analisisnya. Di sisi lain
perhitungan perubahan membutuhkan dua penilaian (baseline dan endpoint) yang bisa sulit
dalam kondisi tidak stabil dan sulit diukur seperti skizofrenia. Kita telah memutuskan
untuk menggunakan data endpoint, dan hanya menggunakan perubahan data jika yang
pertama tidak tersedia. Kita akan menggabungkan titik akhir dan mengubah data dalam
analisis karena kita lebih suka menggunakan perbedaan rata-rata (MD) daripada
keseluruhan perbedaan rata-rata standar (Higgins 2011).

10
2.4 Data miring
Data terus menerus tentang hasil klinis dan sosial seringkali tidak terdistribusi normal.
Untuk menghindari jebakan penerapan parametrik tes untuk data non-parametrik, kami
bertujuan untuk menerapkan standar di bawah ini ke semua data sebelum dimasukkan.
Harap dicatat: kami akan memasukkan data dari studi yang terdiri dari setidaknya 200
peserta, misalnya, dalam analisis terlepas dari hal berikut aturan, karena data miring
kurang menimbulkan masalah dalam studi besar.
Kita juga akan memasukkan data perubahan seperti pada saat data kontinu disajikan pada
skala yang mencakup kemungkinan nilai negatif (seperti sebagai data perubahan), sulit
untuk mengetahui apakah data miring atau tidak.
Kami akan menyajikan dan memasukkan data perubahan ke dalam analisis statistik
Untuk data endpoint:

(a) bila skala dimulai dari angka nite nol, kita akan menguranginya nilai serendah
mungkin dari rata-rata, dan membagi ini dengan standar deviasi. Jika nilai ini lebih
rendah dari 1, sangat dianjurkan miring dan kami akan mengecualikan data
tersebut. Jika rasio ini lebih tinggi dari 1 tapi di bawah 2, ada saran miring. Kita
akan memasukkan ini data dan uji apakah inklusi atau eksklusi mereka akan
berubah hasilnya secara substansial. Akhirnya, jika rasionya lebih besar dari 2
(Altman 1996; Higgins 2011).
(b) jika skala dimulai dari nilai positif (seperti Positif dan Negative Skala Syndrome
(PANSS), yang bisa memiliki nilai dari 30 sampai 210) (Kay 1986), kami akan
memodifikasi perhitungan yang dijelaskan di atas untuk mengambil skala titik awal
ke rekening. Dalam kasus-kasus ini miring hadir jika 2 SD> (S - S min), di mana S
adalah skor rata – rata dan 'S min' adalah skor minimum.

2.5 Langkah umum

Untuk memudahkan perbandingan antara uji coba, penulis bermaksud mengubah

variabel yang dapat dilaporkan dalam berbagai metrik, seperti hari di bulan-bulan (hari
rata-rata per tahun, per minggu atau per bulan) ke metrik umum (misalnya hari rata-rata
per bulan ).

11
2.6 Konversi kontinyu menjadi biner
Bila memungkinkan, penulis akan melakukan upaya untuk mengubah ukuran hasil
menjadi data dikotomis. Hal ini dapat dilakukan dengan mengidentifikasi titik potong pada
skala penilaian dan membagi peserta sesuai dengan 'perbaikan secara klinis' atau 'tidak ada
perbaikan secara klinis'. Secara umum diasumsikan bahwa jika ada pengurangan 50% pada
skor yang diturunkan dari skala seperti Skala Penilaian Psikiatri Singkat (BPRS)
(Keseluruhan 1962), atau Skala Sindrom Positif dan Negatif (PANKS) (Kay 1986); Ini
bisa dianggap sebagai respons klinis yang signifikan (Leucht 2005a; Leucht 2005b). Jika
data berdasarkan ambang batas ini tidak tersedia, penulis akan menggunakan potongan
utama yang dipresentasikan oleh penulis asli.

2.7 Arah grafik

Bila memungkinkan, penulis akan memasukkan data sedemikian rupa sehingga
area di sebelah kiri garis yang tidak berpengaruh mengindikasikan hasil yang baik untuk
penghentian antikolinergik yang diresepkan bersamaan dengan anti psikotik. Jika dengan
hal ini membuat sulit untuk menghindari hasil dengan kesalahan ganda yang janggal
(misalnya 'Tidak tidak ada perbaikan'), penulis akan melaporkan data di mana garis kiri
menunjukkan hasil yang tidak menguntungkan dan membuat catatan di grafik yang
relevan.

Penilaian risiko bias dalam studi yang disertakan

Peninjauan penulis SP dan MA akan dilakukan secara independen untuk menilai

risiko bias dengan menggunakan kriteria yang dijelaskan dalam Cochrane Handbook for
Systemic Review of Interventions untuk menilai kualitas uji coba (Higgins 2011).
Kumpulan kriteria ini didasarkan pada bukti hubungan antara efek yang terlalu tinggi dan
risiko bias yang tinggi dari artikel seperti sequence generation, penyembunyian alokasi,
blinding, data hasil yang tidak lengkap dan pelaporan selektif.
Jika penilai tidak setuju, penilaian akhir akan dibuat dengan konsensus. Jika rincian
yang acak dan karakteristik uji coba lain disediakan, kami akan menghubungi sumber dari
penelitian untuk mendapatkan informasi lebih lanjut. Kami akan melaporkan
ketidaksetujuan dalam penilaian kualitas; Jika perselisihan muncul mengenai kategori
percobaan yang akan digunakan, kita akan kembali menyelesaikannya dengan diskusi.

12
Kami akan mencatat tingkat risiko bias baik dalam teks tinjauan dan dalam tabel
'Ringkasan temuan'.

Ukuran efek pengobatan

1. Data biner
Untuk hasil biner kita akan menghitung estimasi standar rasio risiko (RR) dan
interval kepercayaan 95% (CI). Telah ditunjukkan bahwa RR lebih intuitif daripada rasio
odds (Boissel 1999); dan rasio odds cenderung diinterpretasikan sebagai RR oleh dokter
(Deeks 2000). Statistik jumlah yang dibutuhkan untuk diobati untuk hasil bermanfaat
tambahan (NNTB) dan jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati hasil berbahaya
tambahan (NNTH) dengan interval kepercayaan mereka secara intuitif menarik bagi dokter
namun bermasalah baik dalam perhitungan akurat dalam meta-analisis dan interpretasi
(Hutton 2009). Untuk data biner yang disajikan dalam tabel 'Ringkasan temuan', jika
mungkin kita akan menghitung risiko komparatif ilustratif.

2. Data berkelanjutan
Untuk hasil berkelanjutan, kami akan memperkirakan mean difference (MD) antar
kelompok. Kami memilih untuk tidak menghitung besar dari ukuran efek (standardized
mean difference (SMD). Namun, jika skala kesamaan yang sangat besar digunakan, kita
akan menduga ada perbedaan ukuran yang kecil dan kita akan menghitung ukuran efek
dan mengubah efeknya kembali ke satuan satu atau lebih instrumen tertentu.

Unit analisis masalah

1. kelompok Uji coba
Studi semakin banyak menggunakan 'cluster randomisation' (seperti secara acak
oleh klinisi atau praktik) namun analisis dan penyatuan data kelompok menimbulkan
masalah. Pertama, penulis sering gagal untuk memperhitungkan korelasi antar kelas dalam
studi beekelompok, yang mengarah ke kesalahan 'unit analisis' dimana nilai P sangat
rendah, interval kepercayaan terlalu sempit dan signifikansi statistik terlalu tinggi (Ilahi
1992). Hal ini menyebabkan kesalahan tipe I (Bland 1997; Gulliford 1999).
Jika pengelompokan tidak dicatat dalam studi primer, kami akan menyajikan data
dalam sebuah tabel, dengan simbol (*) untuk menunjukkan adanya kemungkinan
kesalahan analisis yang mungkin terjadi. Dalam versi selanjutnya dari tinjauan ini, kami
akan berusaha untuk menghubungi penulis penelitian pertama untuk mendapatkan
13
koefisien korelasi antar kelas untuk data perkelompok mereka dan menyesuaikannya
dengan metode yang dapat diterima (Gulliford 1999). Dimana pengelompokan telah
dimasukkan ke dalam analisis studi primer, kami akan menyajikan data ini seolah-olah
dari penelitian acak tanpa pengelompokan, namun sesuaikan efek pengelompokannya.
Kami telah mencari saran statistik dan mendapatkan bahwa data biner seperti yang
disajikan dalam laporan harus dibagi dengan 'efek desain'. Hal ini dihitung dengan
menggunakan rata-rata jumlah peserta per kelompok (m) dan koefisien korelasi antar kelas
(ICC) (Design effect = 1 + (m - 1) * ICC) (Donner 2002). Jika ICC tidak dilaporkan akan
diasumsikan 0,1 (Ukoumunne 1999).

2. Uji Cross-Over
Fokus utama dari percobaan cross-over adalah efek carry-over. Hal ini terjadi jika
efek (misalnya farmakologis, fisiologis atau psikologis) dari pengobatan pada fase pertama
belum hilang pada saat fase kedua. Sebagai akibatnya, permulaan pada fase kedua,
partisipan dapat dibedakan secara sistematis dari kondisi awal meski tanpa fase washout.
Untuk alasan yang sama uji cross-over tidak cocok untuk partisipan dengan kondisi tidak
stabil ( Elbourne 2002 ). Karena kedua efek yang sangat mirip di penyakit mental yang
berat, penulis hanya akan menggunakan data dari fase pertama dari studi cross-over.

3. Studi dengan kelompok perlakuan multipel

Ketika sebuah studi melibatkan lebih dari dua kelompok perlakuan kami akan
menyajikan perlakuan tambahan, jika relevan, maka dibandingkan. Jika data yang
diperoleh biner, maka data ditambahkan dan digabungkan ke dalam tabel 2 X 2. Jika data
bersifat kontinue maka data akan digabungkan, kemudian dilanjutkan ke rumus dalam
bagian 7.7.3.8 (Menggabungkan kelompok) dari Cochrane Handbook for Systemic
Reviews of Interventions (Higgins 2011). Ketika perlakuan tambahan tidak relevan, maka
data tidak digunakan.

Mengatasi data yang hilang

1. hilangnya keseluruhan kredibilitas

Pada beberapa tingkatan dari hilangnya follow up, data akan kehilangan
kredibilitas ( xia 2009 ). Kita tidak akan menghasilkan data atau menggunakannya
untuk di analisa jika lebih dari 50% data yang tidak terhitung. Jika pada satu tahap
14
 perlakuan lebih dari 50% data yang hilang, tapi kehilangan data secara keseluruhan
kurang dari 50 % , ini akan dimasukkan pada tabel “Ringkasan Temuan”.

2. Biner
Dalam kasus di mana pengurangan dari hasil biner adalah antara 0% dan 50% dan
ketika datak terdiskripsikan dengan jelas, maka data akan ditampilkan dalam ’once-
randomised-always-analyse’ (analisis intentionto-treat). Pada studi awal diasumsikan
memiliki hasil negatif, dengan pengecualian dari hasil kematian dan efek samping.
Untuk hasilnya akan menilai orang yang mengi kuti studi ini - pada percobaan tertentu -
bagi mereka yang tidak melakukan. Kami akan melakukan analisis sensitivitas untuk
menguji kecendrungan hasil utama ketika data hanya dari orang-orang yang
menyelesaikan studi ke titik dengan analisis intention-to-treat menggunakan asumsi di
atas.

3. Kontinu
3.1 Pengurangan
Data yang akan dilaporkan adalah jika hasilnya pengurangan antara 0% dan 50% dan
hanya untuk yang mengikuti studi ini sampai akhir.
3.2 Standar deviasi
Jika standar deviasi tidak dilaporkan, maka akan mencoba memperoleh nilai yang
hilang dari penulis. Jika tidak tersedia, dimana variasi ukuran yang hilang untuk data
kontinu, tapi standar error dan interval kepercayaan untuk kelompok berarti, dan
terdapat nilai P atau nilai t untuk mean yang berbeda, maka dapat dihitung dengan
rumus pada Cochrane Handbook for Systemic Reviews of Interventions (Higgins
2011). Jika hanya standard error (SE) yang di laporkan, maka standar deviasi (SDs)
dihitung dengan SD = SE * √(n). Chapters 7.7.3 and 16.1.3 of the Cochrane
Handbook for Systemic Reviews of Interventions present detailed formulae for
estimating SDs from P values, t or F values, confidence intervals, ranges or other
statistics (Higgins 2011). Jika rumus ini tidak dapat diterapkan maka penghitungan
standar deviasi me (SDs) mengikuti metode validated imputation method (Furukawa
2006). Mweskipun masih terdapat kesalahan dalam metode validated imputation
metho, alternatif ini akan memuat hasil studi dan data yang hilang. Namun, kami akan
memeriksa imputasi validiasi dalam analisis sensitivitas.

15
3.3 Asumsi untuk peserta yang berhenti pada uji coba awal atau yang tidak di follow
up
Berbagai metode yang tersedia untuk memperhitungkan peserta yang berhenti pada uji
coba awal atau yang tidak di follow up. Beberapa uji coba hanya mempresentasikan hasil
study completers, banyak juga digunakan metode last observation carried forward
(LOCF), sedangkan terdapat metode satndar terbaru yaitu multiple imputation atau mixed
effects models for repeated measurements (MMRM). Saat metode tersebut agak lebih baik
dari LOCF ( leon 2006 ), masalah utama yang menyebabkan tingginya persentase
pasrtisipan yang berhenti sejak uji coba awal dan perbedaan alasan untuk berhensi sejak
penelitian awal adalak uji coba skizofrenia secara acak. Maka tidak digunakan studi
berdasarkan pendekatan statistik. Namun, kami akan lebih menggunakan pendekatan yang
lebih canggih: misalnya MMRM atau multiple-imputation dan hanya akan menampilakan
completer analyses jika beberapa data ITT tidak tersedia. Selain itu, kami akan membahas
masalah ini dalam ’incomplete outcome data’ of the ’Risk of bias’.

Penilaian heterogenitas

1. heterogenitas klinis
Kami akan mempertimbangkan studi awal, tanpa melihat data perbandingan untuk menilai
heterogenitas klinis. Kami hanya akan mengamati orang-orang jelas terpencil atau situasi
yang tidak diprediksi. Kami akan membahas situasinya atau kelompok partisipan ketika
mereka muncul.

2. Metodologi heterogenitas
Kami akan mempertimbangkan studi awal, tanpa melihat data perbandingan, untuk menilai
heterogenitas metodologis. Kami hanya akan memeriksa semua studi dengan metode
clearly outlying jika timbulnya data yang tidak teprediksi.

3. Statistical heterogeneity

3.1 pemeriksaan Visual

Kami akan memeriksa secara visual grafik untuk menyelidiki kemungkinan
heterogenitas statistik.

16
 3.2 Menggunakan Statistik I2
Kami akan menyelidiki heterogenitas dengan mempertimbangkan I² method
alongside the Chi² P value. I2 menyatakan persentase peluang inkonsistensi
(Higgins2003). Nilai Yang di amati pada I2 adalah I. besar dan arah efek dan ii.
kekuatan bukti untuk heterogenitas (e.g. P value from Chi² test, or aconfidence
interval for I²). Kami akan memperkiraan I ² lebih besar dari atau sama dengan
50% dengan Chi2 sebagai bukti tingkat substansial dari heterogenitas (Bagian
9.5.2 Higgins 2011 ). Ketika tingkat besar heterogenitas ditemukan di hasil
primer, maka alasan heterogebitas akan diperiksa (Subgroup analysis and
investigation of heterogeneity).

Penilaian bias

1. Protokol versus full studi

Pelaporan bias muncul ketika penyebaran temuan penelitian ini dipengaruhi oleh
sifat dan arah hasil. Ini dijelaskan dalam section 10.1 of the Cochrane Handbook
for Systemic Reviews of Interventions (Higgins 2011). Kami akan mencoba untuk
menemukan protokol dari percobaan acak, Jika protokol tersedia, kami akan
membandingkan hasil dalam protokol dan dalam laporan yang dipubliskan. Jika
protokol tidak tersedia, kami akan membandingkan hasil terdaftar di bagian
Metode laporan percobaan dengan hasil yang benar-benar dilaporkan.
2. Funnel plot
bias pelaporan muncul ketika penyebaran temuan penelitian ini dipengaruhi oleh
sifat dan arah hasil (Egger 1997). Seperti yang dijelaskan pada Section 10 of
theCochrane Handbook for Systemic Reviews of Interventions (Higgins 2011).
Kami menyadari funnel plot mungkin berguna dalam menyelidiki bias pelaporan
tetapi terbatas untuk mendeteksi efek-studi kecil. Kami tidak akan menggunakan
funnel plot untuk hasil 10 atau lebih sedikit, atau di mana semua studi yang ukuran
yang sama. Dalam kasus lain, di mana funnel plot yang mungkin, kami akan
meminta saran statistik untuk interpretasi.

17
Sintesis Data

Kami memahami bahwa tidak ada argumen tertutup untuk preferensi untuk penggunaan
model fixed-effect atau random-effects. Metode random-effect menggabungkan studi yang
berbeda, belum relatif. Hal ini tampaknya benar dan model random-effect
mempertimbangkan perbedaan antara studi bahkan jika tidak ada statistik signifikan
heterogenitas. kekurangan untuk model random-effect : menempatkan berat tambahan ke
penelitian kecil yang sering menjadi bias. Bergantung pada studi ini dapat dikembangkan
atau mengurangi ukuran efek. Kami memilih untuk menggunakan model random-efek
untuk semua analisis.

analisis subkelompok dan investigasi heterogenitas

analisis 1. Subkelompok

1.1 hasil Primer

Kami tidak mengantisipasi menganalisa setiap sub-kelompok.

1,2 Keadaan Klinis, stadium atau masalah

Kami mengusulkan untuk melakukan review ini dan memberikan gambaran
tentang efek penghentian antikolinergik diresepkan bersama dengan antipsikotik
untuk orang dengan skizofrenia pada umumnya. Selain itu, kami bertujuan untuk
melaporkan, jika tersedia, data pada sub kelompok orang pada keadaan klinis,
tahap yang sama dan dengan masalah yang sama.

2. Investigasi heterogenitas

Kami melaporkan bahwa tingginya inkonsistensi. Pertama kita akan menyelidiki

apakah data telah dimasukkan dengan benar. Kedua, jika data sudah benar, kami
akan memeriksa grafik dan berturut-turut menghapus studi sampai pemulihan
homogenitas. Untuk ulasan ini kami memutuskan harus dengan data tidak lebih
dari total 10%, kami akan menyajikan data ini. Jika tidak, kami tidak akan
menyajikan data tetapi akan membahas masalah tersebut. Kami tahu tidak ada
penelitian yang mendukung untuk total 10%, tapi alternative untuk menyelidiki

18
 pengguanaan prediksi interval. Ketika klinis atau metodologis heterogenitas tidak
terprediksi kami hanya akan menyatakan hipotesis mengenai ini untuk ulasan pada
penelitian selanjutnya.

Sensitivitas analisis

Jika perbedaan substansial dicatat dalam arah atau presisi efek perkiraan sensitivitas
analisis tercantum di bawah ini, kami tidak akan menyajikan data dari percobaan, kecuali
dengan uji coba lainnya yang berkontribusi ke hasilnya, tetapi akan menyajikannya secara
terpisah.
1. Raandom Implikasi
Kami brtujuan untuk mamasukkan uji coba di analisis sensitivitas jika mereka
dijelaskan dalam beberapa cara random. Untuk hasil utama kami akan menyertakan
studi ini dan jika tidak ada perbedaan substantif klinis signifikan ketika studi
random, akan ditambahkan pada penjelasan tentang random, maka akan digunakan
semua data dari studi ini.

2. Asumsi untuk data biner yang hilang

Di mana asumsi harus dibuat mengenai data yang tidak di follow up (lihat
Mengatasi data yang hilang ) Kita akan membandingkan temuan dari hasil utama
menggunakan asumsi dan menggunakan data dari orang yang menyelesaikan studi.
Jika ada perbedaan substansial, kami akan melaporkan hasil dan mendiskusikan
mereka tetapi akan terus menggunakan asumsi kami dimana asumsi harus dibuat
mengenai SDs data yang hilang (lihat Mengatasi data yang hilang), Kita akan
membandingkan temuan dari hasil primer menggunakan data asumsi dan
menggunakan data dari orang yang menyelesaikan studi. Kami akan melakukan
pengujian analisis sensitivitas bagaimana hasil rentan dapat berubah ketika hanya
ada data completer dibandingkan dengan data diperhitungkan dengan
menggunakan asumsi di atas. Jika ada perbedaan substansial, kami akan
melaporkan hasilnya, tapi akan terus menggunakan asumsi kami.

3. Risiko bias
Kami akan menganalisis efek dari uji coba yang dinilai berisiko tinggi bias di satu
atau lebih dari domain random (dinyatakan sebagai acak tanpa rincian lebih lanjut
19
yang tersedia, penyembunyian alokasi, pelaporan yang salah) untuk meta-analisis
dari hasil primer. Jika pengecualian dari percobaan yang berisiko tinggi bias tidak
secara substansial mengubah arah efek atau ketepatan perkiraan dampak, maka kita
akan memasukkan data dari uji coba ini dalam analisis.

4. nilai-nilai Imputasi
Kami juga akan melakukan analisis sensitivitas untuk menilai dampak dari
memasukkan data dari percobaan dimana kami menggunakan nilai yang
diperhitungkan untuk ICC dalam menghitung efek perancangan pada uji coba
random.

5.Fixed dan Random Affect

Kami akan mensintesis data menggunakan model random-efek; Namun, kami juga
akan mensintesis data untuk hasil primer menggunakan model fixed-effect untuk
mengevaluasi apakah ini mengubah hasil yang signifikan.

UCAPAN TERIMA KASIH

Editorial Cochrane Schizophrenia menghasilkan standar bacaan untuk digunakan
di bagian Metode ulasan. Kami telah menggunakan teks ini sebagai dasar untuk
studi ini dan disesuaikan dengan kebutuhan.

Istilah pencarian dikembangkan oleh kolaborasi antara Spesialis Informasi

Cochrane Schizophrenia dan penulis kontak dari protokol ini.

Kami juga ingin berterima kasih kepada Hongyong Deng dan Timothy Kariotis
karena rekannya meninjau versi protokol ini, dan Rebecca Dickenson yang telah
berkontribusi dalam protokol yang diterbitkan sebelumnya.

20