Alvos-Proteinas Transp e Enzimas Aula 4

ESCOLA SUPERIOR DE
TECNOLOGIA DA SAÚDE
DE COIMBRA - IPC
Alvos Moleculares: Proteínas

Proteínas transportadoras
Péptidos ou proteínas como fármacos
Enzimas
Aula 4
ESCOLA SUPERIOR DE
DE COIMBRA - IPC
•Proteínas transportadoras
• Membrana celular
• Local de ligação que “reconhece” e liga molécula
especifica
• Fármacos que impedem de funcionar normalmente,
ligando-se a eles:
• Se a ligação for forte, impede o transporte natural
• Podem afectar mais do que um tipo de neurotransmissor
Química dos Fármacos - Zélia Barbosa 2

ESCOLA SUPERIOR DE
DE COIMBRA - IPC
• Fármacos que se ligam às proteínas transportadoras impedem a
recaptação de neurotransmissores (Ex: dopamina, serotonina,
noradrenalina)
• Inibidores não selectivos da recaptação da noradrenalina: prolongam
actividade adrenérgica
• Antidepressivos tricíclicos
• Inibidor selectivo da recaptação da noradrenalina

ESCOLA SUPERIOR DE
DE COIMBRA - IPC
• Inibidores da recaptação da noradrenalina e da serotonina
Depressão Depressão
ansiedade ansiedade
dor neuropática pânico
• Inibidores da recaptação da noradrenalina e da dopamina
auxiliar da cessação tabágica Perturbação de Hiperactividade com

Défice de Atenção (PHDA) em crianças
com 6 ou mais anos
Perturbação de Hiperatividade e Défice de

Atenção (PHDA) em crianças com 6 ou mais
Química dos Fármacos - Zélia Barbosa anos, adolescentes e adultos 4
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DE COIMBRA - IPC
• Inibidores selectivos da recaptação da serotonina
* Episódios Depressivos Major *

Perturbação Obssessivo-Compulsiva * Episódios Depressivos fase inicial
Pânico
Bulimia Nervosa
Episódios depressivos major.

Pânico com ou sem agorafobia.
Ansiedade social (fobia social).
Perturbação obsessiva-
compulsiva (POC)
Idem Sertralina +
Ansiedade
generalizada
Idem Escitalopram +
POC em adultos e 6-17 anos Episódio depressivo major.
Stress Pós-Traumático Perturbação Obsessivo-Compulsiva
• Inibidores da recaptação da serotonina, noradrenalina e também em menor

extensão dopamina
Inibidor apetite retirado do mercado
por efeitos CV graves
Sibutramina

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Fármacos: Proteínas
DE COIMBRA - IPC
•Péptidos ou proteínas como fármacos

Geralmente pouco absorvidos por via oral, tem de ser injectados
•Hormonas
• Insulina
• Calcitonina
• Factores de crescimento
• Interferão técnicas DNA recombinante
• Eritropoietina
•…
• Teriparatida
estimula a formação de osso, nos
osteoblastos, aumenta a absorção de Ca
dos alimentos e previne a sua perda
pela urina 6
Química dos Fármacos - Zélia Barbosa
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DE COIMBRA - IPC
• Péptidos
• Etanercept (AR inibição do αTNF), Abatacept…
• Ciclosporina
• Goserelina
• Teriparatida
• Enfuvirtide
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ESCOLA SUPERIOR DE
DE COIMBRA - IPC
• Enzimas recombinantes
• Glucarpidase (FDA, 2012 - carboxipeptidase G2)
• Conversão do MTX em DAMPA e glutamato
• Agalsidase beta (forma recombinante da α-galactosidase
A humana, D. de Fabry)
• Imiglucerase (D. Gaucher)
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ESCOLA SUPERIOR DE
DE COIMBRA - IPC
•Anticorpos monoclonais
• Reconhecimento da “assinatura química“ da célula/macromolecula
• Potencial? Imunossupressores
Antivirais
Anticancerígenos
• Anticorpos como fármacos

• Omalizumab
• Adalimumab, Infliximab

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• Ranibizumab (fragmento do Bevacizumab)- Anti VEGF
• Reslizumab (asma, IL-5)
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10Fármacos - Zélia Barbosa
Química dos
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DE COIMBRA - IPC
• Denosumab (osteoporose)
• Belimumab (lúpus eritematoso sistémico)
• Natalizumab (esclerose múltipla)
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11Fármacos - Zélia Barbosa
Química dos
ESCOLA SUPERIOR DE
DE COIMBRA - IPC
Alvos Moleculares:
Proteínas
Enzimas
Proteínas: Enzimas
ESCOLA SUPERIOR DE
DE COIMBRA - IPC
• Enzimas
• Proteínas catalisadoras que ligam substratos e participam em
reacções
• Processo reversível
• Local activo com aac
• Perto ou na superfície
• Mais hidrofóbico

Proteínas: Enzimas
ESCOLA SUPERIOR DE
•Enzimas
DE COIMBRA - IPC
• Reguladas
• Aumentar ou
• Inibir actividade catalítica
• Local de ligação alostérico

Proteínas: Enzimas
ESCOLA SUPERIOR DE
•Enzimas
DE COIMBRA - IPC
• Reguladas
• Controlo interno
• Controlo por feedback
• Controlo externo
• Isoenzimas
• catalizam as mesmas reacções mas diferem na estrutura
primária, especificidade de substrato e distribuição tecidular
Alvos Moleculares: Proteínas - Enzimas
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DE COIMBRA - IPC
• Inibidores enzimáticos
• Inibidores competitivos (reversíveis)
• Sulfonamidas- inibição de cofator da síntese de DNA
bacteriano

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ESCOLA SUPERIOR DE
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• Anti-congelante (etilenoglicol)
• Estatinas (HMGR)

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• Estatinas (HMGR)

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• Inibidores não competitivos (irreversíveis)
• Penicilinas

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DE COIMBRA - IPC

• Dissulfiram

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DE COIMBRA - IPC
• Orlistato
• Inibidores da bomba de protões
Figura 3 - Ilustração esquemática da ativação da pró-droga no canalículo da

célula parietal, seguido da inibição irreversível da bomba H+,K+ ATPase pelo
IBP ativo. (a) IBP passa da corrente sanguínea para os canalículos da célula
parietal (b) protonação do IBP (c) modificação de sua estrutura química para
um derivado sulfonamida e posterior ligação com a bomba H+,K+ ATPase.
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DE COIMBRA - IPC
•Inibidores enzimáticos
• Inibidores alostéricos

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DE COIMBRA - IPC
• Substratos suicidas
• Participam numa reacção catalisada e são convertidos numa
espécie altamente reactiva, formam ligação covalente com a
enzima inibindo-a irreversivelmente
• (5-FU)
• Ácido clavulânico

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•Inibidores enzimáticos
DE COIMBRA - IPC
• Inibidores selectivos de isoenzimas

• Anti inflamatórios (ciclooxigenase 1 e 2)
• Inibidores da MAO
• MAO A (noradrenalina e serotonina); MAO B (dopamina)

Usos clínicos dos inibidores enzimáticos
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DE COIMBRA - IPC
•Microrganismos
• Bactérias
• Atacando uma enzima crucial
• Impede crescimento
• Morte
• Vírus
• Aciclovir,
• Zidovudina,
• Saquinavir
• Inibidores enzimáticos das nossas enzimas

• Exemplos: Inibidores da bomba protões,
anticolinesterases
Usos clínicos dos inibidores enzimáticos
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Importante - Proteínas
DE COIMBRA - IPC
• Estrutura 1ária: ordem que os aac se ligam uns aos outros

• Estrutura 2ária:
• α-hélice; folha-β; volta- β Max. Interacções favoráveis
• Estrutura 3ária: min. Interacções desfavoráveis
• forma tridimensional
• Resíduos polares de aac na superfície: Lig. de H com água
• Resíduos não polares de aac no interior: Lig. Van der Waals
• Proteínas transportadoras, enzimas e receptores são alvos
farmacológicos comuns
• Proteínas transportadoras são essenciais para as moléculas
polares atravessarem membranas
• Fármacos cujo alvo sejam as proteínas estruturais virais podem
prevenir a sua entrada nas células do hospedeiro
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Importante - Proteínas
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DE COIMBRA - IPC
• A tubulina é uma proteína estrutural crucial na mobilidade e

divisão celular
• Alcalóides da vinca ligam-se à tubulina inibindo a polimerização
• Paclitaxel e derivados ligam-se à tubulina acelerando a

polimerização e estabilizando os microtúbulos
• Proteínas transportadoras são essenciais para as moléculas

polares atravessarem membranas celulares. Pode desenhar-se
fármacos para tirar partido deste sistema de transporte, de modo
a aceder à célula ou a bloquear a proteína transportadora.
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DE COIMBRA - IPC
Importante
• Hormonas são usadas em terapêutica , normalmente são
susceptíveis ao metabolismo e são pouco absorvidas por via oral.
• Anticorpos são proteínas importantes na resposta imunitária,

identificam compostos/células estranhas, marcando-as para
destruir. São usados em terapêutica e podem ser usados para
transportar fármacos a alvos específicos.

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DE COIMBRA - IPC
Importante - Enzimas
• Proteínas catalisadoras que ligam substratos e participam no mecanismo
das reacções.
• O local activo da enzima, normalmente é uma fenda que contém
importantes aac que ligam aos substratos ou participam no mecanismo
da reacção.
• A ligação ao substrato envolve ligações intermoleculares e ajustes de
forma
• São reguladas por controle interno/externo
• Controle externo envolve regulação por um mensageiro fora da célula
que envolve fosforilação
• A inibição enzimática é reversível quando há interacções molecular e
irreversível quando há ligações covalentes

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Importante - Enzimas
DE COIMBRA - IPC
• Inibidores enzimáticos competitivos ligam-se ao local activo da enzima e

competem com o substrato
• Inibidores alostéricos ligam-se a um local que não é o activo (alostérico),

alterando a sua forma, de maneira ao seu local activo deixar de ser
reconhecido
• Substratos suicidas actuam como substrato e são convertidos em

espécies altamente reactivas, que vão reagir com resíduos de
aminoácidos com ligações covalentes e são inibidores irreversíveis
• Fármacos selectivos para isoenzimas geralmente têm menos efeitos

colaterais e são mais selectivos na acção
• Inibidores enzimáticos: grande variedade de aplicações

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Alvos Moleculares: Proteínas

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa 2

• Inibidor selectivo da recaptação da noradrenalina

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa 3

• Inibidores da recaptação da noradrenalina e da dopamina

auxiliar da cessação tabágica Perturbação de Hiperactividade com

Perturbação de Hiperatividade e Défice de

* Episódios Depressivos Major *

Episódios depressivos major.

• Inibidores da recaptação da serotonina, noradrenalina e também em menor

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa 5

•Péptidos ou proteínas como fármacos

•Péptidos ou proteínas como fármacos

•Péptidos ou proteínas como fármacos

• Imiglucerase (D. Gaucher)

• Anticorpos como fármacos

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa 18

• Reslizumab (asma, IL-5)

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa 13

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa 3

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa

• Inibidores competitivos (reversíveis)

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa

• Inibidores competitivos (reversíveis)

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa

• Inibidores não competitivos (irreversíveis)

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa

Figura 3 - Ilustração esquemática da ativação da pró-droga no canalículo da

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa 22

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa 23

• Inibidores selectivos de isoenzimas

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa 24

• Inibidores enzimáticos das nossas enzimas

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa

• Estrutura 1ária: ordem que os aac se ligam uns aos outros

• A tubulina é uma proteína estrutural crucial na mobilidade e

• Alcalóides da vinca ligam-se à tubulina inibindo a polimerização

• Paclitaxel e derivados ligam-se à tubulina acelerando a

• Proteínas transportadoras são essenciais para as moléculas

• Anticorpos são proteínas importantes na resposta imunitária,

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa 29

Química dos Fármacos - Zélia Barbosa 30

• Inibidores enzimáticos competitivos ligam-se ao local activo da enzima e

• Inibidores alostéricos ligam-se a um local que não é o activo (alostérico),

• Substratos suicidas actuam como substrato e são convertidos em

• Fármacos selectivos para isoenzimas geralmente têm menos efeitos

• Inibidores enzimáticos: grande variedade de aplicações

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