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CAPÍTULO 17

Bases celulares de la respuesta


inmunitaria
Juan José Lasarte

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
● Conocer los componentes del sistema inmunitario y sus propiedades generales,
así como los principios fundamentales que gobiernan las respuestas inmunitarias.
● Conocer cómo se activan las células del sistema inmunitario y cómo reconocen
a los agentes extraños.
● Profundizar en las bases moleculares de este reconocimiento, su activación,
395.e1
maduración y regulación.
● Comprender los mecanismos efectores de las respuestas inmunitarias, activados
tras el reconocimiento del agente extraño.
● Comprender el papel de la inmunidad en la defensa frente a los agentes extraños
y en las enfermedades causadas por anomalías del sistema inmunitario.

PROPIEDADES GENERALES enfermedad en determinadas situaciones. Por


DEL SISTEMA INMUNITARIO. ello, una definición más apropiada de inmunidad
es la reacción del organismo frente a sustancias
INMUNIDAD INNATA extrañas, como microbios, macromoléculas, pro-
Y ADAPTATIVA teínas y polisacáridos.
Concepto de inmunidad Un hito histórico de la inmunología en el
El término inmunidad deriva de la palabra control de enfermedades infecciosas fue el desa-
latina inmunitas, que se refiere a la exención del rrollo de las vacunas. Las vacunas son prepara-
pago de impuestos y de la persecución legal que dos procedentes de microorganismos patógenos
se ofrecía a los senadores durante el ejercicio que se inyectan con una determinada pauta para
de su actividad. Históricamente, inmunidad producir una respuesta inmunitaria que genere
significa protección frente a la enfermedad, y anticuerpos contra esas sustancias, de tal modo
más específicamente, frente a una enfermedad que confieran protección frente al organismo ino-
infecciosa. Las células y moléculas responsa- culado. Es evidente que la consecución de vacunas
bles de esta inmunidad constituyen el sistema ha sido uno de los mayores logros de la medicina;
inmunitario, y su acción colectiva y respuesta su desarrollo comenzó en 1796 por Edward Jen-
coordinada frente a las sustancias extrañas es la ner, quien logró una vacuna contra la viruela. Las
respuesta inmunitaria. Pero además, los mecanis- vacunas suelen consistir en dosis muy pequeñas
mos que normalmente protegen al organismo de e inactivadas o atenuadas del agente contra el que
las infecciones y eliminan sustancias extrañas, se quiere conseguir la inmunización. Gracias a la
son también capaces de causar daño tisular y vacunación generalizada se han podido erradicar
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
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o controlar enfermedades como la viruela, la inmunidad innata y las respuestas tardías de la


poliomielitis o la rubéola, enfermedades que respuesta adaptativa. La inmunidad innata, tam-
han causado millones muertes en el pasado. Para bién llamada inmunidad natural, comprende los
que la vacunación sea eficaz, debe contener antí- mecanismos de defensa bioquímicos y celulares
genos con capacidad inmunogénica, que causarán presentes incluso antes de que se produzca una
una respuesta inmunitaria. Las vacunas deben ser infección, y están preparados para responder con
inocuas, es decir, no ser patogénicas, lo que debe gran rapidez. Forman parte de la inmunidad
conseguirse sin que se modifiquen las propiedades innata las barreras físicas y químicas: los epitelios
de estimulación del sistema inmune. Las vacunas y las sustancias antimicrobianas producidas en
se pueden clasificar en dos grupos: a) las atenuadas las superficies epiteliales (como la lisozima de las
(organismos vivos), y b) las inactivadas (organis- lágrimas que degrada las paredes bacterianas de
mos muertos), que pueden incluir la inoculación algunas bacterias), las células fagocíticas (neu-
de organismos completos o solo de antígenos trófilos, macrófagos) y los linfocitos citotóxicos
purificados. Las vacunas atenuadas se consiguen naturales (NK, del inglés natural killer). También
mediante la selección de mutantes con muy baja forman parte de la inmunidad innata ciertas
capacidad de transmisión. Las inactivadas se obtie- proteínas de la sangre, entre las que se incluyen
nen mediante determinados tratamientos físicos componentes del sistema del complemento y
o químicos que matan a los microorganismos; en otros mediadores de la inflamación, como las
general, provocan una respuesta inmunitaria de citoquinas, que regulan y coordinan numerosas
menor intensidad que las atenuadas, ya que acti- actividades de las células de este tipo de inmuni-
van solo una respuesta humoral (v. más adelante). dad (fig. e17-1).
La vacunación con antígenos específicos utiliza, En contraste con la inmunidad innata, existen
por lo general, solo aquellos que son inmunogé- otros tipos de respuesta que son estimulados ante
nicos, y desecha el resto. la exposición a antígenos (Ag) y que aumentan
en magnitud y capacidad de defensa con cada ex-
395.e2 Inmunidad innata e inmunidad posición sucesiva a dicho antígeno. Esta forma de
adaptativa: sistema coordinado inmunidad se denomina inmunidad adaptativa,
La defensa frente a los microorganismos está porque se produce en respuesta a una situación
mediada por las reacciones tempranas de la de peligro (p. ej., la infección por un patógeno) y

FIGURA E17-1  Componentes del sistema inmunitario innato.


CAPÍTULO 17
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FIGURA E17-2  Células del sistema inmunitario: estirpe mieloide y estirpe linfoide. 395.e3

se adapta a ella. Las características que la definen Pueden distinguirse dos estirpes celulares:
son la especificidad precisa por distintas molécu- la estirpe linfoide, precursora de los linfocitos
las y una capacidad de recordar y responder con T, B y NK; y la estirpe mieloide, precursora de
mayor intensidad a la exposición repetida del granulocitos, monocitos, células dendríticas,
mismo microorganismo. Por su gran capacidad neutrófilos, basófilos, eosinófilos, eritrocitos y
de distinguir entre muchos microorganismos y plaquetas. Una complicada red de citoquinas y
moléculas diferentes se le conoce también como factores de crecimiento regulan este proceso de
inmunidad específica. Los componentes de la in­ hematopoyesis (fig. e17-2).
munidad adaptativa son los linfocitos y sus pro­- La inmunidad innata proporciona una pro-
ductos. tección eficaz frente a las infecciones. Sin embar-
Es importante destacar que ambas respuestas go, muchos patógenos escapan a la vigilancia
son componentes de un sistema integrado de del sistema inmunitario innato, de modo que
defensa del huésped en el que numerosas molé- su eliminación requiere la actuación del sistema
culas y células funcionan de manera cooperativa. adaptativo. La inmunidad adaptativa potencia la
Todas las células del sistema inmunitario se origi- protección suministrada por la innata y aumenta
nan en la médula ósea a partir de las células pluri- su actividad antimicrobiana. Existen dos tipos de
potenciales en un proceso denominado hemato- respuestas inmunitarias adaptativas denominadas
poyesis, el cual está perfectamente regulado por la inmunidad humoral e inmunidad celular, que
acción de un gran número de citoquinas. Así, en están mediadas por diferentes componentes del
ausencia de inflamación o de infección, las cito- sistema inmunitario. Su función es eliminar los
quinas son producidas por las células del estroma diferentes tipos de microorganismos.
de la médula ósea. Sin embargo, en el caso de La inmunidad humoral está mediada por los
una infección, las citoquinas producidas por las anticuerpos, que son glucoproteínas producidas
células presentadoras de antígeno (CPA) y los por los linfocitos B con gran capacidad para reco-
linfocitos cambiarán esta mezcla de citoquinas, nocer los Ag microbianos, neutralizar su capaci-
lo que conllevará una actividad hematopoyética dad infecciosa y activar su eliminación mediante
adicional que favorecerá la rápida expansión de diferentes mecanismos. Como veremos a conti-
células que permitan el control de la infección. nuación, existen diferentes tipos de anticuerpos;
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algunos de ellos estimulan la fagocitosis, mientras T distinguimos los linfocitos T cooperadores (o


que otros favorecen la liberación de mediadores colaboradores), con funciones efectoras y de coor-
de inflamación por parte de los mastocitos. La dinación de la respuesta inmunitaria adaptativa,
inmunidad humoral es la principal defensa contra y los linfocitos T citotóxicos, capaces de lisar las
microorganismos extracelulares y sus toxinas. La células tras el reconocimiento específico del Ag. La
respuesta defensiva contra los microorganismos identificación de las diferentes clases funcionales
intracelulares (como virus y algunas bacterias) que de linfocitos planteó el desarrollo de un método
sobreviven y proliferan en el interior de células del para diferenciarlos entre sí. Así se desarrolló el sis-
huésped, donde son inaccesibles a la acción de tema de nomenclatura CD basado en la expresión
los anticuerpos, será llevada a cabo por la inmu- de marcadores de superficie CD (del inglés cluster
nidad celular mediada por los linfocitos T. Como of differentiation), que son identificados por medio
veremos a continuación, en este caso el reconoci- de anticuerpos monoclonales. Los linfocitos T coo-
miento del antígeno, así como los mecanismos peradores se caracterizan por la expresión de la
efectores para su eliminación, serán diferentes. molécula CD4 en su superficie, mientras los linfo-
Las respuestas inmunitarias humorales y celu- citos T citotóxicos expresan la molécula CD8. Exis-
lares poseen una serie de características comunes, te una subpoblación de linfocitos T CD4 que pre-
como la especificidad y la diversidad, la memoria senta funciones inmunosupresoras o reguladoras
inmunológica, la especialización, la capacidad de de la respuesta inmunitaria, y que juegan un papel
autolimitación y la no respuesta contra sí mismo. muy importante en los mecanismos de tolerancia
Todas las respuestas inmunitarias normalmente periférica. Del mismo modo, se han identificado
disminuyen con el tiempo después de la estimu- linfocitos T CD8 supresores, aunque su actividad
lación antigénica, recuperándose el estado basal in vivo no ha sido totalmente esclarecida.
en un proceso llamado homeostasis. Las células presentadoras de Ag (CPA) jue-
El sistema inmunitario reconoce y elimina Ag gan un papel esencial en la activación del sistema
extraños y no reacciona de forma dañina contra inmunitario adaptativo. Las más especializadas
395.e4 Ag propios. La capacidad del sistema inmune de son las células dendríticas, que capturan Ag pro-
no reaccionar contra los Ag propios, así como cedentes del exterior y, tras sufrir un proceso de
de no actuar en situaciones no acompañadas maduración, transportan los Ag a los ganglios lin-
de señales de peligro se denomina tolerancia. fáticos y los presentan a los linfocitos T vírgenes,
Como veremos más adelante, existen diferentes para iniciar las respuestas inmunitarias.
mecanismos para garantizar la tolerancia del sis- En la activación de una respuesta inmunitaria
tema inmunitario a los Ag propios. A pesar de adaptativa podemos establecer una serie de fases:
ello, la existencia de anomalías en este control a) captura del Ag: las CPA, que infiltran todos los
puede derivar en situaciones patológicas. Una tejidos, capturan el Ag, lo procesan y lo presentan
deficiencia en estos mecanismos podría permitir en su superficie unido a las moléculas del CPH;
la activación de una respuesta inmunitaria frente b) presentación del Ag: tras un proceso de madu-
a los Ag propios y desembocar en las enferme- ración, las CPA migran a los órganos linfáticos
dades autoinmunes. Por el contrario, un exceso periféricos, donde presentan el Ag a los linfocitos;
en la acción de estos mecanismos de tolerancia c) activación de la respuesta inmunitaria: los lin-
dificultaría la activación de una respuesta inmune focitos reconocen el Ag y, tras su activación, salen
que podría ser perjudicial en el control de enfer- al torrente circulatorio y son atraídos a las zonas
medades infecciosas o tumorales. de inflamación; d) fase efectora: los anticuerpos y
Las células que forman parte del sistema los linfocitos activados inician la fase efectora de
inmunitario adaptativo son principalmente los eliminación del Ag con la ayuda de otras células, y
linfocitos B y T, junto con las células presentado- e) fase de recuperación de la homeostasis: una vez rea­
ras de antígenos. Los linfocitos B son las células lizada su función, la mayoría de los linfocitos mueren
productoras de anticuerpos (Ac), mientras que por apoptosis, quedando algunas células específicas
los linfocitos T reconocen Ag intracelulares por que se establecen como células memoria (fig. e17-3).
medio de receptores de Ag específicos; más en
concreto, estos linfocitos reconocen el Ag unido
al complejo principal de histocompatibilidad RECONOCIMIENTO
(CPH), también denominado «complejo mayor de DEL ANTÍGENO
histocompatibilidad» (MHC, del inglés, major his- Los mecanismos de inmunidad innata recono-
tocompatibility complex), que se localiza en la super- cen estructuras que son comunes a grupos de
ficie de diversas células. Dentro de los linfocitos microorganismos relacionados, a través de lo
CAPÍTULO 17
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FIGURA E17-3 Proceso
de activación de una
respuesta inmunitaria
adaptativa. Ag, antígeno;
CPA, célula presentadora
de antígeno.

que se denominan receptores de patrones de (v. fig. e17-4). Entre estas familias de sensores
reconocimiento (PRR, del inglés pattern recog- de patógenos se encuentran los TLR (del inglés,
nition receptors) (fig. e17-4). Ejemplos de estas Toll like receptor), los NLR (del inglés, nucleoti-
estructuras antigénicas son los lipopolisacáridos, de-binding oligomerization domain [NOD] and 395.e5
los mananos, las flagelinas o los ácidos nucleicos leucine-rich repeat [LRR]-containing receptors), los
víricos o bacterianos. Existen familias de PRR RLR (del inglés RIG-like receptors) y los receptores
que reconocen específicamente estos ligandos para lectinas de tipo C (CLR, del inglés C-type

FIGURA E17-4  Receptores de patrones de reconocimiento.


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lectin receptors). Los TLR son proteínas de mem- desencadenan los mecanismos efectores dirigidos
brana que actúan como sensores para señales a su eliminación. La eliminación del Ag requiere
tanto extracelulares (cuando están en la mem- a menudo la interacción del anticuerpo con com-
brana extracelular) como intracelulares (cuando ponentes del sistema inmunitario (proteínas del
se encuentran en endosomas). Los CLR están complemento, fagocitos, eosinófilos, etc.). Las
presentes en la parte extracelular de la membrana funciones efectoras de los anticuerpos permiten la
plasmática e interactúan con diferentes tipos de eliminación de microbios o de toxinas microbia-
lectinas e hidratos de carbono presentes en dis- nas, la activación del sistema del complemento,
tintos patógenos. Los NLR y RLR son sensores la opsonización del Ag para la fagocitosis, la lisis
citosólicos que se activan en presencia de bacte- de los microbios mediada por células citotóxicas
rias intracelulares o virus. Todos ellos constituyen dependientes de anticuerpos (CCDA) o la hiper-
un estímulo muy potente para la activación de sensibilidad inmediata mediada por la activación
la respuesta innata y adaptativa, puesto que pro- de los mastocitos.
mueven la producción de diversas citoquinas. En 1890, Emil Behring y Shibasaburo Kitasa-
Estos sensores no son polimórficos y reco- to realizaron un experimento sorprendente que
nocen un número discreto de estructuras antigé- permitió la introducción y el desarrollo de la
nicas. Como ya hemos mencionado, una de las inmunización pasiva en la práctica clínica, para
principales características del sistema inmunitario prevenir o modificar el curso de las infecciones.
adaptativo es su capacidad de reconocimiento En este experimento, extrajeron el suero de cone-
específico del Ag. Los linfocitos B reconocen el jos a los que previamente habían inmunizado
Ag por medio de un receptor que consiste en un con la toxina del tétanos y lo inyectaron en el
anticuerpo anclado a la membrana. Una vez acti- peritoneo de ratones, antes de que estos fueran
vados, los linfocitos B se transformarán en células infectados con la bacteria del tétanos. Mientras
plasmáticas productoras de anticuerpos, en su que todos los ratones del grupo control murieron,
forma secretable, con la misma especificidad fren- los ratones a los que se les transfirió en suero
395.e6 te al Ag. Por su parte, los linfocitos T reconocen el de conejos sobrevivieron sin presentar siquiera
Ag a través de un receptor específico (receptor de síntomas de infección. En los años subsiguientes
la célula T [RCT]) cuando este ha sido procesado se mostró que esta inmunización pasiva depen-
y presentado por las CPA unido a las moléculas día de la transferencia de anticuerpos específicos
del CPH. Así pues, existen tres clases de molécu- frente a los patógenos.
las utilizadas por el sistema inmunitario adapta- Todas las moléculas de anticuerpo comparten
tivo, capaces de reconocer el Ag: los anticuerpos, las mismas características estructurales básicas,
las moléculas CPH y el receptor de la célula T pero muestran una variabilidad importante en
(RCT). A continuación veremos con más detalle las regiones que se unen a los Ag. Esta estructura
su estructura y características. básica simétrica consiste en dos cadenas ligeras
y dos cadenas pesadas idénticas. Cada cadena
Anticuerpos ligera (de aproximadamente 24 kDa) se une a una
ESTRUCTURA Y TIPOS cadena pesada (55-70 kDa) mediante un puente
Los anticuerpos son una familia de glucoproteí- disulfuro. A su vez, las dos cadenas pesadas están
nas con capacidad para unirse a los Ag de forma unidas entre sí mediante puentes disulfuro, de
específica. Si comparamos la capacidad de reco- forma que la molécula de anticuerpo se cons-
nocimiento de Ag por parte de los anticuerpos, tituye con su clásica estructura de Y. Estas cadenas
los RCT y las moléculas del CPH, los anticuerpos contienen una serie de dominios homólogos de
son capaces de unirse a un espectro más amplio unos 110 aminoácidos que se repliegan de forma
de Ag. Además, la unión de un anticuerpo con un independiente (dos dominios para cada cadena
Ag presenta unas constantes de afinidad mayores ligera y cuatro o cinco para cada una de las pesa-
que las observadas para las otras dos. das) (fig. e17-5). Tanto las cadenas ligeras como
Los anticuerpos, producidos por los linfocitos las pesadas contienen una región aminoterminal
B, son secretados y se distribuyen en los líquidos variable (denominada VL en el caso de las cadenas
biológicos por todo el cuerpo (suero, mucosas, ligeras y VH en el caso de las cadenas pesadas),
etc.). También se encuentran en la superficie de que participa en el reconocimiento del antíge-
los linfocitos B, acoplados a la membrana plasmá- no, y regiones constantes (C) carboxiterminales
tica, funcionando como el receptor del Ag especí- (CL para la cadena ligera y CH1, CH2 y CH3 para la
fico para cada linfocito B. Cuando los anticuerpos cadena pesada), que participan en las funciones
son secretados, se unen al correspondiente Ag y efectoras de los anticuerpos.
CAPÍTULO 17
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395.e7
FIGURA E17-5  Estructura de un anticuerpo. A. Representación de las cadenas pesadas y ligeras de un anticuerpo.
B. Representación de la región hipervariable con las regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, 2 y 3).

Las regiones VL y VH se encuentran yuxtapues- IgA e IgG se pueden dividir en subclases (IgA1 e
tas y definen la zona de interacción con el Ag. IgA2; IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, respectivamente)
Así, cada anticuerpo presenta dos regiones de (tabla e17-1).
unión al Ag definidas por la interacción entre las Las regiones C de cada isotipo y sus subtipos
regiones variables de cada cadena ligera y pesada son diferentes, y realizan funciones efectoras dis-
de la molécula. La mayoría de las diferencias de tintas. Por ejemplo, la IgA es la Ig predominante
secuencia entre los anticuerpos se concentran en las secreciones externas (leche materna, saliva,
en tres pequeños segmentos de las regiones VL y mucosas y tubo digestivo) y, por lo tanto, juega
VH que se denominan regiones hipervariables: un papel importante en la protección frente a
CDR1, CDR2 y CDR3 (regiones determinantes patógenos que entran a través de las mucosas; las
de la complementariedad [CDR]). Estas forman IgG1, 2 y 4 cruzan la placenta y son importantes
unos bucles expuestos y accesibles dentro de la en la protección del feto; la IgG3 es muy eficaz en
molécula, que interactuarán con la superficie la activación del complemento; las IgG1 e IgG3
del Ag. Las regiones hipervariables son las que se unen muy bien a receptores Fc en los fagoci-
confieren al anticuerpo la especificidad para tos y median la opsonización del antígeno. La
su unión a un Ag determinado. La formación inmunoglobulina M (IgM), denominada también
de puentes de hidrógeno, enlaces iónicos, inter­ macroglobulina, presenta la capacidad, a través
acciones hidrófobas o interacciones de van der de su región Fc, de interaccionar con otras cuatro
Waals entre la superficie del Ag y el anticuerpo moléculas de IgM, formando un complejo pen-
determinarán la afinidad de esta interacción. tamérico de alto peso molecular. Esta capacidad
Las regiones C de las cadenas pesadas median para formar estos complejos, que le confiere faci-
las funciones efectoras de los anticuerpos. Aten- lidad para unir el complemento, es la que permite
diendo a la estructura de estas regiones C de las opsonizar determinados Ag, provocando la lisis
cadenas pesadas, los anticuerpos se subdividen de bacterias, y otros agentes patógenos. IgM es el
en varias clases o isotipos, que se designan como primer tipo de inmunoglobulina sintetizada en
IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. A su vez, los isotipos respuesta a una infección. IgE es mediadora de
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TABLA E17-1  Clases y subclases de anticuerpos según la composición de sus cadenas


Clase Cadena pesada Subclase Cadena ligera Fórmula molecular

IgG g g1, g2, g3, g4 kol g2k2


g2l2
IgM m Ninguna kol (m2k2)n
(m2l2)n
n = 1 o 5
IgA a a1, a2 kol (a2k2)n
(a2l2)n
n = 1, 2, 3 o 4
IgE ε Ninguna kol ε2k2
ε2l2
IgD d Ninguna kol d2k2
d2l2

las reacciones de hipersensibilidad inmediata, se cada uno con una especificidad distinta. Esto
une a receptores Fc de los basófilos y mastocitos constituye lo que se denomina el repertorio de
y promueve su desgranulación, jugando por lo anticuerpos, y viene determinado genéticamente
tanto un papel importante en los procesos alér- gracias al proceso de recombinación aleatoria
gicos. IgE está involucrada principalmente en la de un conjunto limitado de secuencias de ADN
defensa contra parásitos. que codifican para las regiones V de las cadenas
Atendiendo al extremo carboxilo de las regio- pesadas y ligeras, así como a la adición aleatoria
nes C de las cadenas ligeras, podemos distinguir de secuencias de nucleótidos a estos genes. Así,
dos clases de isotipos, denominados k y l. Así, una los millones de variaciones resultantes se concen-
395.e8 molécula de anticuerpo puede tener dos cadenas tran en las regiones hipervariables y determinan
k o dos cadenas l, pero nunca una de cada. En los la especificidad de cada anticuerpo.
humanos, aproximadamente el 60% de los anti- La unión estrecha entre el anticuerpo y el Ag
cuerpos presentan cadenas ligeras k, mientras que permitirá la neutralización de este. Por lo tanto,
el 40% restante presenta cadenas l. En pacientes es muy importante que la afinidad de esta interac-
con tumores de linfocitos B monoclonales, existen ción sea lo más alta posible, algo que se consigue
cambios importantes en esta proporción debido mediante un proceso que ocurre en la maduración
a que un clon neoplásico produce moléculas de de los linfocitos B, una vez que han sido activados
anticuerpos con la misma cadena ligera. Estas por el Ag, y que se denomina mutación somática.
variaciones suelen utilizarse clínicamente en el En este proceso se generan nuevas estructuras de
diagnóstico de linfomas de estirpe B. los dominios V, algunas de las cuales fijarán el Ag
con mayor afinidad de lo que lo hacía el dominio
ESPECIFICIDAD, DIVERSIDAD Y AFINIDAD V original. Los linfocitos que produzcan anticuer-
Como se ha mencionado anteriormente, los anti- pos con mayor afinidad por el Ag serán estimula-
cuerpos son capaces de reconocer de forma espe- dos preferentemente por este Ag, convirtiéndose
cífica una amplia variedad de Ag con diferentes en los linfocitos dominantes, en un proceso deno-
afinidades. Esta propiedad será dependiente de minado maduración de la afinidad, que permite
las regiones V del anticuerpo. Así, la especificidad que la constante de disociación (que inicialmente
del reconocimiento del Ag es muy alta, pudiendo oscilaba entre valores de 10−7 a 10−9 M) pase a ser
distinguir pequeñas diferencias en la estructura de 10−11 M o incluso menor.
del mismo; sin embargo, algunos anticuerpos
pueden reconocer y reaccionar con dos Ag dife- EL RECEPTOR DE LA CÉLULA B
rentes pero muy relacionados estructuralmente, Como hemos dicho, los anticuerpos son produci-
en un fenómeno que se denomina reacción dos y secretados por los linfocitos B. Pero además,
cruzada. Algunos anticuerpos que reconocen Ag los anticuerpos (en concreto los subtipos IgM o
microbianos pueden presentar reacciones cruza- IgD) pueden presentarse anclados en la membra-
das con Ag del propio organismo, lo que constitu- na plasmática de los linfocitos B, formando parte
ye la base de algunas enfermedades autoinmunes. del receptor del linfocito B. Cada linfocito presenta
Un individuo es capaz de producir una gran una especificidad por un Ag que viene determi-
variedad de anticuerpos (aproximadamente 109), nada por la inmunoglobulina que presenta en la
CAPÍTULO 17
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FIGURA E17-6  Moléculas implicadas en el reconocimiento del antígeno. Receptor del linfocito B, receptor de la célula
T y moléculas de clase I y clase II del complejo principal de histocompatibilidad (CPH). CDR, regiones determinantes de
complementariedad; ITAM, motivos de activación del inmunorreceptor basados en tirosina.

superficie celular. Pero esta inmunoglobulina de USO DE ANTICUERPOS EN BIOMEDICINA


membrana se presenta asociada a un heterodí- El desarrollo de técnicas para producir anti-
mero formado por las cadenas proteicas Iga e Igb cuerpos monoclonales específicos contra un Ag
unidas por puentes disulfuro (fig. e17-6). Estas determinado ha supuesto un tremendo avance 395.e9
cadenas presentan una porción citoplasmática en biomedicina, particularmente en tres campos:
que contiene unos motivos capaces de transmitir a) diagnóstico de enfermedades; b) terapia bio-
señales al interior de la célula cuando la inmuno- lógica para el tratamiento de enfermedades, y
globulina de membrana ha reconocido el Ag. Estas c) investigación (fig. e17-7).
secuencias citoplasmáticas se denominan ITAM Los anticuerpos monoclonales, como se expli-
(del inglés immunoreceptor tyrosine-based activation có en el capítulo 2, son anticuerpos que proceden
motif). Así pues, el complejo IgM o IgD asociado de un único clon de linfocitos B y que reconocen
al heterodímero Iga/Igb constituye el receptor de específicamente un único determinante antigéni-
la célula B (RCB) (v. fig. e17-6). La capacidad de co. En el diagnóstico histopatológico, los anti-
una inmunoglobulina de presentarse anclada en cuerpos monoclonales se utilizan fundamental-
la membrana plasmática o en su forma secretable mente para la localización inmunohistoquímica
depende de la presencia/ausencia de una secuencia de proteínas (v. capítulo 2). Se pueden detectar
específica en el extremo C terminal. así proteínas de agentes patógenos, como virus,
La capacidad de los anticuerpos para reconocer bacterias, hongos o parásitos, que han infectado
Ag con gran afinidad y la posibilidad de produ- un tejido, por lo que su localización puede ser
cirlos en el laboratorio ha tenido una enorme de gran importancia en el diagnóstico. También
repercusión en la investigación básica en diversos permiten valorar la presencia de proteínas cuyo
campos, así como en la práctica clínica. En 1975, nivel está alterado en los tejidos como consecuen-
Georges Köhler y Cesar Milstein desarrollaron un cia de una patología, como el cáncer, la inflama-
método para producir anticuerpos monoclonales ción, las enfermedades degenerativas, etc. Otras
(con una única especificidad). Esta técnica, basada técnicas de diagnóstico que utilizan anticuerpos
en que cada linfocito B sintetiza anticuerpos de son el ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)
una única especificidad, se basa en la formación y el radioinmunoensayo. Estas técnicas permiten
de híbridos (mediante técnicas de fusión celular) medir niveles de una proteína concreta en fluidos,
entre estos linfocitos B con una célula de un mielo- incluso si se encuentra en cantidades muy peque-
ma. La posterior selección de estos hibridomas y su ñas. Por ejemplo, permiten determinar en sangre
crecimiento in vitro permiten la producción y puri- los niveles de hormonas, citoquinas y factores de
ficación de cantidades prácticamente ilimitadas de crecimiento, cuyos valores anómalos pueden ser
estos anticuerpos monoclonales (v. capítulo 2). indicativos de una enfermedad.
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FIGURA E17-7  Uso de anticuerpos en biomedicina. Los anticuerpos se utilizan fundamentalmente en diagnóstico, terapia
(bloqueando proteínas involucradas, p. ej., en cáncer e inflamación) e investigación.

El campo de la terapia biológica con anti- artritis reumatoide (v. más adelante), la espon-
cuerpos es también de enorme y creciente impor- dilitis anquilosante o la psoriasis en placas. En
tancia. Los sueros completos o inmunoglobulinas estas enfermedades hay una producción excesiva
395.e10 purificadas se han venido utilizando desde hace de factor de necrosis tumoral (TNF)-a, que exa-
tiempo para neutralizar infecciones, toxinas y cerba los procesos inflamatorios asociados a estas
venenos. Los sueros se obtienen de animales patologías. Etanercept, un anticuerpo monoclonal
(como caballos o cerdos) a los que previamente que inhibe TNF-a, se emplea en el tratamiento
se les ha inoculado el Ag de interés. Se utilizan de estas enfermedades. Un problema asociado al
para el tratamiento inmediato de patologías de tratamiento mediante anticuerpos en patologías
origen infeccioso como el tétanos y la difteria; o crónicas es su elevado coste, en comparación con
contra los venenos de serpientes, alacranes, etc. fármacos de síntesis química.
Más recientemente se han desarrollado anti- El tercer campo en el que hemos indicado
cuerpos monoclonales que bloquean la acción que los anticuerpos tienen gran importancia es
de proteínas cuyos niveles están alterados en algu- en la investigación. Las diferentes técnicas que
nas patologías, como el cáncer o enfermedades utilizan anticuerpos (p. ej., inmunohistoquímica,
autoinmunes que desencadenan procesos infla- ELISA, Western blot, radioinmunoensayo) permi-
matorios. Como se ha explicado en el capítulo 16, ten determinar los niveles de expresión de una
en algunos tratamientos oncológicos se emplean proteína en un tejido, conocer con qué proteínas
actualmente anticuerpos monoclonales que fre- interacciona nuestra proteína de interés, cómo
nan el desarrollo tumoral. Algunos ejemplos son: se regula, dónde se localiza intracelularmente
transtuzumab (anti-Her-2) contra el cáncer de y cómo se altera en situaciones patológicas. Por
mama; cetuximab (anti-EGFR) contra el cáncer lo tanto, los anticuerpos son herramientas de
colorrectal y de cabeza y cuello; bevacizumab (anti- primera necesidad en investigación biomédica.
VEGF) contra el cáncer colorrectal; rituximab (anti
CD-20), contra linfomas de tipo no Hodgkin; y
los anticuerpos dirigidos al bloqueo de moléculas Complejo principal
co-inhibidoras como CTLA4 o PD-1 (también lla- de histocompatibilidad
madas checkpoint inhibitors), como tremelimumab Los linfocitos T pueden reconocer un Ag presente
o nivolumab, desarrollados recientemente y que en otra célula a través de su receptor antigénico T
están revolucionando las estrategias de inmuno- (v. más adelante). La tarea de presentar antígenos
terapia contra un importante número de tumores. asociados a células para que sean reconocidos por
Otro campo en el que se utiliza terapia los linfocitos T corre a cargo de proteínas especia-
biológica con anticuerpos monoclonales es la lizadas que son codificadas por genes presentes
inflamación asociada a enfermedades como la en el locus denominado complejo principal de
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria

histocompatibilidad (CPH) (o, como hemos que los linfocitos T debían reconocer el Ag unido
indicado antes «complejo mayor de histocompa- a una molécula del CPH codificada por un alelo
tibilidad», MHC). El locus del CPH tiene un alto concreto, en un fenómeno que se definió como
contenido en genes sumamente polimorfos que restricción del CPH. Más adelante se identificaron
fueron identificados por su capacidad de determi- los genes del CPH humano, que se denominan
nar el pronóstico de los tejidos trasplantados entre antígenos leucocíticos humanos (HLA, del inglés
individuos. Se habla de genes polimorfos cuando human leucocyte antigens) y son equivalentes a las
no existe una secuencia única de ácido nucleico moléculas H-2 del ratón.
que se encuentra presente en los cromosomas Así, basados en las homologías estructurales
y que codifica para una proteína. Al contrario, en y en sus secuencias, se ha visto que los genes del
los genes polimorfos existen alternativas o varian- CPH identificados como determinantes del recha-
tes con frecuencias fijas entre los diferentes indi- zo de injertos en ratones (H-2K, H-2D y H-2L) son
viduos de la población. Cada una de las variantes homólogos a los genes del CPH humanos (HLA-A,
comunes de un gen polimorfo se denomina alelo. HLA-B y HLA-C) y se agrupan como genes del CPH
Se habla de individuo homocigoto para un gen, de clase I. Del mismo modo, los genes Ir, responsa-
cuando los dos cromosomas presentan el mismo bles de la respuesta inmunológica del ratón (I-A e
alelo, y heterocigoto cuando son distintos. I-E), son homólogos a los genes identificados como
El descubrimiento de los genes del CPH se responsables de las respuestas mixtas linfocíticas
realizó en la década de los años cuarenta del siglo en humanos (HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ), y
pasado, cuando George Snell y su equipo utiliza- se agrupan como genes del CPH de clase II. El
ron técnicas genéticas para analizar el rechazo de conjunto de alelos del CPH presentes en cada cro-
tumores y otros tejidos trasplantados entre cepas mosoma se denomina haplotipo del CPH. En los
de laboratorio. Para ello, generaron cepas de humanos, cada alelo del HLA recibe una designa-
ratones consanguíneas mediante apareamientos ción numérica (p. ej., HLA-A1, HLA-B7, HLA-DR4)
repetidos entre hermanos. Después de unas 20 y todos los individuos heterocigóticos tendrán dos
generaciones, cada miembro de una cepa consan- haplotipos. El descubrimiento de que la respuesta 395.e11
guínea tiene secuencias de ADN idénticas en todas inmunitaria aparece ligada a la restricción del CPH
las localizaciones de todos los cromosomas y se abrió las puertas al conocimiento de los mecanis-
habla de ratones singénicos. En el caso de genes mos de acción del sistema inmune.
polimorfos, cada cepa consanguínea presentará un Los estudios de cristalografía de las moléculas
único alelo de la población original. Las diferentes del CPH de clase I y clase II han permitido com-
cepas de ratones pueden expresar diferentes alelos prender cómo se produce la presentación anti-
y se denominan entonces cepas alogénicas. génica a los linfocitos T. Cada molécula del CPH
Cuando se injerta un tejido de un animal a otro, presenta una hendidura o bolsillo extracelular
puede ocurrir que el injerto sea rechazado o, por donde se unen los péptidos antigénicos, que
el contrario, que sea aceptado. Cuando se realizan será reconocido por el receptor de los linfocitos T.
trasplantes entre ratones de una cepa consanguínea Si analizamos la estructura de las moléculas
no se produce el rechazo del tejido, por lo que se del CPH de clase I y de clase II vemos que son
observó que el reconocimiento de un injerto como extraordinariamente parecidas.
propio o extraño es un rasgo heredado. Los genes Las moléculas de clase I constan de dos cade-
responsables de este fenómeno se denominaron nas polipeptídicas unidas de forma no covalente
genes de histocompatibilidad y las diferencias (v. fig. e17-6): una cadena a codificada por el
entre el tejido propio o extraño fueron atribuidas a CPH, de unos 44-47 kDa, y una subunidad de
polimorfismos genéticos entre sus diferentes alelos. 12 kDa no codificada por el CPH que se denomi-
La identificación de los genes responsables de los na b2-microglobulina, y que no es polimórfica. La
rechazos llevó al grupo de Snell a localizar este gen cadena a consta de tres dominios (a1, a2 y a3) en
en el cromosoma 17, y se dieron cuenta de que su región extracelular, de una región transmem-
tenía una estrecha relación con el gen que codifica brana y de una pequeña región citoplasmática.
para un Ag del grupo sanguíneo polimorfo deno- Al observar la estructura de esta cadena a, encon-
minado antígeno II. Por este motivo, esta región tramos que los dominios a1 y a2 (con estructura
fue denominada región de histocompatibilidad 2. de hélice a) definen una hendidura en cuyo fondo
Luego se identificaron otros genes que contribuyen se encuentra una estructura de lámina plegada b.
en menor medida al rechazo. Posteriormente, se Este bolsillo tiene un tamaño de aproximadamen-
observó que otros genes del CPH controlaban la te 25 Å × 10 Å × 11 Å, y es capaz de albergar un
respuesta inmunitaria a Ag proteicos (genes Ir, del péptido de 8-10 aminoácidos en su conformación
inglés immune response) y, finalmente, se demostró extendida. La unión de un péptido exógeno a este
Biología celular biomédica

dímero estabiliza la estructura de la molécula. mecanismos de recombinación somática son los que
Es importante destacar que el mayor grado de permiten la tremenda variabilidad en la familia de
polimorfismo se presenta precisamente en estos RCT. De esta manera, podemos imaginar la existencia
dominios a1 y a2, que son precisamente los de un gran número de clones de linfocitos T, cada uno
que van a interactuar con el péptido exógeno de ellos con una especificidad para un Ag concreto.
(v. fig. e17-6). La porción a3, que no presenta este Las señales bioquímicas que se activan tras el
polimorfismo, contiene sitios de unión para las reconocimiento del Ag son traducidas al interior de
moléculas CD8 de los linfocitos T. la célula T, gracias a la participación de una serie de
Por su parte, las moléculas de clase II están proteínas invariables que constituyen el complejo
compuestas por dos cadenas polipeptídicas aso- CD3 y la cadena . Estas proteínas aparecen asocia-
ciadas de forma no covalente: una cadena a de das de forma no covalente con el RCT, formando lo
32-34 kDa y una cadena b de 29-32 kDa (v. fig. que se conoce como el complejo RCT (v. fig. e17-6).
e17-6). A diferencia del complejo de clase I, ambas Los estudios cristalográficos han permitido
moléculas están codificadas por genes polimórfi- conocer con detalle la estructura de las cadenas
cos. Del mismo modo que en el caso del CPH de a y b y su interacción con el Ag asociado al CPH.
clase I, los extremos amino de las cadenas a y b Cada cadena a y b está constituida por un domi-
(dominios a1 y b1) definen la hendidura a la que nio variable V (N-terminal) y un dominio cons-
podrá unirse un péptido antigénico. En este caso, tante (C) parecido al de las inmunoglobulinas,
la cadena a1 ofrece una hélice a y cuatro hebras y por una región transmembrana hidrófoba
de la lámina b plegada del fondo de la hendidura, seguida de una pequeña región citoplasmáticas.
mientras que la cadena b1 proporciona las otras La porción extracelular, en concreto el dominio
cuatro hebras de lámina b del fondo y la segunda formado por las regiones variables Va y Vb, es la
hélice a que delimita el bolsillo. En este caso, el responsable del reconocimiento del Ag unido a
bolsillo no queda cerrado en sus extremos y esto las moléculas del CPH. Estas regiones variables,
permite albergar péptidos algo más largos (de has- al igual que en el caso de las inmunoglobulinas,
395.e12 ta unos 30 aminoácidos). Al igual que en el caso contienen una serie de regiones de comple-
de las moléculas de clase I, los dominios a1 y b1 mentariedad CDR. Tres CDR de la cadena a se
presentan un alto grado de polimorfismo, mien- encuentran yuxtapuestas a tres CDR de la cadena
tras que los dominios a2 y b2 no son polimorfos. b, formando el dominio de interacción con el Ag.
El dominio b2 presenta un bucle encargado de la Existen muchas similitudes estructurales entre
unión a la molécula CD4 de los linfocitos T. Los el RCT y el RCB. Sin embargo, el RCT no se secreta
extremos carboxilo de las cadenas a y b se anclan y, al contrario que las inmunoglobulinas, no realiza
en la membrana plasmática y sobresalen un poco a funciones efectoras por sí mismo. Además, el RCT
la región citoplasmática de la célula (v. fig. e17-6). reconoce el Ag cuando este se encuentra asociado
al CPH. Una vez que se produce esta interacción,
El receptor de la célula T (RCT) se transmitirán las señales necesarias para la activa-
Los linfocitos T reconocen fragmentos peptídicos ción de las funciones efectoras de los linfocitos T.
unidos a las moléculas del CPH en la superficie de Para ello, ha de contar con la acción del resto de
las células presentadoras de Ag. Este reconocimien- las moléculas del complejo RCT, como la molécu-
to se produce a través del complejo del receptor de la CD3 y la cadena , que aparecen asociadas no
la célula T. La formación de este complejo ternario- covalentemente con el RCT. La molécula CD3 está
CPH-péptido antigénico-RCT conlleva un cambio formada por tres tipos de proteínas que se designan
estructural en el RCT que se transmite al interior CD3g, d y ε. Estas moléculas, al igual que la cade-
de la célula e inicia la activación de la célula T. na , son proteínas transmembrana que poseen
Es importante destacar que el reconocimiento regiones intracelulares caracterizadas por contener
por parte del RCT del linfocito T es doble, ya unos motivos denominados ITAM, que poseen una
que por un lado ha de reconocer específicamente función fundamental en la transmisión de señales
la secuencia peptídica unida al CPH y, por otro, por parte del complejo RCT (v. fig. e17-6).
debe producirse la interacción con el propio CPH. Además de estas moléculas que forman parte
El RCT está constituido por un heterodímero del receptor, existen otros receptores de membra-
compuesto por las cadenas a y b unidas entre na que no reconocen específicamente el Ag, pero
sí mediante puentes disulfuro (v. fig. e17-6). que participan en la interacción entre la célula T
Estas moléculas presentan una gran variabilidad, y la CPA y determinan la activación final del lin-
generada de forma similar a la que ocurre para focito. Este grupo de moléculas se conoce con el
la generación de los anticuerpos. Los mismos nombre de moléculas accesorias. Su función será
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria

la de transmitir señales de forma concertada con el Ag que será presentado unido a las moléculas
complejo RCT tras la interacción con el Ag. Entre del CPH (fig. e17-8). Pero además, como se ha
ellas, destacamos los correceptores CD4 y CD8, indicado previamente, las células T expresan una
las moléculas coestimuladoras y las moléculas serie de proteínas transmembrana que jugarán
coinhibidoras, que explicamos a continuación. un papel muy significativo en la respuesta final
del linfocito tras el reconocimiento del Ag. Estas
LOS CORRECEPTORES CD4 Y CD8 moléculas se denominan moléculas accesorias,
Las proteínas CD4 y CD8 presentes en la membra- que se unirán a diferentes ligandos presentes en
na plasmática de los linfocitos T se unen a regio- la superficie de otras células, como por ejem-
nes no polimórficas del CPH y tienen la misión plo las CPA, las células del endotelio vascular,
de transmitir señales que, junto con las emitidas células diana o incluso moléculas de la matriz
por el complejo RCT tras el reconocimiento del extracelular. Estas moléculas accesorias no son
Ag, inician la activación de los linfocitos T. Así, polimórficas y no tienen la propiedad de reco-
las principales funciones de CD4 y CD8 son la nocer específicamente los Ag, una propiedad
transducción de señal en el momento del recono- específica del RCT. Sin embargo, la unión de
cimiento del Ag y la de favorecer la adhesión de estas moléculas a sus respectivos ligandos en la
los linfocitos T a las CPA o a las células diana. Las superficie de otras células aumenta la fuerza de
moléculas CD4 y CD8 tienen la capacidad de inter­ adhesión entre la célula T y la CPA o la célula
actuar con las moléculas del CPH de clase II y de diana. Esta propiedad permite que la interacción
clase I, respectivamente. Dado que esta interacción entre estas células, una vez reconocido el Ag, sea
actúa junto con el RCT en el reconocimiento de las lo suficientemente larga como para que se trans-
moléculas del CPH y la activación del linfocito, mita una señal al interior de las células. Dentro
las moléculas CD4 y CD8 se suelen denominar de esta familia de moléculas accesorias, un grupo
correceptores. Dependiendo de la expresión dife- de ellas pueden considerarse como moléculas
rencial de estas moléculas podemos distinguir las coestimuladoras, que favorecen la activación
células T CD4+ (linfocitos T cooperadores) y T final de los linfocitos, mientras que otras poseen 395.e13
CD8+ (linfocitos T citotóxicos). funciones supresoras, y se denominan moléculas
coinhibidoras. La acción de estas últimas es muy
MOLÉCULAS ACCESORIAS importante en el mantenimiento de la homeos-
EN LAS CÉLULAS T tasis del sistema inmunitario y son cruciales en
Las moléculas del complejo del receptor RCT el establecimiento de mecanismos de tolerancia
son claves para el reconocimiento específico del inmunitaria (v. fig. e17-8).

FIGURA E17-8  Moléculas accesorias y correceptores


implicados en el reconocimiento del antígeno (Ag) y la
activación/inhibición del linfocito T.
Biología celular biomédica

FIGURA E17-9  Proceso de


extravasación linfocitaria a
través del endotelio vascular.

Entre las moléculas accesorias coestimulado- de adhesión que se inducen durante el proceso
ras cabe destacar las proteínas de la familia B7 y inflamatorio, permiten el establecimiento de un
CD28, expresadas en las CPA y en los linfocitos contacto fuerte entre linfocito y célula endotelial
T, respectivamente. Las moléculas B7.1 y B7.2 (fase de arresto), tras la cual se produce el proce-
presentes en las CPA se unen a CD28, presente so de migración transendotelial o extravasación
en la superficie de los linfocitos T. Esta unión hacia los tejidos (fig. e17-9). Estas moléculas
constituye uno de los coestímulos más impor- de adhesión, como se estudió en el capítulo 6,
tantes durante la activación linfocitaria tras el además de favorecer el anclaje de los leucocitos al
reconocimiento del Ag. Dentro de la familia de endotelio vascular, pueden servir en los linfocitos
CD28 existen otros miembros, como CTLA4 o para aumentar la fuerza de la interacción entre
PD-1, con una función bien diferente. La unión las células del sistema inmunitario. Dentro del
de estos receptores a sus respectivos ligandos conjunto de moléculas de adhesión, podemos
B7.1/2 y PD-L1 conlleva una regulación nega- distinguir las familias de selectinas, mucinas, inte-
tiva de la respuesta inmune. La acción de estas grinas e IgSF-CAM, con diferentes funciones en el
moléculas es decisiva en la regulación de la res- proceso de migración leucocitaria.
395.e14 puesta inmunitaria (respuesta autolimitada) o Existe una rara enfermedad autosómica rece-
en el control de la aparición de fenómenos de siva que se caracteriza por la incapacidad de los
autoinmunidad (respuesta inmunitaria frente leucocitos de migrar a los lugares de inflamación
a antígenos propios). Otras moléculas coes- (síndrome LAD, del inglés leukocyte-adhesion defi-
timuladoras, como CD40L, se encuentran en la ciency). Se observó que esta deficiencia se debía
superficie de los linfocitos y su interacción con el a la ausencia de la integrina CD18. Aunque los
par correspondiente CD40 en la superficie de la pacientes que la padecen no tienen mayor suscep-
CPA transmite una señal positiva a esta. Esta señal tibilidad a infecciones víricas que los individuos
reversa permite que la CPA adquiera un fenotipo sanos, sufren, sin embargo, de infecciones bacte-
maduro que favorece la posterior activación del rianas crónicas recurrentes y los tejidos afectados
linfocito T (v. fig. e17-8). por la infección no producen pus.
Por otro lado, la unión de moléculas acce-
sorias a las superficies del endotelio vascular y
Procesamiento antigénico
a la matriz extracelular contribuye al tráfico y
recirculación de los linfocitos T por el cuerpo. y presentación del antígeno
Las diferentes subpoblaciones leucocitarias han a los linfocitos T
de moverse de una parte a otra del organismo. Los linfocitos T juegan un papel muy importante
Este hecho es especialmente importante para los en las respuestas inmunitarias adaptativas contra
linfocitos que circulan continuamente en la san- Ag proteicos. Así, los linfocitos T CD4+ activan
gre y la linfa para migrar hacia los tejidos en los a los macrófagos para que destruyan los micro-
que se haya producido un daño o se hayan acti- bios fagocitados. Además, los linfocitos T CD4+
vado procesos inflamatorios. Esta recirculación interaccionan con los linfocitos B y estimulan
linfocitaria aumenta la posibilidad de encontrar su proliferación, diferenciación y producción
un Ag específico, así como el desarrollo de la res- final de anticuerpos. Por otro lado, los linfoci-
puesta inflamatoria ante situaciones de peligro. tos T CD8+ son capaces de eliminar las células
En este proceso, las moléculas de adhesión juegan infectadas con microbios intracelulares. Esta
un papel crucial en la regulación del paso de los actividad de los linfocitos T se desencadena tras
leucocitos a través del endotelio hacia los tejidos. el reconocimiento específico del Ag, pero ¿qué
Los linfocitos ruedan en contacto con la pared del es lo que reconoce el linfocito T? En los apartados
endotelio y, tras la interacción con las moléculas anteriores, cuando se definía el CPH o el receptor
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria

de la célula T, se hablaba del reconocimiento de ser diferente; en concreto, se pueden distinguir


fragmentos peptídicos derivados de las proteínas dos vías de procesamiento antigénico: la vía de
antigénicas (asociados al CPH) en las CPA. Es procesamiento de clase I, asociada a las molécu-
importante destacar que los Ag han de sufrir un las del CPH de tipo I, y la vía de procesamiento
procesamiento previo para ser reconocidos por de clase II, asociada a las moléculas del CPH de
los linfocitos T, y que este proceso será distinto clase II. A continuación se resumen las caracterís-
si se trata de un linfocito T CD4+ (linfocito T coo- ticas de ambos procesos.
perador) o de un linfocito T CD8+ (linfocito T
citotóxico). VÍA DE PROCESAMIENTO
Los linfocitos T CD4+ controlan prácticamen- DEL ANTÍGENO DE CLASE I
te todas las respuestas inmunitarias frente a los Ag La mayor parte de las células son susceptibles
proteicos, ya que suministran estímulos que son de ser infectadas por un patógeno o de sufrir
importantes para la proliferación y diferenciación un proceso tumoral que conlleva la expresión
de los linfocitos B y los linfocitos T CD8+. Esta de proteínas o Ag concretos en el citoplasma
importante función requiere que la activación celular. El sistema inmunitario ha de ser capaz
de los CD4+ ocurra de una forma controlada. Así, de reconocer estos Ag citosólicos. Para ello, una
los linfocitos T CD4+ se activarán cuando el Ag vez que la proteína ha sido traducida, queda
presentado esté unido a las moléculas del CPH expuesta a una maquinaria proteolítica muy
de clase II por parte de unos determinados tipos eficaz constituida por un complejo de subuni-
celulares (en particular las células dendríticas, que dades en forma de cilindro de unos 700 kDa
se consideran las CPA profesionales). denominado proteasoma (v. capítulo 9). El
Por el contrario, los linfocitos T CD8+ han proteasoma lleva a cabo la importante función
de ser capaces de eliminar cualquier célula del de degradar las proteínas del citoplasma, per-
organismo, si esta presenta el correspondiente Ag. mitiendo el recambio proteico y destruyendo
Por ejemplo, si cualquier célula es infectada por proteínas con estructura alterada (fig. e17-10).
un virus, los linfocitos CD8+ han de ser capaces El proteasoma reconoce proteínas citosólicas 395.e15
de reconocer estos Ag presentes en el citoplas- que han sufrido un proceso de ubiquitinación
ma de la célula infectada y lisarla. Como se ha previa en el citoplasma y las degrada, generando
mencionado más arriba, los linfocitos T CD8+ una amplia variedad de fragmentos peptídicos
reconocen el Ag unido a las moléculas del CPH de diferente longitud. Estos péptidos podrán
de clase I, que se expresan en prácticamente todas ser transportados hacia la luz del retículo endo-
las células nucleadas. Por lo tanto, la presentación plasmático rugoso (RER) gracias a la acción del
antigénica para los linfocitos T CD8+ tendrá que transportador asociado al procesamiento (TAP),

FIGURA E17-10  Procesamiento del antígeno por la vía de clase I. b2m, b2-microglobulina; TAP, transportador de
péptidos del retículo endoplasmático.
Biología celular biomédica

FIGURA E17-11  Procesamiento del antígeno por la vía de clase II.

395.e16 constituido por un heterodímero de las proteínas de capturar estos Ag e internalizarlos en endo-
TAP1 y TAP2. Este complejo es muy eficaz en el somas (fig. e17-11). Los endosomas podrán
transporte de péptidos de una longitud de entre después fusionarse con lisosomas, cargados
6 y 30 aminoácidos. Los péptidos transportados de enzimas proteolíticas que degradarán el Ag
al RER podrán ahora unirse a las moléculas del proteico, generando así una variedad de frag-
CPH de clase I que están siendo sintetizadas por mentos peptídicos. Por otro lado, en el RER se
los ribosomas en el RER. La cadena a del CPH de está produciendo la síntesis de las cadenas a y
clase I anclada en la membrana del RER se ensam- b del CPH de clase II, que se ensamblarán junto
bla con la b2-microglobulina inmediatamente a una cadena invariante que ocupa el bolsillo
tras su síntesis. La unión específica de alguno de hidrófobo definido por las subunidades a1 y
los péptidos transportados por TAP al bolsillo b1. Esta unión protegerá el bolsillo, evitando la
hidrófobo generado entre los dominios a1 y a2 unión de péptidos presentes en el RER. El CPH
de la cadena a da estabilidad al complejo, que de clase II, junto a la cadena invariante, migrará
será después transportado en vesículas, a través en forma de vesículas para unirse a los endoso-
del aparato de Golgi, hasta la superficie celular. mas que contienen los fragmentos peptídicos
Así, la célula presentará en su membrana plas- generados del procesamiento del Ag extracelular
mática los CPH de clase I unidos a un fragmento capturado por la CPA. La acción de las proteasas
peptídico derivado de un Ag citoplasmático. Este degradará la cadena invariante, dejando libre el
dímero podrá ahora ser reconocido por el RCT de bolsillo hidrófobo, al que podrán unirse posibles
un linfocito T citotóxico CD8+. Esta es la forma fragmentos peptídicos derivados del Ag procesa-
en la que el sistema inmunitario, a través de sus do. Este complejo CPH II-péptido podrá ahora
células CD8+, será capaz de reconocer un Ag extra- ser presentado en la superficie de la CPA para su
ño que se está expresando en el interior de una reconocimiento por el RCT de los linfocitos T
célula (v. fig. e17-10). CD4+ (v. fig. e17-11).
Estos sistemas de presentación antigénica
VÍA DE PROCESAMIENTO DE CLASE II restringida por el CPH aseguran el análisis de la
Los Ag proteicos extracelulares también requie- mayoría de las células del organismo en busca de
ren un procesamiento para ser presentados la posible presencia de Ag extraños intracelulares
correctamente a los linfocitos T CD4 +. En este o de proteínas extracelulares derivadas de pató-
caso, las CPA especializadas serán las encargadas genos. La existencia de estas dos vías permitirá la
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria

FIGURA E17-12  Activación de los linfocitos T: vías de señalización tras la estimulación del RCT (receptor de célula T).

395.e17
activación coordinada de una respuesta inmuni- vez, en la fosforilación de otros miembros de esta
taria adaptativa. cascada de señalización. La fosforilación de la
proteína ZAP-70 inicia la activación de múltiples
vías que finalmente desembocan en la activación
ACTIVACIÓN LINFOCITARIA de factores de transcripción como NF-kB, NFAT,
Activación de los linfocitos T MAPK o JnK. La translocación de estos factores
El reconocimiento del Ag por el receptor del al núcleo y su unión a secuencias reguladoras en
linfocito T, en combinación con otros estímulos, el ADN iniciará el proceso de transcripción de
desencadena una cascada de señales bioquímicas numerosos genes (fig. e17-12).
que inducen al linfocito T a entrar en el ciclo celu- Este proceso de activación, iniciado por el
lar, promoviendo su expansión y diferenciación RCT tras el reconocimiento del Ag, constituye la
hacia células efectoras y células de memoria. señal inicial (señal 1). Pero esta no es suficien-
Dependiendo del tipo de linfocito T, las funcio- te para la completa activación del linfocito T y
nes efectoras serán diferentes. Así, los linfocitos se requiere una segunda señal (señal 2) inde-
T CD4+, tras el reconocimiento del Ag unido al pendiente del Ag, que es proporcionada por las
CPH de clase II, podrán producir diferentes tipos interacciones entre la moléculas de coestímulo
de citoquinas que, a su vez, actuarán sobre otros CD28 con los miembros de la familia B7 en las
tipos celulares, mientras que los linfocitos T CPA. Es importante mencionar aquí, como se
CD8+ adquirirán la capacidad de lisar las células ha indicado con anterioridad (v. fig. e17-8), que
que presenten el Ag en su superficie unido al CPH las moléculas de la familia B7 pueden, a su vez,
de clase I. interactuar con la molécula CTLA4 (la cual puede
El reconocimiento del Ag por el receptor de inducirse tras la activación celular) y que esta
los linfocitos T activa el entrecruzamiento de interacción de gran afinidad transmitirá señales
receptores en la membrana, que promueve el negativas al linfocito T. La presencia de motivos
reclutamiento de proteínas tirosina quinasa, las de inhibición ITIM (del inglés immunoreceptor
cuales podrán fosforilar los motivos de activación tyrosine-based inhibition motif) recluta una serie
ITAM presentes en la porción citoplasmática de de fosfatasas que frenan el proceso de activación
las cadenas , d, g y ε del complejo del receptor T. celular. Existen varias moléculas coinhibidoras
La fosforilación de estos motivos desemboca, a su y coestimuladoras que pueden presentarse en la
Biología celular biomédica

FIGURA E17-13  Desarrollo de los diferentes subtipos de linfocitos T CD4 tras la activación linfocitaria.

superficie de los linfocitos de forma constitutiva o manera que, dependiendo del entorno en el que
inducible. Su presencia y su actividad constituyen se encuentren, pueden producirse transformacio-
uno de los sistemas de regulación de la activación nes de un tipo en otro (v. fig. e17-13).
del linfocito T, necesario para la correcta homeos- Por su parte, los linfocitos T CD8+ requie-
tasis de la respuesta inmunitaria. ren de al menos tres señales para alcanzar un
En el caso de los linfocitos T CD4+, cuando el estado de activación que confiera una actividad
reconocimiento del Ag se produce en un entorno lítica específica. La primera señal es transmiti-
395.e18 apropiado, el linfocito será activado e iniciará la da a través del RCT tras el reconocimiento del
respuesta primaria al Ag. El linfocito T aumenta péptido antigénico unido al CPH de clase I. La
de tamaño e inicia los ciclos repetidos de división segunda señal proviene de la interacción entre
celular. Este proceso dependerá de la intensidad las moléculas de coestímulo B7 de la CPA con la
de la señal inducida por el RCT y de la presen- molécula CD28 en la superficie del linfocito.
cia de las señales de coestímulo. La integración de Y finalmente, la señal inducida por la interac-
estas señales, así como el microambiente donde ción de la IL-2 con su receptor activa la proliferación
se produce esta activación, determinarán la expre- y la diferenciación del linfocito T CD8 + en un
sión de diferentes factores de transcripción que linfocito T citotóxico efector. Esta última señal
darán lugar a la especialización final del linfocito es principalmente suministrada por los linfocitos
T, su proliferación y la producción de citoqui- Th1 que, a su vez, promueven la expresión de
nas específicas (fig. e17-13). La prevalencia de moléculas de coestímulo en las CPA y, por lo
uno u otro factor de transcripción condiciona tanto, favorecen la presentación del Ag (señal
su conversión y especialización en los distintos 1). Como se puede observar, la activación de
subtipos de linfocitos T CD4+. Así, distinguimos: los linfocitos T es un proceso coordinado y muy
a) los linfocitos Th1, que expresan el factor de controlado que tiene como objetivo impedir la
transcripción T-bet y producen principalmente activación de respuestas innecesarias frente a estí-
las citoquinas IFN-g y TNF-b (que favorecen las mulos pobres y evitar así fenómenos de autoin-
respuestas efectoras mediadas por otras células); munidad. La activación y diferenciación de los
b) los linfocitos Th2, que expresan el factor linfocitos CD8+ confiere a estos la expresión de
Gata-3 y son productores de IL-4, IL-5, IL-10 e perforinas (proteínas formadoras de poros) y
IL-13, y ayudan a los linfocitos B en la producción de granzimas (serina proteasas) que se acumulan
de anticuerpos; c) los linfocitos T reguladores en vesículas secretoras que podrán ser liberadas
(Treg), que expresan el factor FoxP3 y son pro- por exocitosis en las inmediaciones del espacio
ductores de citoquinas inmunodepresoras como de contacto entre el linfocito CD8+ y la célula
el TGF-b o la IL-10 e inhiben la actividad de otros diana (sinapsis celular). Tras el reconocimiento
linfocitos, y d) los linfocitos Th17, que expresan del Ag (expresado, p. ej., en una célula infectada
el factor RORgt y producen las citoquinas proin- por un virus) por parte del RCT de la célula CD8+,
flamatorias IL-17, TNF-a, IL-21 e IL-22. Existe las perforinas, en contacto con la membrana de la
cierta plasticidad entre estos tipos celulares, de célula diana, sufren un cambio conformacional
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria

FIGURA E17-14  Mecanismo de acción de los linfocitos T CD8+. La célula infectada es reconocida por el RCT (receptor de
célula T) de linfocitos T CD8+. En la sinapsis inmunológica se produce la liberación de perforinas, que provocan un poro en
la membrana y la posterior muerte de la célula infectada.

que permite su inserción en la membrana y su procesarlo y presentarlo en la superficie celular


posterior polimerización, provocando un poro unido a las moléculas de CPH de clase II. El linfo-
cilíndrico por el que entran las granzimas den- cito T CD4+ reconocerá el Ag y se activará entonces
tro de la célula diana (fig. e17-14). Este proceso la expresión de la molécula CD40L en su superfi-
provoca la fragmentación del ADN de la célula cie. La interacción entre CD40L y CD40, así como
diana y la apoptosis celular. las citoquinas producidas por los linfocitos T,
permitirán la correcta activación del linfocito B, el
Activación de los linfocitos B cual se transformará en célula plasmática con la
El linfocito B reconoce el Ag a través de una capacidad de producir grandes cantidades de anti- 395.e19
inmunoglobulina anclada en su membrana. Al cuerpos específicos frente al Ag. Dependiendo de
igual que los linfocitos T, otras moléculas de varios factores, principalmente de las citoquinas
la membrana del linfocito B proveerán señales presentes, el linfocito B se diferenciará producien-
adicionales que modificarán la estimulación do un determinado subtipo de inmunoglobulina,
final del linfocito B. Este complejo de proteínas en un proceso conocido como cambio isotípico.
se llama correceptor y permite amplificar la señal Tras este proceso de proliferación y diferenciación
inicial transmitida por el reconocimiento del Ag. a células productoras de anticuerpos, y cuando
Como indicamos con anterioridad al hablar del el Ag va siendo eliminado (y en consecuencia
receptor de la célula B, el heterodímero Iga/Igb decrece la estimulación antigénica), los linfocitos
contiene una porción intracelular que presenta pueden entrar en un proceso de apoptosis. Solo
secuencias ITAM como las descritas en el com- algunos de ellos se transformarán en células B
plejo del receptor T. Tras la interacción con el de memoria, que serán reclutadas en la médula
Ag, estas sufren un proceso de fosforilación que ósea y podrán sobrevivir durante largos períodos
desembocará en la activación de la quinasa de tiempo y responder de forma muy eficaz ante
Syk y la posterior activación de los factores de un nuevo estímulo antigénico.
transcripción NF-κB, NFAT o CREB que, tras su trans- En la figura e17-15 se muestra un esquema
locación al núcleo, iniciarán la transcripción de que refleja la coordinación del sistema inmuni-
genes de respuesta. Estas señales promueven el tario adaptativo, capaz de responder a diferentes
inicio del ciclo celular y la proliferación. Al igual tipos de Ag a través de sus brazos efectores humo-
que con los linfocitos T, el reconocimiento del ral y celular. Los linfocitos T cooperadores juegan
Ag por el receptor de la célula B no es suficiente un papel esencial en el control de la activación
para iniciar la activación completa del linfocito y de las respuestas.
normalmente se requiere de la presencia de una
segunda señal. Esta puede ser transmitida por los
linfocitos T CD4+ mediante la interacción de la MECANISMOS EFECTORES
molécula de membrana CD40 del linfocito B con Citoquinas
su ligando CD40L en la superficie del linfocito T. El desarrollo de una respuesta inmunitaria efectiva
El linfocito B, tras la interacción con el Ag implica una compleja interacción entre linfocitos,
a través de su receptor, podrá internalizarlo, células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Biología celular biomédica

FIGURA E17-15  Respuesta inmunitaria adquirida: una respuesta coordinada. Coestm: coestímulo.
395.e20

Las citoquinas juegan un papel esencial en esta clase II (receptores de la familia del interferón);
interacción entre estas células. Como se ha d) la familia de receptores de TNF, y e) la familia
mencionado, las citoquinas son secretadas por de receptores de quimioquinas. La mayoría de
las células del sistema inmunitario y otros tipos estos receptores están constituidos por dos o
celulares en respuesta a estímulos, y son esen- tres cadenas que forman un heterodímero o un
ciales para el desarrollo de las células efectoras. heterotrímero.
Como las hormonas, sirven como mensajeros Existen diferentes quinasas en su forma inac-
del sistema inmunitario, aunque al contrario tiva asociadas al receptor de las citoquinas. Tras la
que ellas, generalmente actúan de manera local. unión de la citoquina al receptor, suele producirse
Las citoquinas se unen a receptores específicos la asociación entre diferentes subunidades del
presentes en la membrana de las células diana receptor y la activación de las quinasas asociadas,
e inician una cascada de señalización que final- como por ejemplo la familia de las JAK. Se produ-
mente promueve la activación de determinados ce entonces la activación de diferentes factores de
genes, causando una respuesta celular. transcripción (entre ellos la familia de las Stat),
Podemos distinguir cuatro familias de cito- que podrán translocarse al núcleo para iniciar la
quinas atendiendo a su estructura: a) la familia transcripción de los genes diana (fig. e17-16).
hematopoyética; b) la familia del interferón; Cada citoquina ejerce una función diferente
c) la familia de las quimioquinas, y d) la familia y jugará un papel esencial en la defensa frente a
del TNF. A su vez, para que las citoquinas ejerzan determinados patógenos. Así, la neutralización
su función, deben unirse a receptores específicos de una toxina bacteriana soluble requiere de la
presentes en la superficie celular. Estos recep- presencia de anticuerpos neutralizantes produci-
tores son muy diversos, pero pueden agruparse dos por linfocitos B específicos, mientras que la
en cinco familias: a) la superfamilia de recep- respuesta a un patógeno intracelular (p. ej., un
tores de inmunoglobulinas; b) la familia de virus o una bacteria) requiere de la activación
receptores de clase I (también conocida como de una respuesta citotóxica mediada por células.
la familia de receptores hematopoyéticos y a la Como ya hemos comentado, los linfocitos T
que se unen la mayoría de las citoquinas del sis- CD4+ pueden clasificarse —según el perfil de
tema inmunitario); c) la familia de receptores de citoquinas que producen— en los subtipos Th1
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria

FIGURA E17-16  Inducción de la expresión de genes FIGURA E17-17  Sistema del complemento. Activación
diana tras la unión de una citoquina a su receptor. por las vías clásica y alternativa.
395.e21

y Th2. En cada caso, la presencia de un deter- la producción de moléculas inmunorreguladoras


minado perfil de citoquinas podrá favorecer la y, finalmente, la eliminación de inmunocom-
activación de la respuesta adecuada para cada plejos del torrente circulatorio.
situación. Es importante destacar que algunas La mayoría de estas proteínas son producidas
citoquinas tienen efectos antagónicos, de manera en los hepatocitos y son secretadas en forma de
que pueden constituir un sistema de autocon- cimógenos que podrán ser activados tras un pro-
trol de la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, el ceso de proteólisis. De este modo, la acción del
IFN-g producido por los linfocitos Th1 inhibe la complemento implica una cascada proteolítica en
proliferación de los linfocitos Th2, mientras que la que cada producto reacciona con el siguiente
la IL-4 y la IL-10 producidas por los linfocitos Th2 elemento de la cascada. Los componentes del
inhiben la producción de IL-12, una citoquina complemento se designan con números (C1-C9),
esencial para la diferenciación de los linfocitos mientras que los fragmentos derivados de cada
Th1. Muchos efectos de las citoquinas pueden proteína se identifican con subíndices (p. ej., C3a,
parecer redundantes; sin embargo, el equilibrio C3b). Existen varias vías de activación del com-
entre ellas resulta crucial para la regulación de las plemento. La vía clásica se inicia con la forma-
respuestas inmunitarias. ción del complejo antígeno-anticuerpo, de forma
soluble o unido a la membrana de una célula
El sistema del complemento diana. Esta unión termina en la opsonización
El sistema del complemento (fig. e17-17) es uno del complejo o en la formación de un poro en
de los principales mecanismos efectores de la res- la membrana celular, denominado complejo de
puesta humoral (mediada por anticuerpos) del ataque a membranas, que lisa la célula. La vía
sistema inmunitario. Este sistema está constituido alternativa, independiente de la presencia de
por más de 30 proteínas solubles o asociadas a anticuerpos, puede ser iniciada por elementos
las membranas celulares. Entre sus funciones se presentes en la membrana de numerosos pató-
incluyen la lisis de células, bacterias o virus, la genos y desemboca, de la misma manera que la
opsonización (que promueve la fagocitosis de vía clásica, en la lisis del patógeno. Muchos de los
antígenos particulados), la unión a receptores miembros de la cascada del complemento tienen
para la activación de procesos inflamatorios y actividad proinflamatoria y, por lo tanto, pueden
Biología celular biomédica

favorecer el reclutamiento de células del sistema el reconocimiento de la célula diana no ocu-


inmunitario y la eliminación de los patógenos rre a través del CPH de clase I. Existen en la
invasores (v. fig. e17-17). superficie de la célula NK dos tipos de recep-
El sistema del complemento, debido a su tores con funciones antagónicas: mientras
poca especificidad, puede atacar bien a pató- unos pueden activar la célula NK al reconocer
genos, bien a las propias células del individuo. su ligando en la superficie de la célula diana,
Por este motivo, existe un complejo sistema otros transmitirán una señal inhibitoria. Por
de regulación de su actividad, con numerosas ejemplo, la interacción del receptor NKG2 de
proteínas reguladoras capaces de inactivar varios la célula NK con las moléculas del CPH de
componentes clave de este sistema. clase I, independientemente de si presentan
un Ag o no, inhibe la actividad NK. Como en
Respuestas efectoras mediadas condiciones normales casi todas las células
por células nucleadas expresan moléculas de CPH de
Según se ha explicado, la respuesta humoral y la clase I, son poco susceptibles a la lisis por
respuesta celular del sistema inmunitario asumen las células NK. Sin embargo, algunas células
diferentes funciones en la protección del organis- tumorales pierden su capacidad de presentar
mo. Los anticuerpos pueden neutralizar patóge- el CPH de clase I en la superficie celular y, por
nos o toxinas extracelulares, promoviendo su eli- lo tanto, se hacen invisibles a los linfocitos
minación, mientras que la respuesta celular podrá T citotóxicos CD8 +. Estas células dejan de
eliminar patógenos intracelulares, cuando estos transmitir señales inhibitorias a las células
están fuera del alcance de los anticuerpos. Entre NK, que podrán entonces ejercer su función
las células que contribuyen a esta función efec- lítica sobre la célula diana.
tora celular se encuentran los linfocitos T CD4+ ● Citotoxicidad celular mediada por anticuerpos:

productores de citoquinas y los linfocitos T CD8+ existe un número de células con capacidad
citotóxicos, que presentan una especificidad por lítica que expresan en su membrana recepto-
395.e22 res para la región Fc de los anticuerpos. Cuan-
el Ag, así como las células NK, los macrófagos,
los neutrófilos y los eosinófilos, que carecen de do un anticuerpo se une específicamente a un
esta especificidad. La actividad de estas células Ag expresado en la membrana de la célula dia-
dependerá de la presencia de concentraciones de na, la célula lítica que porta un receptor para
diferentes citoquinas en el entorno. la Fc podrá unirse a la célula diana a través del
anticuerpo e inmediatamente causar la muer-
● Linfocitos T citotóxicos CD8+: estas células tie- te de la célula diana. Aunque la célula lítica no
nen una capacidad lítica que es crítica para la tiene especificidad por un Ag, el anticuerpo
eliminación de células propias cuando estas dirige a la célula lítica hasta entrar en contacto
presentan en su superficie un Ag determinado con la célula diana. Este tipo de citotoxicidad
(p. ej., un antígeno vírico) unido al CPH de celular mediada por anticuerpos (ADCC, del
clase I. El sistema de perforinas y granzimas inglés antibody-dependent cell-mediated cytotoxi-
es crucial en la actividad lítica de estas células. city) es realizada por células como las NK, los
● Células NK: están implicadas en la defen- macrófagos, los monocitos, los neutrófilos y
sa frente a la aparición de células tumorales los eosinófilos. La muerte de la célula diana
o frente a la infección por virus. Debido a que por este mecanismo parece que no implica la
producen grandes cantidades de citoquinas, acción del complemento y sí la liberación de
también desempeñan un papel importante enzimas líticas, perforinas o del TNF.
en la regulación inmunitaria. La forma en
la que las células NK eliminan a las células REGULACIÓN DE LA RESPUESTA
diana es muy similar a la utilizada por los INMUNITARIA
linfocitos T citotóxicos CD8 +. Así, las NK Cuando el sistema inmunitario se encuentra
contienen numerosos gránulos cargados de con un Ag, pueden ocurrir dos cosas: activarse
granzimas y perforinas en el citoplasma celu- una respuesta inmune o entrar en un estado de no
lar. Cuando la célula NK se adhiere a la célula respuesta llamado tolerancia inmunológica. Esta
diana, se produce la desgranulación de estos decisión tiene que estar cuidadosamente regu-
reservorios, la liberación de su contenido y la lada, ya que una respuesta inapropiada, ya sea
perforación de la membrana plasmática de la la inducción de inmunidad frente a Ag propios
célula diana (con la consiguiente apoptosis). o la tolerancia a patógenos potenciales, puede
Pero, al contrario que los linfocitos T CD8+, tener consecuencias muy serias para el organismo.
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria

La regulación de la respuesta inmunitaria inmunitaria, por falta de señales de coestímulo


ocurre tanto en la respuesta humoral como en la (B7, CD40, etc.) o de señales de peligro (como
celular. Cada vez que un Ag entra en el organis- los patrones asociados a patógenos [PAMP]), por
mo, el sistema inmunitario ha de tomar varias la presencia de señales de coinhibición (CTLA4,
decisiones: a) responder o no responder; b) qué PD1, BTLA, CD160, etc.) o por falta de un proce-
tipo de respuesta es la más adecuada (humoral, so inflamatorio, los linfocitos pueden entrar en
celular Th1, Th2, NK, etc.); c) qué intensidad de un estado de no respuesta denominado anergia,
respuesta es necesaria, y d) cuánto ha de durar que no implica la muerte del linfocito. En otras
la respuesta. Las citoquinas juegan un papel situaciones, cuando el sistema inmunitario ha
esencial en la coordinación de la inducción de conseguido la eliminación de un patógeno, los
una respuesta apropiada. Pero además del papel linfocitos específicos dejan de recibir el estímulo
de las citoquinas, otros mecanismos reguladores antigénico y pueden entrar en un proceso de
también desempeñan un papel crucial. apoptosis denominado también muerte por
Con respecto a la primera decisión sobre si abandono. Pueden darse situaciones en las que
responder o no a un Ag, el sistema inmunitario el sistema inmune no consiga eliminar el pató-
tiene mecanismos para discriminar los Ag propios geno y se origine un daño inmunopatológico.
de los extraños. Esta es una de las características En este caso, el exceso de Ag puede provocar la
generales del sistema inmunitario y se define, muerte de los linfocitos específicos por un pro-
como hemos indicado previamente, como tole- ceso denominado muerte por sobreactivación,
rancia o capacidad de distinguir lo propio de lo que implica la expresión de moléculas como
extraño, lo peligroso de lo no peligroso. Existen FAS y su ligando (v. capítulo 15). Como se ha
dos mecanismos de inducción de tolerancia hacia comentado más arriba, existe otro sistema de
un Ag: la tolerancia central y la tolerancia peri- tolerancia periférica que implica la acción de una
férica. La primera se produce porque, durante subpoblación de linfocitos T CD4+ reguladores
la maduración de los linfocitos en los órganos que tienen la capacidad de inhibir la acción de
linfáticos primarios, todos los linfocitos pasan linfocitos T activados, células dendríticas, células 395.e23
por un estado inmaduro en el que, si son activa- NK o linfocitos B. Por lo tanto, los linfocitos T
dos al reconocer Ag propios (presentes en estos reguladores pueden residir en tejidos en los que
órganos), son eliminados en un proceso denomi- sea necesario mantener un estado de inmuno-
nado selección negativa. Este proceso implica la depresión o pueden ser atraídos a los sitios de
muerte de los linfocitos autorreactivos. De esta inflamación para ejercer un papel de control de
manera se consigue que aquellos linfocitos con la respuesta inmunitaria (fig. e17-18).
capacidad de reconocer Ag propios no salgan Todos estos mecanismos protegen al orga-
al torrente circulatorio. Existe la posibilidad de nismo de una respuesta inapropiada contra
que algunos de estos linfocitos autorreactivos Ag propios y permiten, a su vez, mantener la
sufran un proceso de conversión hacia linfocitos homeostasis del sistema inmunitario. Una de
T reguladores, caracterizados por la expresión del las características de este sistema es su capacidad
factor de transcripción FoxP3 y por su capacidad de cesar su actividad cuando sea necesario, lo
de inhibir la actividad de otros linfocitos T efec- que se reconoce como respuesta autolimitada.
tores. Estos linfocitos T reguladores podrán ahora Sin embargo, estos mecanismos a veces fallan y
salir de los órganos linfáticos primarios hacia la la acción inadecuada del sistema inmunitario
periferia y ejercer su capacidad reguladora. desemboca en procesos de autoinmunidad.
Además del proceso de tolerancia central,
existen mecanismos de control en la periferia.
Podemos encontrarnos situaciones en las que los
DISFUNCIONES
linfocitos escapan de este primer control central y DEL SISTEMA INMUNITARIO
aparecen linfocitos autorreactivos en circulación. Y SUS CONSECUENCIAS
Tras la activación de una respuesta inmune frente La visión general de la respuesta innata y adap-
a un patógeno y su posterior eliminación, resulta tativa muestra que el sistema inmunitario es
necesario detener o reducir la intensidad de la un sistema multicompetente e interactivo que
misma. Existen varios mecanismos de toleran- protege al organismo frente al ataque de agentes
cia periférica que consiguen frenar una respues- infecciosos o frente al cáncer. Pero algunas veces
ta inmunitaria. Ante situaciones en las que un Ag este sistema puede funcionar inadecuadamente
(propio o extraño) se encuentra en un entorno y no ser capaz de protegernos de estos ataques,
poco propicio para la inducción de una respuesta e incluso puede errar en su respuesta y provocar
Biología celular biomédica

395.e24

FIGURA E17-18 Regulación
del sistema inmunitario.
Mecanismos de tolerancia
central y tolerancia periférica.

enfermedades y hasta la muerte: las alergias, el que, tras la unión a su Ag, provoca la liberación
rechazo a trasplantes y la enfermedad de injerto de sustancias por parte de los mastocitos, que
contra huésped, las enfermedades autoinmunita- causan irritación e inflamación (fig. e17-19). La
rias y las inmunodeficiencias están relacionadas exposición de un individuo al alérgeno provoca
con estos fenómenos. una serie de síntomas que pueden incluir estornu-
Las alergias y el asma son el resultado de una dos, tos, asma, dermatitis, erupciones en la piel,
respuesta inmunitaria inapropiada a Ag comunes urticaria y, en casos más extremos, asfixia debida
como, por ejemplo, el polen y algunas comidas, o al bloqueo de las vías aéreas por la inflamación
el contacto con derivados de animales. Se estima y la broncoconstricción. Esta enfermedad tiene
que casi una tercera parte de la población sufre un impacto muy importante en los sistemas de
alergias de algún tipo, y muchas de ellas requie- salud, ya que implica un uso elevado de recursos
ren tratamiento. La exposición a un Ag puede económicos para su tratamiento.
activar una respuesta inmune que podría derivar En algunos individuos se produce una dis-
en consecuencias violentas y fatales en una segun- función del sistema inmunitario que se basa
da exposición al Ag. Esta respuesta se conoce en la pérdida de la capacidad de distinguir lo
como choque anafiláctico o anafilaxia. Afor- propio de lo extraño. En esta situación se pue-
tunadamente la mayoría de las reacciones alér- de desencadenar un ataque inmunitario con-
gicas no son inicialmente fatales. La respuesta tra el organismo. Esta situación, denominada
alérgica está relacionada con la producción de IgE autoinmunidad, puede provocar una serie de
CAPÍTULO 17
Bases celulares de la respuesta inmunitaria

395.e25

FIGURA E17-19  Esquema del mecanismo de iniciación de una reacción alérgica.

enfermedades crónicas con síntomas muy varia- de respuesta inmunitaria frente a infecciones) y
dos dependiendo del tejido sobre el que se haya factores de predisposición genética. Algunas de
establecido el ataque. Individualmente, la mayor las enfermedades autoinmunitarias se recogen
parte de las enfermedades autoinmunes tienen en la tabla e17-2.
una escasa prevalencia, pero de modo conjun- Como ejemplos de enfermedades autoinmu-
to pueden afectar hasta al 5% de la población nes podemos citar la diabetes mellitus de tipo 1
en los países occidentales. No se conoce bien (o insulinodependiente) y la artritis reumatoide.
la causa por la cual el organismo sufre defectos En la diabetes mellitus de tipo 1 se producen
en la autotolerancia y genera este tipo de enfer- autoanticuerpos contra proteínas presentes en
medades, aunque se sospecha que intervienen las células b del páncreas. En esta enfermedad se
factores ambientales (como reacciones cruzadas ha descrito que podrían estar involucrados más

TABLA E17-2  Ejemplos de enfermedades autoinmunitarias


Enfermedad Autoantígeno Efectos

Pénfigo vulgar Desmogleína 3 Lesiones ampollosas en la piel


Miastenia gravis Receptor de acetilcolina Alteraciones motoras
Diabetes mellitus I Ag desconocido en células b Alteraciones metabólicas
Anemia hemolítica Grupo sanguíneo Rh Destrucción de eritrocitos. Anemia
(autoinmunitaria)
Síndrome de Goodpasture Colágeno IV Vasculitis. Fallo renal y pulmonar
Artritis reumatoide Antígeno sinovial desconocido Inflamación y destrucción articular
Esclerosis múltiple Proteínas de la envuelta de mielina Alteraciones motoras y cognitivas
Lupus eritematoso Varios antígenos nucleares Glomerulonefritis, artritis, etc.
Enfermedad de Graves Receptor de TSH Hipertiroidismo
Biología celular biomédica

enfermedad grave que afecta a los linfocitos B y T


y puede provocar la muerte del paciente tras una
infección; otras son menos graves, como la defi-
ciencia de IgA, en la que las células B son incapa-
ces de sintetizar este tipo de inmunoglobulina. En
otras situaciones, una infección puede ser la cau-
sante de la inmunodeficiencia y se habla enton-
ces de una inmunodeficiencia adquirida. Este
es el caso de la infección por el virus del SIDA,
que infecta a los linfocitos T CD4+, provocando
su eliminación y el consecuente desequilibrio y
deficiencia del sistema inmunitario.
Otra situación clínica en la que interviene
FIGURA E17-20  Imagen radiológica de las manos de un
de modo crítico el sistema inmunitario es el
paciente con artritis reumatoide, una enfermedad de origen
rechazo a trasplantes de órganos o de células
autoinmune. (Procedente de: http://www.somospacientes.
com/enfermedades/artritis-reumatoide/.)
de un individuo a otro. El sistema inmunitario
está preparado para reconocer agentes extraños
invasores y, en este caso, las células trasplantadas
de 20 genes, la mayoría relacionados con ciertas
pueden ser reconocidas como extrañas y activar
moléculas HLA, cuya alteración podría favore-
una respuesta no deseada que las elimine. En este
cer su desarrollo. La artritis reumatoide es una
sentido, el desarrollo de agentes inmunodepreso-
enfermedad sistémica de tipo inflamatorio que
res ha permitido un mayor éxito de los programas
puede afectar a diversos órganos, principalmente
de trasplantes.
a las articulaciones (fig. e17-20). El origen de
la enfermedad no se conoce, pero se considera Lecturas recomendadas
395.e26 una enfermedad autoinmunitaria debido a la Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Inmunología celular
producción de anticuerpos que destruyen el car- y molecular. 7.ª ed. Barcelona: Elsevier-Saunders;
tílago articular y crean una inflamación crónica 2012.
que empeora su evolución. La inflamación puede Delves P, Martin S, Burton D, Roitt I. Inmunología.
afectar también a los pulmones, el pericardio, Fundamentos. 11.ª ed. Barcelona: Médica Pana-
la esclerótica del ojo y el tejido subcutáneo. Las mericana; 2008.
mujeres tienen tres veces más probabilidades Dougan M, Dranoff G. Immune Therapy for Cancer.
de sufrir artritis reumatoide que los hombres. Annu Rev Immunol 2009;27:83-117.
Los tratamientos contra esta patología incluyen
Guermonprez P, Valladeau J, Zitvogel L, Théry C,
fisioterapia, uso de analgésicos y antiinflama-
Amigorena S. Antigen presentation and T cell sti-
torios, fármacos antirreumáticos y tratamiento mulation by dendritic cells. Annu Rev Immunol
anti-TNF-a (como ya se ha comentado). 2002;20:621-67.
En otras ocasiones puede ocurrir que alguno
Janeway CAJJr, Medzhitov R. Innate immune recogni-
de los brazos del sistema inmunitario sea defec-
tion. Annu Rev Immunol 2002;20:197-216.
tivo por alguna anormalidad genética o por un
Kuby J, Kindt RA, Goldsby BA. Inmunología. Osborne.
daño debido a agentes químicos, físicos o bioló-
6.ª ed. Barcelona: McGraw-Hill/Interamericana;
gicos. Entonces, el organismo puede sufrir una
2007.
inmunodeficiencia. El rasgo más característico de
estos pacientes es la fuerte tendencia a desarrollar Male D, Brostoff J, Roth DB, Roitt I. Inmunología. 7.ª ed.
Barcelona: Elsevier; 2007.
enfermedades infecciosas de origen vírico, bacte-
riano, fúngico o parasitario. La severidad de esta Murphy K, Travers P, Walport M. Inmunobiología de
patología depende del número de componentes Janeway. 7.ª ed. Barcelona: McGraw-Hill; 2009.
del sistema inmunitario afectados. Algunas inmu- Peakman M, Vergani D. Inmunología básica y clínica.
nodeficiencias pueden tener un origen genético, 2.ª ed. Barcelona: Elsevier; 2011.
en cuyo caso se denominan congénitas. La inmu- Zinkernagel RM. Immunology taught by viruses. Science
nodeficiencia combinada severa (SCID) es una 1996;271(5246):173-8.