Dampak merokok pada kelangsungan hidup beberapa kanker primer:

analisis retrospektif

Abstrak
Menurut literatur yang tersedia, merokok tembakau aktif meningkatkan risiko kekambuhan dan
perkembangan keganasan primer baru. Merokok juga mempersingkat masa kelangsungan hidup
pasien dengan penyakit neoplastik yang didiagnosis. Rekam medis dari 1622 pasien yang
dirawat di rumah sakit di Pusat Penyakit Paru-paru dari Januari 2013 hingga Maret 2017
dianalisis secara retrospektif, di mana 741 kasus dengan diagnosis setidaknya satu kanker primer
dipilih, termasuk 111 pasien dengan beberapa keganasan primer. Waktu bertahan hidup, dampak
merokok pada perkembangan kanker dan pengaruh penghentian merokok pada prognosis
perkembangan keganasan baru dianalisis. Insiden beberapa keganasan primer pada populasi
pasien kanker sebesar 14,98%. Pada kelompok perokok, mereka yang berhenti merokok
mengembangkan keganasan primer kedua kemudian dibandingkan dengan mereka yang tidak:
periode antara kanker pertama dan baru adalah 11,55 tahun (SD 7,24) bagi mereka yang berhenti
merokok, sedangkan bagi mereka yang terus merokok setelah diagnosis kanker pertama mereka
adalah 6,10 tahun (SD 8,62) (p = 0,005). Itu mengungkapkan bahwa pasien yang tidak pernah
merokok hidup lebih lama daripada mereka yang terus merokok (p = 0,004) dan bahwa mereka
yang berhenti merokok memiliki waktu kelangsungan hidup yang lebih lama daripada mereka
yang tidak merokok (p = 0,027). Berhenti merokok setelah diagnosis kanker pertama
memperpanjang waktu sebelum keganasan baru berkembang dan didiagnosis, serta waktu
kelangsungan hidup total setelah diagnosis kanker pertama.

pengantar

Perkembangan obat berkontribusi pada peningkatan tingkat deteksi penyakit neoplastik dan
memperpanjang waktu bertahan hidup untuk pasien kanker. Saat ini diperkirakan bahwa kira-
kira 50% pasien dengan kanker ganas yang didiagnosis akan bertahan hidup sekitar 10 tahun
setelah diagnosis [1]. Populasi pasien ini, bagaimanapun, berisiko mengembangkan keganasan
baru.

Beberapa kanker primer (MPC) didefinisikan sebagai setidaknya dua independen, keganasan
dikonfirmasi histologis yang berkembang dalam organ yang sama atau berbeda, secara
bersamaan atau secara berurutan (definisi yang bersumber dari National Can-cer Registry) [2].
Menurut kriteria waktu, MPC dapat dibagi menjadi sinkron, yaitu, keganasan baru yang
berkembang dalam 6 bulan, dan metachronous, yaitu, ketika keganasan baru berkembang setelah
6 bulan [3]. Insiden MPC dalam populasi umum berkisar dari 0,75 hingga 11% [4-6].

Kemungkinan mengembangkan keganasan primer baru pada populasi pasien kanker lebih tinggi
daripada kejadian primary pada populasi umum. Probabilitas bahwa keganasan baru akan
meningkat seiring dengan waktu kelangsungan hidup yang lebih lama setelah perawatan yang
pertama. Secara berurutan, pasien yang didiagnosis dengan kanker pertama sebelum usia 60
tahun memiliki risiko yang lebih tinggi, seperti juga pasien dengan kanker primer tahap awal,
yang peluangnya untuk pengobatan yang efektif adalah tinggi. Pasien dengan riwayat penyakit
neoplastik memiliki risiko lebih tinggi untuk mengembangkan keganasan baru. Risiko ini
meningkat sebesar 14% [7]. Telah dilaporkan bahwa pada pasien yang bertahan lebih dari 10
tahun setelah diagnosis kanker pertama pada sistem pernapasan, risiko mengembangkan
keganasan baru meningkat sebesar 49% [8]. Ini dipengaruhi, yaitu, dengan kemoterapi dan terapi
radiasi sebelumnya — keduanya terbukti sebagai faktor onkogenik.

Keganasan baru juga dipengaruhi oleh kebiasaan merokok. Telah dilaporkan bahwa pada pasien
yang melanjutkan kecanduan mereka setelah diagnosis kanker pertama, risiko mengembangkan
kanker terkait merokok meningkat sebesar 35% [9]. Merokok tembakau aktif meningkatkan
risiko kekambuhan dan proses neoplastik baru, tetapi juga menyebabkan komplikasi selama
perawatan kanker [10]. Juga telah ditetapkan bahwa merokok meningkatkan risiko MPC [11].

Tujuan dari pekerjaan ini adalah penilaian waktu bertahan hidup dan dampak merokok pada
prognosis pada pasien dengan MPC yang didiagnosis.

Bahan dan metode

Populasi penelitian

Kami melakukan analisis retrospektif data yang dikumpulkan dari pasien yang dirawat inap
antara Januari 2013 dan Maret 2017 di Pusat Penyakit Paru di Olsz-tyn (Polandia). Pemeriksaan
1622 catatan medis mengungkapkan 741 pasien dengan setidaknya satu kanker. Selanjutnya
hanya kasus-kasus di mana keganasan baru dikonfirmasi secara histologis dipilih. Kriteria inklusi
dipenuhi oleh 111 pasien: 74 pria dan 37 wanita. Dalam 98 kasus, kanker paru-paru adalah
keganasan terdeteksi terakhir.

Metodologi

Parameter berikut dianalisis untuk setiap pasien: jumlah keganasan primer, waktu setiap
pengembangan kanker, interval waktu antara setiap keganasan baru, keberadaan faktor risiko,
seperti: merokok tembakau, paparan agen berbahaya di tempat kerja, riwayat keluarga can-cer,
penyakit koeksistensi lainnya, waktu bertahan hidup dan hasil tes laboratorium dasar (hitung
darah lengkap, kreatinin, GFR, kalium, natrium).

MPC ditentukan berdasarkan kriteria yang dikembangkan oleh Warren dan Gates pada tahun
1944, tetapi masih digunakan. Kriteria ini mengasumsikan bahwa kedua proses neoplastik
berbeda di tipe histologis dan situs (mereka setidaknya 2 cm) dan harus menghasilkan metastasis
yang terpisah [12]. Berdasarkan kriteria waktu, MPC dibagi menjadi kanker sinkron dan kanker
metachronous.

Seorang non-perokok didefinisikan sebagai orang yang tidak pernah merokok atau yang
merokok kurang dari 100 batang rokok (5 bungkus) selama seumur hidup. Seseorang yang
berhenti merokok didefinisikan sebagai orang yang telah menghisap setidaknya 100 batang
rokok sepanjang hidup tetapi berhenti merokok dan tidak merokok ketika penelitian dilakukan
[13, 14].
Riwayat kanker dalam keluarga dianggap positif ketika dapat didiagnosis pada saudara tingkat
pertama (orang tua, saudara laki-laki, saudara perempuan, anak perempuan, anak laki-laki).

Risiko MPC diperkirakan berdasarkan jumlah pasien dengan MPC dalam kaitannya dengan
semua pasien yang dirawat di rumah sakit karena kanker. Waktu kelangsungan hidup total
dihitung mulai dari tanggal diagnosis kanker pertama hingga hari kematian atau observasi
terakhir.

Risiko terpapar agen berbahaya di tempat kerja termasuk paparan: debu kayu, pestisida,
herbisida, asap knalpot, asbes, serat mineral buatan, logam com-pound dll [15-18]. Pasien
dengan kanker paru-paru yang didiagnosis sebagai keganasan terakhir disebut sebagai 'paru-paru
akhir', dan mereka yang keganasan terdeteksi terakhirnya berbeda dari paru-paru yang dapat
ditugasi ke kelompok 'paru-paru tidak final'.

Analisis statistik

Data yang dikumpulkan dianalisis dengan soft ware Dell STATISTICA (sistem perangkat lunak
analisis data, perangkat lunak versi 13. dell.com). Asumsi normalitas diuji dengan tes Shapiro-
Wilk. Tes Levene digunakan untuk menilai persamaan varians. Tes parametrik dipekerjakan
ketika asumsi normalitas dan kesetaraan berbagai variabel terpenuhi. Student t-test digunakan
untuk membandingkan dua kelompok, dan tiga atau lebih kelompok dibandingkan menggunakan
analisis varians ANOVA dan analisis post hoc dengan uji LSD. Tes nonparametrik digunakan
ketika asumsi normalitas dan kesetaraan varian tidak terpenuhi: tes Mann-Whitney U, tes
Kruskal-Wallis dan perbandingan ganda rerata rata-rata. Metode Kaplan-Meier digunakan untuk
perkiraan kelangsungan hidup. Dalam semua analisis, tingkat signifikansi p = 0,05 diasumsikan.
Hasil

Secara keseluruhan, 12 (10,81%) kasus kanker sinkron dan 99 (89,19%) kasus kanker
metachronous terungkap. Mayoritas pasien — sebanyak 98 (88,29%) - adalah perokok. Semua
pasien yang keganasan didiagnosis terakhirnya adalah kanker paru-paru adalah perokok. Jumlah
rata-rata pak-tahun adalah 34,93 (SD 26,67). Hanya 3 (2,70%) dari 111 pasien yang tidak pernah
merokok. Riwayat keluarga kanker terdeteksi pada 30 (27,03%) pasien, dan paparan terhadap
agen berbahaya di tempat kerja dikonfirmasi pada 35 (31,53%) pasien. Tabel 1 menyajikan
karakteristik lengkap dari kelompok studi.

Coexisting kanker

Kanker pertama yang paling sering pada wanita termasuk: kanker payudara 13/37 (35,14%) and
skin cancer 6/37 (16.22%), sedangkan pada laki-laki: kanker prostat 17/74 (22,97%), kanker
kolorektal 11/74 (14,86%) dan kanker kandung kemih 10/74 (13,51%). Keganasan kedua adalah
kanker paru-paru paling sering. Tabel 2 termasuk divisi rinci dari kanker pertama.

Merokok dan bertahan hidup

Terungkap bahwa dalam kasus pasien yang berhenti merokok interval antara yang pertama dan
yang baru dapat lebih lama dibandingkan dengan mereka yang terus merokok setelah diagnosis
kanker pertama dan berjumlah 11,55 tahun (SD 7.24) dan 6,10 tahun (SD 8,62) (p = 0,005),
masing-masing. Selain itu, pasien yang tidak pernah merokok hidup secara statistik secara
signifikan lebih lama daripada mereka yang terus merokok (p = 0,004) dan mereka yang berhenti
merokok tinggal lebih lama daripada mereka yang tidak (0,027).

Data-data ini disajikan pada Gambar. 1.

Itu juga mengungkapkan bahwa waktu kelangsungan hidup rata-rata setelah diagnosis kanker
pertama lebih lama untuk pasien yang berhenti merokok setelah diagnosis dibandingkan dengan
mereka yang terus merokok (p = 0,0004). Itu juga membuktikan bahwa waktu hidup
diperpanjang dari 6,57 tahun (SD = 5,91) menjadi 13,75 tahun (SD 9,14).

Kanker sinkron dan metakron

Usia rata-rata pasien yang didiagnosis dengan kanker sinkron adalah 70,12 tahun (SD 8,59).
Dalam kasus kanker metachro-nous, usia rata-rata pada diagnosis kanker pertama
adalah 60,21 tahun (SD 11,31), dan pada diagnosis kanker baru — 68,39 tahun (SD 8,26).

Analisis kami menunjukkan bahwa pasien dengan kanker sinkron memiliki prognosis yang lebih
buruk dibandingkan dengan kanker metachronous (p = 0,003) (Gambar 2).
Diskusi

Merokok adalah faktor terkenal yang meningkatkan risiko mengembangkan keganasan baru,
kekambuhan kanker dan munculnya proses neoplastik lebih lanjut. Telah dilaporkan bahwa di
negara-negara yang sangat maju sekitar lebih dari 90 dan 70%, secara retrospektif untuk pria dan
wanita, diagnosis kanker paru-paru dikaitkan dengan merokok. Sementara di negara lain, sekitar
65 dan 25% untuk pria dan wanita [19-22]. Merokok kebiasaan meningkatkan risiko terkena
kanker paru-paru dibandingkan dengan non-merokok sebesar 25 kali pada pria dan 25,7 pada
wanita [23]. Daftar kanker terkait merokok sangat luas dan termasuk, antara lain: kanker mulut,
kanker tenggorokan, kanker esofagus, kanker paru-paru dan bronkus, kanker kandung kemih dan
kanker ginjal (data bersumber dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit) [24]. Smok-
ing, bagaimanapun, juga memiliki efek merugikan lainnya. Telah didemonstrasikan bahwa
merokok berdampak negatif pada penyembuhan luka dan mengurangi efektivitas pengobatan
kanker [25].

Dalam populasi penelitian kami, hampir semua pasien memiliki riwayat merokok (n = 108;
97,30%). Baser dkk. dan Cox LS et al. mengungkapkan bahwa 40-50% pasien yang didiagnosis
dengan kanker paru-paru melaporkan merokok pada saat diagnosis akhir 26, 27]. Dalam
penelitian kami (n = 39), 35,14% pasien berhenti merokok setelah diagnosis kanker pertama atau
baru, sedangkan (n = 40) 36,04% pasien terus merokok aktif (Tabel 1). Seperti Gambar. 1
menunjukkan, pasien yang berhenti merokok setelah diagnosis kanker pertama hidup lebih lama
daripada mereka yang terus merokok. Khuder dkk. menunjukkan itu penghentian merokok
sebelum diagnosis kanker pertama mengurangi risiko tumor paru primer dari semua jenis
histologis utama dan penurunan paling signifikan diamati pada kasus karsinoma paru sel kecil
dan karsinoma sel skuamosa [28]. Tidak ada bukti tegas, bagaimanapun, bahwa berhenti
merokok setelah diagnosis kanker paru dapat meningkatkan kelangsungan hidup. Sebagian besar
laporan yang dipublikasikan tentang dampak merokok pada kelangsungan hidup pasien dengan
menggambarkan pasien yang penyakitnya belum berkembang. Akibatnya, dalam perspektif
jangka panjang hasil ini dapat berbeda secara substansial dibandingkan dengan penelitian yang
mengacu pada pasien dalam stadium lanjut penyakit. Parson dkk. mengungkapkan bahwa
kelanjutan merokok dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian sebesar 19% dibandingkan
dengan pasien yang berhenti merokok; Namun, mereka tidak mencapai signifikansi statistik [29].

Dalam penelitian kami, kami menunjukkan bahwa periode surval terpanjang diamati pada
kelompok non-perokok dan menurun pada kelompok pasien yang berhenti merokok setelah
diagnosis kanker pertama dan mereka yang terus merokok, masing-masing (Gambar 1). . Data
yang dianalisis juga menunjukkan bahwa interval antara diagnosis kanker pertama dan baru lebih
panjang dalam kasus pasien yang berhenti merokok dibandingkan dengan mereka yang terus
merokok secara kebiasaan. Lebih lanjut, waktu kelangsungan hidup rata-rata setelah diagnosis
kanker pertama lebih lama untuk pasien yang berhenti merokok dibandingkan dengan mereka
yang melanjutkan (Gbr. 2). Menurut pengetahuan terbaik kami, tidak ada laporan yang
dipublikasikan sejauh ini telah menunjukkan secara langsung bahwa berhenti merokok setelah
diag-nosis kanker ganas dapat memperpanjang interval antara kan-cer pertama dan baru.
Prognosis kelangsungan hidup telah difokuskan terutama dalam perbandingan dengan perokok
dan non-perokok.

Telah diketahui bahwa merokok mengarah pada mutasi awal sel-sel normal dan berkontribusi
terhadap proliferasi lebih lanjut [30, 31]. Zat-zat yang terkandung dalam asap tembakau seperti:
benzoapyrenes, hidrokarbon aromatik polisiklik dan nitrosamin, menghasilkan bentuk oksigen
reaktif melalui efek toksik mereka pada DNA, dan mutasi konsekuen pada gen K-RAS dan p53
[32]. Dalam tinjauan mereka, Schaal et al. juga dijelaskan mutasi gen lainnya yang dihasilkan
dari paparan asap tembakau [33]. Menurut hipotesis lain, nikotin memainkan peran penting
dalam angiogenesis dan dengan demikian meningkatkan pertumbuhan tumor [34
Kanker paru-paru adalah keganasan primer yang paling sering dikembangkan pada pasien yang
dianalisis. Itu adalah primer pertama hanya dalam 9 kasus (8,11%) (Tabel 2). Dalam penelitian
kami pop-ulation, semua pasien yang mengembangkan kanker paru-paru sebagai keganasan
terakhir mereka adalah perokok. Ferlay et al. menunjukkan bahwa 15-25% pasien yang
didiagnosis dengan kanker paru tidak pernah merokok [35]. Namun, juga terungkap bahwa di
negara-negara maju ditandai dengan proporsi tinggi perokok sekitar 90% kanker paru-paru
terkait tembakau [18]. Perbedaan antara laporan-laporan ini dan hasil kami mungkin berasal dari
fakta bahwa pasien dari Warmia dan Mazury Voivodeship dirawat di rumah sakit di pusat kami.
Menurut Central Statistics Ofce, wilayah ini menempati tempat ketiga dalam hal frekuensi
merokok di Polandia [36].

Dalam penelitian kami, kami juga menunjukkan bahwa periode kelangsungan hidup untuk pasien
dengan kanker sinkron lebih pendek dibandingkan dengan kanker metachronous (Gambar 2).
Hasil ini sejalan dengan laporan lain [37]. Aziz dkk. menunjukkan bahwa kelangsungan hidup 5
tahun pasien dengan kanker paru-paru sebagai keganasan baru sebesar 44% dibandingkan
dengan 10% untuk pasien dengan kanker syn-chronous [38]. Juga dilaporkan bahwa berhenti
merokok dapat menurunkan risiko beberapa kanker paru-paru sinkron [39].
Mehdi dkk. mengungkapkan bahwa kanker sinkron lebih agresif dan resisten terhadap
pengobatan, maka prognosis buruk [40]. Perkembangan simultan dari beberapa malig-nancies —
kanker sinkron — membutuhkan perawatan yang lebih agresif, seringkali mempengaruhi
beberapa organ, akibatnya perkiraan survAval untuk pasien seperti itu sering lebih buruk.

Keterbatasan studi

Penelitian ini adalah analisis retrospektif berdasarkan jumlah pasien yang terbatas. Ini adalah
penelitian satu pusat yang dilakukan di Pusat Penyakit Paru di mana sebagian besar pasien
dirawat di rumah sakit karena penyakit paru dan mayoritas keganasan didiagnosis adalah kanker
paru-paru. Akibatnya, analisis kami terutama mengacu pada pasien dengan MPC ketika
keganasan baru adalah kanker paru-paru. Namun, itu signifikan bahwa perkiraan kelangsungan
hidup untuk pasien dengan kanker paru-paru yang buruk: hanya sekitar 16% pasien bertahan
selama 5 tahun dan mayoritas pasien menjalani perawatan paliatif setelah diagnosis mereka [41].
Kanker paru-paru didiagnosis ketika penyakit sudah dalam stadium lanjut. Dalam hal ini,
meskipun metode pengobatan yang baru dikembangkan seperti: agen penargetan molekuler dan
imunoterapi, kemoterapi dan radiother-apy memainkan peran utama dalam pengobatan.
Persentase pasien dengan kanker paru primer dan kanker tambahan meningkat, di Hospital del
Mar di Barcelona, dari 7,4% pada periode 1990-1995 menjadi 17,6% pada periode 2000–2004
[42]. Dengan demikian, mayoritas pasien ini tidak hidup cukup lama untuk mengembangkan
keganasan baru, dan kanker paru-paru paling sering merupakan keganasan terdeteksi terakhir.
Data yang disajikan dengan jelas menunjukkan bahwa berhenti merokok membawa keuntungan
jelas. Akibatnya, data yang terkait dengan urutan suksesi MPC (kanker paru-paru menjadi
keganasan terakhir) mungkin sebagian berasal dari profil pasien yang dirawat di rumah sakit di
pusat kami. Namun data yang menyangkut karakteristik pasien tertentu tidak dapat dipalsukan.

Kesimpulan

1. \ Insiden MPC pada populasi pasien kanker berjumlah 14,98%. Namun, itu adalah 6,84%
dalam total populasi penelitian.

2. \ Waktu bertahan dan selang waktu antara perkembangan kanker pertama dan baru lebih lama
untuk pasien yang tidak pernah merokok atau berhenti merokok dibandingkan dengan perokok
aktif.

3. \ Penghentian merokok setelah diagnosis kanker pertama memperpanjang periode waktu

sebelum kanker baru terdeteksi, serta waktu kelangsungan hidup total untuk pasien sejak
diagnosis kanker pertama.

Table 1 Group characteristics

Total Synchronous Metachronous Final lungs Non-final

Variable (111) (12) (99) (98) lungs (13)
Age at 1st cancer 58.50 70.17 60.21 61.92 56.54
(SD
11.45) (SD 8.59) (SD 11.31) (SD 11.23) (SD 12.49)
Age at 2nd cancer 67.50 70.17 68.39 69.08 64.85
(SD
8.28) (SD 8.59) (SD 8.26) (SD 7.77) (SD 11.15)
Female 37 4 33 28 9
(33.33%) (33.33%) (33.33%) (28.57%) (69.23%)
Male 74 6 68 70 4
(66.67%) (50.00%) (68.69%) (71.43%) (30.77%)
Smoker 40 4 36 39 1
(36.04%) (33.33%) (36.36%) (39.80%) (7.69%)
Non-smoker 3 0 3 0 3
(2.07%) (0%) (3.03%) (0%) (23.08%)
Ceased smoking before
1st cancer 29 2 27 28 1
(2.13%) (16.67%) (27.27%) (28.57%) (7.69%)
Ceased smoking after 1st
cancer 20 0 20 16 4
(18.02%) (0%) (20.20%) (16.33%) (30.77%)
Ceased smoking after 2nd
cancer 19 4 15 15 4
(17.12%) (33.33%) (15.15%) (15.31%) (3077%)
COPD 33 2 31 30 3
(29.73%) (16.67%) (31.31%) (30.61%) (23.08%)

Clinical and Experimental

\ Medicine
Table 2 Cancers developed as the first
malignancies—division

Female Male Synchronous Metachronous Final lung Non-final lung

Type (37) (74) (12) (99) (98) (13)

Lymphoma 1 1 0 2 1 1
(2.70%) (1.35%) (0%) (2.02%) (1.02%) (7.69%)
Blood 1 1 0 2 2 0
(2.70%) (1.35%) (0%) (2.02%) (2.04%) (0%)
Skin 6 8 2 12 12 2
(16.22%) (10.81%) (16.67%) (12.12%) (12.24%) (15.38%)
Head and
neck 3 5 2 6 8 0
(8.11%) (6.76%) (16.67%) (6.06%) (8.16%) (0%)
Larynx 4 9 2 11 13 0
(10.81%) (12.16%) (16.67%) (11.11%) (13.27%) (0%)
Breast 13 0 0 13 10 3
(35.14%) (0%) (0%) (13.13%) (10.20%) (23.08%)
Lung 1 8 2 7 8 1
(2.70%) (10.81%) (16.67%) (7.07%) (8.16%) (7.69%)
Stomach 0 1 0 1 1 0
(0%) (1.35%) (0%) (1.01%) (1.02%) (0%)
Colon 2 11 2 11 13 0
(14.86%
(5.41%) ) (16.67%) (11.11%) (13.27%) (0%)
Kidney 0 3 0 3 3 0
(0%) (4.05%) (0%) (3.03%) (3.06%) (0%)
Bladder 1 10 1 10 10 1
(13.51%
(2.70%) ) (8.33%) (10.10%) (10.20%) (7.69%)
Uterus 3 0 0 3 1 2
(8.11%) (0%) (0%) (3.03%) (1.02%) (15.38%)
Ovary 2 0 0 2 1 1
(5.41%) (0%) (0%) (2.02%) (1.02%) (7.69%)
Prostate 0 17 1 16 15 2
(22.97%
(0%) ) (8.33%) (16.16%) (15.31%) (15.38%)