sumario

EUROPEAN JOURNAL OF

obstetrics &
GYNECOLOGY
AND REPRODUCTIVE BIOLOGY

European Journal of Obstetrics & Gynecology and

Reproductive Biology (Ed. Española) 2001; 1: 322-332

Revisión
Fisiopatología de la preeclampsia y papel de la serotonina

Antoinette C. Boltea, Herman P. van Geijna, Gustaaf A. Dekkerb

a
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital de la Universidad Libre, De Boelelaan 1117, 1081HV Amsterdam, Holanda
b
Servicio de Salud de Adelaida Noroeste, Universidad de Adelaida, Adelaida, Australia

Aceptado: 21 abril 2000

Resumen
Los trastornos hipertensivos son las complicaciones médicas más frecuentes de la gestación. En las gestaciones normales se producen
unos cambios fisiológicos extraordinarios en el sistema cardiovascular materno. Los cambios morfológicos son el resultado de la invasión
de células trofoblásticas migratorias a las paredes de las arterias espirales. Después de la destrucción del tejido elástico, muscular y neural
de la media, las células trofoblásticas se incorporan a la pared del vaso y se recupera la capa endotelial de las arterias espirales. Los cam-
bios fisiológicos crean un sistema de resistencia baja, presión baja y flujo elevado, con ausencia de control vasomotor materno. Algunas de
las adaptaciones bioquímicas de la vasculatura materna son alteraciones en el sistema de las prostaglandinas, sistema renina-angiotensina-
aldosterona, y sistema calicreína-cinina. En la preeclampsia, los cambios fisiológicos de las arterias espirales se confinan a la porción deci-
dual de éstas. Los segmentos miometriales permanecen anatómicamente intactos y no se dilatan. Además, el aporte nervioso adrenérgico
permanece intacto. Todavía no se ha determinado la causa de esta reducción de la invasión trofoblástica endovascular. Pero esto, combina-
do con el desequilibrio entre los eicosanoides vasodilatadores y vasoconstrictores, origina una menor perfusión del espacio intervilloso. En
ausencia de una proporción adecuada de los antiagregantes prostaciclina (PGI2), óxido nítrico o ambos, se produce una activación de las
plaquetas mediada por superficie en la superficie de las arterias espirales. Puesto que las plaquetas son la principal fuente de serotonina cir-
culante, el aumento de agregación plaquetaria en la preeclampsia origina un aumento de las concentraciones de serotonina. La interacción
de la serotonina con los receptores de serotonina1 o de serotonina2 depende del estado del trofoblasto endovascular o del endotelio de las
arterias espirales y tiene efectos opuestos respecto a las influencias vasodilatadoras y vasoconstrictoras. © 2001 Elsevier Science Ireland
LTD. Reservados todos los derechos.

Palabras clave: Preeclampsia; Fisiopatología de la preeclampsia; Serotonina y preeclampsia

Introducción Los datos de la Encuesta de Altas de Hospitales

La hipertensión complica aproximadamente el 7-13% de
todas las gestaciones [1,2]. Las incidencias publicadas de
trastornos hipertensivos inducidos por la gestación depen-
den de los criterios diagnósticos utilizados y de la pobla-
ción estudiada. En Estados Unidos, la incidencia es del 6-
7% de todas las gestaciones [2,3]. La elevación de la
presión arterial es una consecuencia directa de la gestación
en el 70% de las mujeres hipertensas gestantes y se invier-
te en el parto [1]. La incidencia de preeclampsia es más
baja que la incidencia de hipertensión gestacional.
Nacionales de los Estados Unidos indican que la pree-
clampsia complica el 2,6% de los nacimientos [4]. La inci-
dencia de preeclampsia en Holanda fue del 1,05% durante
los años 1995 y 1996, según los datos obtenidos de la Base
de Datos Perinatal Holandesa [5]. La preeclampsia es la
principal causa de morbilidad y mortalidad perinatal. Un
resultado perinatal adverso se asocia principalmente con
retraso en el crecimiento, parto pretérmino (yatrogénico) y
abrupción placentaria [1,6]. La hipertensión asociada a la
gestación no es una enfermedad en sí, sino un reflejo de la
respuesta materna a una enfermedad subyacente.

Bolte AC, van Geijn HP, Dekker GA. Pathophysiology of preeclampsia and the role of serotonin. European Journal of Obstetrics & Gynecology
and Reproductive Biology 2001; 95: 12-21 (usen esta cita al referirse al artículo).
 A. C. Bolte, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2001; 1: 322-332
La hipertensión puede utilizarse como marcador del ries-
go. La patología de la preeclampsia se expresa a tres nive-
les [7]. La principal patología todavía no se conoce, pero al
menos se asocia con la presencia del trofoblasto. La pato-
logía secundaria de la preeclampsia es la adaptación mater-
na a una reducción de la invasión trofoblástica endovascu-
lar y aterosis aguda. La patología secundaria abarca los
signos definitivos de la preeclampsia: hipertensión y pro-
teinuria. En algunas circunstancias, los trastornos periféri-
cos de la preeclampsia pueden convertirse en tan graves
que ellos mismos inician una nueva o patología terciaria: el
tercer nivel. La expresión más significativa de la patología
terciaria es: eclampsia, hemorragia cerebral, fallo renal y
síndrome HELLP (hemólisis, elevación de enzimas hepáti-
cas, reducción de plaquetas).
La invasión citotrofoblástica endovascular superficial de
las arterias espirales y la disfunción de las células endote-
liales son dos características clave en la patogenia de la
preeclampsia.
La disfunción de las células endoteliales parece ser la vía
común final de la patogenia de la preeclampsia y se asocia
con las otras características de la enfermedad: vasoespas-
mo, mayor permeabilidad de los capilares y agregación
plaquetaria [8,9].
En esta revisión se hace un resumen de los cambios bio-
lógicos y del papel de la serotonina en la circulación mater-
na sistémica y uteroplacentaria, relacionados con la fisio-
patología de la preeclampsia.
Disfunción endotelial en la preeclampsia
La naturaleza de la hipertensión que surge en la gesta-
ción indica que la elevación anormal de la presión arterial
depende de los factores humorales, que producen vasoes-
pasmo en el árbol vascular. Existen pruebas de que la pre-
eclampsia procede de un deterioro de la interacción fisio-
lógica que se produce en gestaciones normales entre los
autacoides vasodilatadores, como prostaciclina (PGI2) y
óxido nítrico, y los vasoconstrictores, angiotensina II,
tromboxano A2 (TXA2), serotonina y endotelina [10-14].
Los autacoides son mediadores locales de funciones bioló-
gicas importantes y se producen a demanda cerca de su
lugar de acción. En la placenta no enervada y en las arte-
rias uteroplacentarias, el control de la hemodinámica
depende considerablemente de los factores locales.
Las células endoteliales sanas mantienen la integridad
vascular, evitan la adhesión plaquetaria e influyen en el
tono del músculo liso vascular subyacente. Con la activa-
ción o la lesión, las células endoteliales pierden estas fun-
ciones, producen procoagulantes, vasoconstrictores y mitó-
genos, causando un aumento de la permeabilidad capilar,
trombosis plaquetaria y aumento del tono vascular [15,16].
El vasoespasmo es una característica básica de la pree-
clampsia grave establecida. El vasoespasmo sistémico en la
preeclampsia se demuestra por datos obtenidos de pacien-
323
tes que se monitorizaron por medio de un catéter en la arte-
ria pulmonar [17]. El desarrollo de preeclampsia aumenta
por una pérdida de resistencia vascular a los fármacos
vasoactivos, seguida de vasoconstricción [18]. La sensibi-
lidad a angiotensina II aumenta considerablemente y este
aumento precede al estadio clínico de los trastornos hiper-
tensivos inducidos por la gestación [19]. La sensibilidad a
angiotensina II parece reflejar, al menos parcialmente, el
número de receptores de angiotensina II que hay en las
células del músculo liso vascular [20,21]. Un desequilibrio
funcional entre los los productos autacoides vasodilatado-
res y vasoconstrictores parece ser de gran importancia en la
pérdida de resistencia vascular a la fisiopatología de la pre-
eclampsia [22,24].
Participación de las células endoteliales en la
preeclampsia
La ausencia de estimulación normal del sistema renina-
angiotensina-aldosterona, a pesar de la hipovolemia impor-
tante, y el aumento de la sensibilidad vascular a angioten-
sina II y noradrenalina, puede explicarse por un solo
mecanismo: lesión de las células endoteliales que produce
una deficiencia en la producción y/o actividad de las pros-
taglandinas vasodilatadoras, particularmente PGI2. Con
respecto a la preeclampsia, PGI2 y TXA2 son los eicosa-
noides más importantes. TXA2, el principal producto ciclo-
oxigenasa del ácido araquidónico en las plaquetas, es un
potente vasoconstrictor y un estímulo para la agregación
plaquetaria. PGI2, el principal producto ciclooxigenasa de
las células endoteliales, ejerce el efecto opuesto sobre el
tono vascular y la función plaquetaria.
Un aumento del cociente TXA2/PGI2 puede ser la cau-
sa de la destrucción selectiva de las plaquetas y puede
explicar la reducción del flujo uteroplacentario con trom-
bosis de las arterias espirales e infarto placentario que se
produce en la preeclampsia. En la preeclampsia grave, esta
destrucción plaquetaria a veces va acompañada de hemóli-
sis microangiopática [8].
Aunque el concepto del desequilibrio PGI2/TXA2 expli-
ca muchas de las características clínicas de la preeclampsia
[23,24], sigue sin conocerse si este desequilibrio es el prin-
cipal mecanismo patogénico que actúa en el proceso de la
enfermedad. Están aumentado las pruebas de que la pree-
clampsia no es simplemente un estado de deficiencia de
PGI2, sino un síndrome clínico causado por una disfunción
compleja generalizada del endotelio materno. Se sabe que
las células endoteliales se alteran precozmente en la gesta-
ción preeclámpsica [25]. La secreción del factor de creci-
miento mitogénico se ha asociado frecuentemente con la
lesión endotelial. Ya en el primer trimestre, el suero de las
mujeres preeclámpsicas tiene un efecto mitogénico mayor
sobre las células fibroblásticas y un mayor efecto citotóxi-
co sobre las células endoteliales cultivadas que el suero de
mujeres gestantes normotensas (controles) [15,26,27].
Estas diferencias en el índice mitogénico entre gestaciones
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normotensas e hipertensas desaparece a las seis semanas
del parto, cuando ya no se detecta ningún indicio clínico ni
bioquímico del síndrome.
El aumento de las concentraciones de factor VIII:antíge-
no relacionado (factor von Willebrand), fibronectina total y
celular, endotelina, trombomodulina, actividad del factor
de crecimiento y alteración del equilibrio activador del
plasminógeno tisular (APt)/inhibidor del activador de plas-
minógeno (IAP) y del equilibrio PGI2/TXA2 [25,26,28-37]
confirman la hipótesis de que la disfunción de las células
endoteliales participa íntimamente en la patogenia de la
preeclampsia (Tabla 1).
Las lesiones características de la preeclampsia dan prue-
bas morfológicas de las lesiones endoteliales: endoteliosis
glomerular y cambios ultraestructurales en el lecho placen-
tario y en los vasos uterinos limítrofes [15, 38-41]. En la
endoteliosis glomerular, las células endoteliales de los
capilares glomerulares aumentan considerablemente de
tamaño, presentando inclusiones citoplásmicas electroden-
sas que pueden ocluir el lumen de los capilares (Tabla 1)
[39].
La preeclampsia se asocia con una reducción de la rela-
jación dependiente de las células endoteliales en las arte-
rias de resistencia maternas, pero la relajación indepen-
diente de las células endoteliales no se reduce [42-45].
El óxido nítrico se sintetiza a partir del aminoácido L-
arginina mediante la óxido nítrico sintetasa. Se han identi-
ficado tres isoformas de óxido nítrico: una de tipo endote-
lial, una de tipo neuronal y una de tipo macrófago
(inducible). La isoforma endotelial se encuentra en el endo-
telio vascular, en las plaquetas y en el corazón. La óxido
nítrico sintetasa de las células endoteliales se activa por el
aumento de la fuerza de cizallamiento. En mujeres no ges-
tantes, el óxido nítrico sintetizado por el endotelio mantie-
ne la vasodilatación del sistema cardiovascular e inhibe la
adhesión y agregación de las plaquetas y leucocitos. La
actividad del óxido nítrico aumenta en la gestación normal
y parece ser un factor contribuyente importante a la vaso-
dilatación fisiológica de las gestaciones no complicadas
[11,46-48].
Los estudios sobre la producción real de óxido nítrico en
la preeclampsia, expresada en función de los metabolitos
Tabla 1
Pruebas bioquímicas y morfológicas que confirman la teoría de la lesión
de las células endoteliales en la preeclampsia
Bioquímicas Morfológicas
Factor VIII:Ag R ↑ Endoteliosis glomerular
Fibronectina ↑ Cambios estructurales en el
lecho placentario y en los
vasos uterinos limítrofes
Cociente IAP-1/IAP2 ↑ Necrosis subendotelial
Alteración del equilibrio APt/IAP-1
Alteración del equilibrio PGI2/TXA2
Endotelina ↑
Trombomodulina ↑
Actividad del factor de crecimiento ↑
del óxido nítrico en el plasma materno y en la orina, han
dado resultados contradictorios [11,47,49-54].
Las concentraciones en plasma materno del péptido vaso-
activo endotelina-1 (ET-1) aumentan en la preeclampsia, en
comparación con las gestaciones normales; y los niveles
máximos se encuentran en el síndrome HELLP [55,56]. Las
endotelinas son las sustancias vasoconstrictoras más
potentes descritas hasta ahora. El aumento de las concentra-
ciones de ET-1 en plasma venoso no precede al desarrollo
clínico de la enfermedad; el aumento puede ser un reflejo
de lesión endotelial importante [55,57-63]. Tanto en muje-
res gestantes normotensas como en mujeres con preeclamp-
sia, las concentraciones de ET-1 son considerablemente más
altas en la sangre arterial que en la venosa [55].
El papel real del óxido nítrico en la preeclampsia y la
contribución real de ET-1 a la patogenia de la preeclamp-
sia se desconocen.
La fibronectina, una glicoproteína, se produce, entre
otros, por fibroblastos, células endoteliales y trombocitos,
y es un parámetro de lesión vascular precoz [64]. Las con-
centraciones de fibronectina en plasma celular y total son
mayores en mujeres preeclámpsicas semanas antes de la
evidencia clínica de la enfermedad [16,35,37,55,65]. La
relación temporal de la elevación de las concentraciones de
fibronectina con el comienzo de los síntomas sugiere que
en estas pacientes puede haber una alteración de las célu-
las endoteliales, que se produce mucho antes de que sea
evidente la hipertensión [35].
Friedman et al.[66] demostraron que las gestaciones
complicadas con preeclampsia tienen concentraciones sig-
nificativamente más altas en plasma materno de fibronecti-
na celular que las gestaciones con retraso en el crecimien-
to intrauterino (RCIU) solo, y éstas, como consecuencia,
tienen concentraciones significativamente más altas de
fibronectina en las células plasmáticas que las gestaciones
no complicadas. Los autores especularon que la partici-
pación endotelial en el RCIU se confina a la circulación
uteroplacentaria, mientras que es subsistémica en la pree-
clampsia. Karsdorp et al. [67] investigaron esta hipótesis;
anticiparon que los mayores grados de lesión endotelial se
encuentran en pacientes con alteraciones de velocimetría
de doppler, es decir, en caso de flujo telediastólico ausente
y/o inverso en las arterias umbilicales. En su estudio se
midieron las concentraciones plasmáticas de endotelina y
fibronectina en relación con la alteración de la velocimetría
de la arteria umbilical en gestaciones normales, en gesta-
ciones complicadas por RCIU con flujo telediastólico posi-
tivo, en preeclampsia y en gestaciones complicadas por flu-
jo telediastólico ausente y/o inverso. Los mayores niveles
de endotelina y fibronectina plasmáticas fetal y materna se
encontraron en gestaciones complicadas por flujo teledias-
tólico ausente y/o inverso. Las gestaciones complicadas
por RCIU pero con un flujo de la arteria umbilical tele-
diastólico positivo no mostraron concentraciones elevadas
de endotelina. Las concentraciones bajas de endotelina y
las concentraciones intermedias de fibronectina en gesta-
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ciones complicadas por RCIU solo, están de acuerdo con la
idea de que la disfución endotelial puede limitarse a la cir-
culación uteroplacentaria en RCIU, mientras que la disfun-
ción endotelial es más generalizada en gestaciones compli-
cadas con preeclampsia.
Circulación fetoplacentaria
y marcadores endoteliales
Respecto a la circulación fetoplacentaria, Karsdorp et al.
[68] encontraron un descenso considerable de las concen-
traciones de L-arginina en sangre venosa del cordón en ges-
taciones complicadas por preeclampsia y alteración de los
tipos de ondas de velocidad de doppler. En función de estos
resultados, se propuso la hipótesis de que la vasoconstric-
ción fetoplacentaria en gestaciones complicadas por altera-
ción de la velocimetría de doppler se debía, al menos en
parte, a una reducción del aporte de arginina y, posterior-
mente, a una reducción de la secreción de óxido nítrico. La
arginina es un aminoácido no esencial y es el precursor de
la síntesis endotelial de óxido nítrico. Di Iorio et al. [49]
encontraron concentraciones similares de metabolitos del
óxido nítrico en una mezcla de sangre de cordón de muje-
res normotensas y preeclámpsicas; sin embargo, las pacien-
tes hipertensas con RCIU se excluyeron de este estudio.
El mecanismo responsable de la regulación de la circu-
lación fetoplacentaria normal y el mantenimiento de la
resistencia basal baja se conoce poco. La producción basal
de oxido nítrico parece ser importante en el control del
tono vascular en los vasos placentarios de las gestaciones
normales [46]. Las alteraciones de la síntesis o de la acción
del oxido nítrico en las células del músculo liso vascular o
endotelial pueden tener una importancia significativa fun-
cional en la preeclampsia. Se encontró que el óxido nítrico
era más importante que la PG1 en el mantenimiento del
tono vascular bajo de los vasos fetoplacentarios [69].
Si se considera que el óxido nítrico es el principal vaso-
dilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria en la ges-
tación, la síntesis de PGI2 en la circulación uteroplacenta-
ria puede actuar como un mecanismo de rescate
fundamental en gestaciones donde la perfusión uteropla-
centaria se pone en peligro debido a la conversión inade-
cuada de las arterias espirales en arterias uteroplacentarias.
La conversión inadecuada de las arterias espirales y la
ausencia de trofoblastos endovasculares da lugar a un des-
censo de la secreción de óxido nítrico uteroplacentario con
la consiguiente vasoconstricción, activación plaquetaria y
secreción de TXA2. De acuerdo con este concepto, se pro-
ducirá preeclampsia con RCIU y/o muerte del feto cuando
sea deficiente la síntesis uteroplacentaria de PGI2, como
principal mecanismo de rescate [8,70].
Plaquetas en la preeclampsia
Las plaquetas desempeñan un papel fundamental en el
proceso de la preeclampsia. La activación plaquetaria es
325
una característica fisiológica de una gestación sana y está
exagerada en la preeclampsia [71]. En la preeclampsia, las
alteraciones del sistema hemostático son compatibles con
un bajo grado de coagulación intravascular compensada,
como consecuencia de la adhesión de las plaquetas a zonas
de activación endotelial, en contraste claro con la reduc-
ción de fribinógeno y trombocitopenia que se produce en
caso de coagulación intravascular diseminada. Sólo en
algunos órganos, como el lecho vascular uteroplacentario,
el hígado y los riñones, se ha descrito un aumento local de
formación de trombina y deposición de trombina. La lesión
vascular y la activación plaquetaria son anteriores al
aumento de trombina y formación de fibrina [64].
Las plaquetas se adhieren a las células endoteliales alte-
radas y se activan. La sustancia vasoactiva serotonina
almacenada en los gránulos densos se libera junto con el
vasoconstrictor TXA2 y uno o los dos pueden ser respon-
sables del comienzo de la hipertensión. Se ha observado un
aumento simultáneo y significativo de las concentraciones
plasmáticas de β-tromboglobulina y factor plaquetario 4,
siendo ambas proteínas secretadas por las plaquetas, lo que
indica que produce activación plaquetaria y secreción de
los contenidos de los gránulos α [64]. La secreción de los
contenidos de los gránulos α y de los gránulos densos y el
TXA2 producen el reclutamiento de más plaquetas circu-
lantes y se activa la coagulación.
Coagulación y fibrinólisis en preeclampsia
Otra característica uniforme de la preeclampsia es la
activación de la cascada de la coagulación. Los cambios
fisiológicos de los mecanismos hemostáticos, que afectan
aumentando la actividad de la coagulación y reduciendo la
fibrinólisis observada en gestaciones normales, parecen
exagerarse en la preeclampsia. Generalmente, esto se man-
tiene como una activación compensada del sistema de coa-
gulación, donde la fibrinólisis sigue aumentando la deposi-
ción de fibrina [7]. Sin embargo, aproximadamente, en el
10% de mujeres con preeclampsia grave se desarrolla coa-
gulación intravascular diseminada clara. La incidencia de
esta complicación grave se asocia generalmente con la
afectación hepática o con la abrupción placentaria [7].
En la mayoría de las pacientes con preeclampsia, sin
embargo, los cambios en el sistema de coagulación sólo son
detectables usando pruebas sensibles. El descenso de la acti-
vidad antitrombina III y las concentraciones elevadas de los
complejos trombina-antitrombina III indican la activación de
la cascada de la coagulación [30,34,64,65]. Los niveles de
actividad antitrombina III no varían o aumentan en las gesta-
ciones normales, descienden en la preeclampsia establecida y
son normales en pacientes gestantes con hipertensión cróni-
ca. El descenso de la actividad antitrombina III, la elevación
del APt y de fibronectina parecen ser pruebas útiles para dife-
renciar la preeclampsia de la hipertensión crónica [72].
Los niveles elevados de los marcadores de las células
endoteliales APt, inhibidor del activador de plasminógeno-
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1 (IAP-1) y el aumento del cociente IAP-1/IAP-2 indican
cambios en la actividad fibrinolítica en la preeclampsia
[29,65,73].
IAP-1 se sintetiza fundamentalmente por las células
endoteliales y es un marcador de la activación de las célu-
las endoteliales. IAP-1 aumenta progresivamente en plas-
ma materno en las gestaciones normales y es incluso mayor
en la preeclampsia [75]. IAP-2 se sintetiza en la placenta;
las concentraciones plasmáticas aumentan progresivamente
en las gestaciones normales pero descienden al reducirse la
función placentaria [29]. El cociente IAP-1/IAP-2 descien-
de en las gestaciones normales, al aumentar la masa pla-
centaria, pero es alta en la preeclampsia, permitiendo la
activación de las células endoteliales y la insuficiencia pla-
centaria [73].
Complicaciones de la preeclampsia
La trombocitopenia es la alteración hemostática más fre-
cuente en la preeclampsia establecida, pero los recuentos
de plaquetas pueden variar considerablemente [74,75]. Los
resultados de varios estudios demuestran que aproximada-
mente el 20% de las pacientes con trastornos hipertensivos
inducidos por la gestación desarrollan trombocitopenia
leve (definida como un recuento plaquetario de 150 x
109/l). Esto varía desde un 7% en la hipertensión leve
inducida por la gestación a un 30-50% en la preeclampsia
grave y en la eclampsia [74-77].
La trombocitopenia es uno de los signos definitorios del
síndrome HELLP y una complicación grave de la pree-
clampsia [78]. La afectación hepática en el síndrome
HELLP no se debe a vasoconstricción excesiva de la cir-
culación hepática, como fue demostrado por ecografía de
doppler [79]. Es posible que la deposición excesiva de
fibrina-fibrinógeno en los sinusoides hepáticos, como
expresión de la lesión endotelial generalizada, participe en
esto. La deposición de fibrina-fibronógeno en los sinusoi-
des puede simplemente ser un signo de aumento de carga
de fibrina intravascular que tiene que eliminarse por el sis-
tema retículo-endotelial del hígado. En la preeclampsia
grave, los depósitos grandes de material tipo fibrina pueden
obstruir el flujo sanguíneo de los sinusoides y producir dis-
tensión capsular hepática, que puede originar dolor del cua-
drante superior derecho o epigástrico [78].
La hemólisis microangiopática es otra característica
esencial para el diagnóstico del síndrome HELLP. Se
caracteriza por la presencia de glóbulos espinosos, células
triangulares, esquistocitos, equinocitos o policromasia en
un frotis de sangre periférica.
La eclampsia se define como la incidencia de convulsio-
nes en mujeres gestantes con signos y síntomas de pree-
clampsia y es otra complicación grave de la preeclampsia.
Aunque la incidencia es menor del 1%, la eclampsia proba-
blemente es responsable de 50.000 muertes maternas al año
en el mundo [80]. Los resultados fisiopatológicos de muje-
res con eclampsia son similares a los de la preeclampsia. La
contribución de la presión arterial elevada a la incidencia de
eclampsia es controvertida, puesto que la mayoría de las
mujeres con hipertensión proteinúrica grave no tiene con-
vulsiones. Sin embargo, la incidencia de eclampsia es apro-
ximadamente diez veces mayor en mujeres con preeclamp-
sia grave que en mujeres con una forma leve de
preeclampsia [81]. Se han considerado como mecanismos
patogénicos en las convulsiones eclámpsicas el vasoespas-
mo cerebral y la isquemia cerebral, los microinfartos cere-
brales y las hemorragias puntuales, el edema cerebral, y la
encefalopatía hipertensiva y metabólica [2,82].
Serotonina
La serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) se aisló por
primera vez en 1948 [83]. La serotonina es una sustancia
vasoactiva que se produce en la naturaleza y se encuentra
fundamentalmente en el cerebro, tejido enterocromafín y
plaquetas. Es una amina que se origina principalmente en
las células del sistema de captación y descarboxilación pre-
cursor de aminas (CDPA) del tracto gastrointestinal desde
donde pasa a la sangre. Las plaquetas intravasculares tópi-
camente se unen y almacenan la amina, de forma que exis-
te poca cantidad libre en el plasma, si es que hay alguna
[84]. Page describió por primera vez sus efectos fisiológi-
cos en 1954 [85]. La serotonina tiene efectos cardiovascu-
lares complejos y múltiples, lo que originó su designación
como molécula anfibárica [86]. Dependiendo de la situa-
ción del lecho vascular, las condiciones experimentales y el
grado de tono simpático y la vía de administración, la ami-
na puede producir constricción o dilatación de los vasos
sanguíneos. Estos efectos múltiples sobre los vasos sanguí-
neos pueden explicarse por la existencia clara de dos sub-
tipos de receptores serotonérgicos: S1 y S2. El receptor S1
regula la actividad vasodilatadora de la serotonina, mien-
tras que el receptor S2 regula los efectos vasoconstrictores
(Tabla 2).
Las respuestas vasculares diferentes observadas con
serotonina en distintos lechos vasculares dependen proba-
blemente de la distribución de estos subtipos de receptores.
Karlsson et al. [87] y Ribeiro et al. [88] demostraron que la
población de receptores serotonérgicos contráctiles en la
arteria uterina humana principalmente comprende recep-
tores 5-HT2 (S2).
Serotonina y vasoconstricción
La serotonina, por medio de los receptores S2, amplifica
la secreción y aumenta la actividad de algunos otros media-
dores vasoconstrictores, como la histamina, angiotensina
II, prostaglandina F2 y noradrenalina (Tabla 2). Además,
junto con otros mediadores, aumenta la agregación plaque-
taria. Esto, como consecuencia, origina que las plaquetas
liberen la serotonina almacenada en los gránulos densos,
aumentando así la propia reacción a la serotonina [89].
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Tabla 2
Acciones fisiológicas de la serotonina sobre la pared de los vasosa
Contracción
Activación de S2 en el MLV
Potenciación de otros mediadores vasoconstrictores (S2)
Activación de los a-adrenorreceptores en el MLV
Desplazamiento de otros vasoconstrictores endógenos
a
S1: receptor de serotonina 1; S2: receptor de serotonina 2; MLV= músculo liso vascular.
En las enfermedades vasculares, por ejemplo, ateros-
clerosis e hipertensión, se desarrolla una circulación cola-
teral para aumentar el flujo sanguíneo a regiones isquémi-
cas postestenóticas. Estos vasos colaterales son
extremadamente sensibles a los efectos vasoconstrictores
de la serotonina [90].
Serotonina y vasodilatación
La vasodilatación por serotonina está regulada principal-
mente por receptores S1 del endotelio. La interacción de la
serotonina con sus receptores S1 produce secreción de óxi-
do nítrico, que origina la relajación directa del músculo liso
vascular [86, 89]. La serotonina también produce la secre-
ción de otros compuestos dilatadores, como PGI2, y del
péptido intestinal vasoactivo (PIV) mientras que inhibe la
secreción del vasoconstrictor noradrenalina (Tabla 2) [89].
Serotonina y gestación
En 1955, Page y Glendening postularon que la serotoni-
na es la sustancia vasoconstrictora responsable de la necro-
sis cortical renal observada en pacientes gestantes tras la
agresión placentaria.
Encontraron isquemia en los riñones de ratas no gestan-
tes, ratones, cobayas y conejos, pero no en otros órganos
intrabdominales, después de la inyección de serotonina. La
necrosis cortical renal encontrada en ratas después de la
infusión de serotonina se parece a la necrosis cortical
encontrada en la autopsia de mujeres gestantes que murie-
ron por abrupción placentaria. Inyectando serotonina en
una arteria renal se observó isquemia cortical sólo en esta
zona en particular, lo que demuestra que no se necesita una
respuesta isquémica para la conseguir la vasoconstricción
[91]. Waugh y Pearl [92] estudiaron los efectos de la admi-
nistración de serotonina en ratas no gestantes y gestantes.
Se encontraron variaciones considerables en la sensibilidad
renal al efecto vasoconstrictor de serotonina entre los dis-
tintos animales. Entre ratas no gestantes y gestantes no se
observó ninguna diferencia en la gravedad del daño renal,
pero las lesiones renales en los animales gestantes fueron
diferentes de las de los animales no gestantes. Sólo se
observaron lesiones extensas similares a la endoteliosis
glomerular y necrosis focal del hígado en animales gestan-
tes. La tasa de mortalidad en ratas grávidas tratadas con
327
Relajación
Inhibición de la actividad del MLV (S1) dependiente del endotelio
Activación de los receptores S1 anteriores a la unión
Secreción de transmisores inhibitorios de los nervios peptidérgicos
Efectos inhibitorios directos sobre el MLV
serotonina fue significativamente más alta en comparación
con las de ratas no gestantes. La serotonina tuvo un efecto
uniformemente letal sobre los fetos de la rata en el útero.
Weiner [93] demostró que la sinergia típica de serotoni-
na por el efecto presor de angiotensina II, noradrenalina y
adrenalina también está presente en las cobayas.
Lang et al. [94] evaluaron los efectos vasculares uterinos
y sistémicos de la administración generalizada de serotoni-
na en ovejas gestantes y lo compararon con los efectos bien
conocidos de angiotensina II y noradrenalina.
Las infusiones sistémicas de serotonina en el tercer tri-
mestre en ovejas gestantes produjeron una vasoconstric-
ción uterina. Al contrario que sobre la vasculatura uterina,
donde el efecto fue marcado, las respuestas cardiovascula-
res sistémicas fueron limitadas, demostrándose así un efec-
to claramente selectivo de la vasculatura uterina en las
dosis administradas. Schneider et al. [95] encontraron efec-
tos similares inyectando serotonina en ovejas gestantes:
observaron un aumento moderado de la presión arterial sis-
témica y una reducción considerable del flujo sanguíneo
uterino.
Además, se estudió la eficacia del bloqueo de los recep-
tores de serotonina S2 por quetanserina. El bloqueo de los
receptores S2 evitó la elevación inducida por serotonina de
la presión arterial materna, sin ejercer ningún efecto sobre
la reducción del flujo sanguíneo uterino inducida por sero-
tonina. Actualmente, se desconoce si estos datos pueden
extrapolarse a los seres humanos. Estas observaciones indi-
can que, en teoría, el aumento de las concentraciones de
serotonina en la preeclampsia puede originar reducciones
significativas del flujo uteroplacentario, incluso antes de
que la hipertensión sea clínicamente clara. Los bloqueantes
de los receptores de serotonina-2 pueden reducir la hiper-
tensión materna sin ejercer ningún efecto negativo sobre el
flujo sanguíneo uterino.
En venas coriónicas humanas, la serotonina produce una
vasoconstricción importante y, por tanto, puede desempe-
ñar un papel fundamental en la regulación del flujo san-
guíneo umbilical y placentario [96].
Papel de la serotonina en la fisiopatología de la pree-
clampsia
En las gestaciones normales se encuentran niveles eleva-
dos de serotonina y aumento de la sensibilidad a serotoni-
328 A. C. Bolte, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2001; 1: 322-332
na, pero estos parámetros están muy elevados en la pree-
clampsia. Estos resultados indican que se altera el metabo-
lismo de la serotonina durante la gestación y también que
la serotonina podría desempeñar algún papel en la fisiopa-
tología de la preeclampsia [90,97].
En 1960, Poulson et al. [98] propusieron que la seroto-
nina era un factor etiológico de la preeclampsia. En 1963,
Senior et al. [99] demostraron la presencia de concentra-
ciones significativamente altas en placentas de pacientes
preeclámpsicas en comparación con los controles. La
excreción urinaria de metabolitos de serotonina también
aumenta en la preeclampsia [100,101]. Inicialmente, no
pudieron demostrarse concentraciones elevadas de seroto-
nina en sangre periférica venosa [102]. Se sugirió que la
principal razón de esta incapacidad para demostrar la ele-
vación de serotonina era que la serotonina se metabolizaba
rápidamente en los pulmones y en la microvasculatura.
Considerando la naturaleza frágil de las plaquetas, la secre-
ción in vitro de serotonina de las plaquetas es otra explica-
ción potencial. Sin embargo, en 1993, Middlekoop et al.
[103] pudieron medir con éxito la serotonina circulante
libre derivada de las plaquetas. Las concentraciones de
serotonina en el plasma bajo en plaquetas de las mujeres
gestantes preeclámpsicas eran significativamente mayores
que las del plasma de controles gestantes normales: los
valores medios ± DE fueron 27 ± 13,5 y 2,8 ± 1,4 nmol/l
(p=0,0001), respectivamente. Esta diferencia en las con-
centraciones de serotonina entre las pacientes con pree-
clampsia grave y las gestantes sanas (controles) es una de
las diferencias más comentadas hasta ahora de este síndro-
me clínico complejo. Bhattacharyya y Debnath [104]
encontraron concentraciones más elevadas de serotonina en
un grupo de 24 pacientes con "toxemia" cuando se compa-
raron con 30 mujeres gestantes sanas, y también encontra-
ron que las concentraciones de serotonina se correlaciona-
ban con algunos parámetros clínicos, como el grado de
edema. Schafer et al. [105] confirmaron la presencia de
concentraciones elevadas de serotonina en la orina y suero
de mujeres con preeclampsia y demostraron que estas con-
centraciones elevadas no se debían a reducción de la fun-
ción renal. La concentración de serotonina en plaquetas se
reduce en mujeres con preeclampsia [90,106].
La placenta es un órgano fundamental para el metabolis-
mo de la serotonina. La monoaminooxidasa (MAO), que
inactiva a la serotonina, se localiza en el sincitiotrofoblas-
to y en la decidua. En tejido placentario de gestaciones pre-
eclámpsicas, la actividad MAO es más baja y las concen-
traciones de serotonina son más altas que en tejido
placentario de gestaciones normales [107,108]. El descen-
so de la actividad MAO y el aumento de la serotonina pla-
centaria dependen de la gravedad y son máximos en gesta-
ciones eclámpsicas [109]. Es posible que el aumento de las
concentraciones de serotonina sea un efecto combinado del
aumento de la activación y agregación plaquetaria y del
descenso de la actividad MAO placentarias. El déficit de
actividad placentaria MAO es probablemente un fenómeno
secundario. Puesto que esta enzima es extremadamente
sensible a la tensión de oxígeno y se inactiva por la reduc-
ción de ésta y por los radicales libres, se sugiere que la
hipoxia o el estrés oxidativo pueden ser factores importan-
tes para reducir la actividad MAO [108].
En un estudio, el efecto inducido por serotonina en las
arterias del omento de mujeres no gestantes fue mínimo,
pero se produjo una contracción pequeña aunque significa-
tiva en gestantes normotensas y mujeres preeclámpsicas
[97].
Respecto al feto, se observó sensibilidad a la serotonina
en las venas umbilical y placentaria que aumentaba con el
peso al nacer del neonato a lo largo del tercer trimestre en
gestaciones normales, pero no se observó este cambio en la
preeclampsia. Los efectos vasoconstrictores de serotonina
descendieron en los vasos umbilicales y placentarios de
pacientes con preeclampsia [110].
Es necesario realizar nuevas investigaciones sobre las
reacciones vasculares diversas asociadas con la gestación
normal y con la preeclampsia para establecer el papel exac-
to de la serotonina en las mutaciones fisiopatológicas de la
circulación materna y umbilicoplacentaria.
Si la producción de PGI2 y probablemente también de
óxido nítrico son inadecuadas, se espera que se produzca
una activación plaquetaria mediada por superficie en la
superficie de las arterias espirales.
Puesto que las plaquetas son la principal fuente de sero-
tonina circulante, el aumento de agregación plaquetaria en
la preeclampsia produce un aumento de los niveles de sero-
tonina en el plasma de mujeres preeclámpsicas, en compa-
ración con gestantes normotensas [103]. En la preeclamp-
sia leve, donde todavía existe algún trofoblasto
endovascular y/o endotelio intactos en las arterias espirales
sobre las que se sitúan los receptores S1, el aumento de las
concentraciones de serotonina interacciona con estos
receptores S1. La interacción de serotonina con su receptor
S1 puede producir una recuperación parcial de la secreción
de PGI2 y óxido nítrico vascular [8,70,111,112]. La PGI2
local puede estimular el sistema uteroplacentario renina-
angiotensina y así la secreción de angiotensina II uteropla-
centaria. La angiotensina II puede aumentar la perfusión
uteroplacentaria, aumentando la presión de perfusión y
constituyendo un estímulo extra para la secreción de PGI2
y óxido nítrico por los vasos uteroplacentarios, lo que con-
forma un mecanismo de cierre del círculo. En esta situa-
ción de equilibrio, las necesidades del feto se cubren gra-
cias a un aumento de la presión arterial materna. La
mortalidad y morbilidad perinatal no aumentan si el
comienzo de la hipertensión gestacional no proteinúrica es
tardío [114].
En la preeclampsia grave de comienzo precoz, enferme-
dad caracterizada por aumento de mortalidad perinatal, los
vasos uteroplacentarios están lesionados más fuertemente y
son probablemente incapaces de responder con un efecto S1
dependiente del endotelio. En esta situación parece ser que
la serotonina interacciona con los receptores S2 sobre las
 A. C. Bolte, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2001; 1: 322-332
células del músculo liso vascular. La serotonina derivada de
las plaquetas, por tanto, amplificará mediante activación de
los receptores S2 de las plaquetas el proceso de agregación,
ofreciendo así una retroalimentación positiva sobre su pro-
pia secreción. El aumento de las concentraciones de seroto-
nina libre derivada de las plaquetas puede originar contrac-
ción directa del músculo liso por medio de los receptores S2
y amplifica la acción vasoconstrictora de algunos mediado-
res neumorales, en particular catecolaminas y angiotensina
II. Debido a la pérdida de receptores S1 en el endotelio, el
sistema renina-angiotensina uteroplacentario no se estimula
más por la producción de PGI2 inducida por serotonina-1
con el fin de compensar el desequilibrio entre las influen-
cias vasoconstrictoras y vasodilatadoras.
La interacción uteroplacentaria entre PGI2 y angiotensi-
na, que actúa como mecanismo de escape fundamental
necesario para compensar la alteración de la invasión tro-
foblástica en las arterias espirales en la preeclampsia leve,
falla en la preeclampsia grave, lo que produce un aumento
considerable de la morbilidad perinatal, y más importante,
mortalidad.
Conclusión
La causa principal de la preeclampsia todavía se desco-
noce. Parece que participan en ella factores genéticos. Sin
embargo, es poco probable que haya un gen principal de la
preeclampsia, pero es más probable que haya algunos fac-
tores genéticos asociados con la sensibilidad materna. Se
ha sugerido que la desadaptación inmunológica desempeña
un papel en la etiología de la preeclampsia. La posible fal-
ta de conexión entre el trofoblasto materno y el tejido
materno en el lecho vascular uteroplacentario puede dar
lugar a un aumento de citoquinas, sustancias con radicales
libres y enzimas proteolíticas. El estrés oxidativo inducido
por las citoquinas puede ser un enlace entre la maladapta-
ción inmunológica hipotética y la lesión de las zonas endo-
teliales, que se sabe que ocurre en la preeclampsia
[9,30,115-118]. Se ha demostrado recientemente que puede
haber una respuesta inmune materna a antígenos fetales
extraños. La gestación normal se asocia con una respuesta
inflamatoria generalizada considerable y la preeclampsia,
con una exageración de algunos de estos cambios inflama-
torios. La activación endotelial materna parece ser parte de
un proceso inflamatorio más generalizado presente en la
gestación normal y que se se exagera en la preeclampsia.
La reacción inflamatoria excesiva puede producirse debido
al estímulo de la respuesta materna que es demasiado fuer-
te [50,119].
La activación o disfunción de las células endoteliales
parece ser el factor central o una vía común en la patoge-
nia de la preeclampsia. La causa de estas alteraciones
endoteliales en la preeclampsia sigue siendo tema de inves-
tigación. Según los conocimientos actuales respecto a la
fisiopatología de la preeclampsia, cada vez está más claro
329
que es poco probable que se encuentre una sola causa de la
preeclampsia.
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