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DROGAS HIPNÓTICAS

CURSO DE PSICOLOGIA

CLARICE GORENSTEIN

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS


UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Hipnóticos

• conceito: fármacos cuja ação principal é induzir


e manter o sono

• características: induzem um estado de


consciência que é semelhante, mas não idêntico,
ao sono fisiológico, do qual o indivíduo é
facilmente acordado
Sono normal

• estado comportamental reversível, distinto da


vigília, com reatividade aos estímulos e alterações
comportamentais específicas

• padrão polissonográfico: sono REM e NREM


(estágios 1, 2, 3, 4)
Sono NREM

• EEG: ondas sincronizadas, lentas

• EOG: sem movimentos oculares rápidos

• EMG: tônus muscular < vigília

• SNA: FC, FR, PA < vigília

• Estágios: 1 a 4

• Hormonal: secreção de GH

• Mental: sem sonhos


Sono REM

• EEG: dessincronizado ~ vigília ativa

• EOG: movimentos oculares rápidos

• EMG: atonia muscular, abalos de membros

• SNA: oscilações FC, FR, PAS

• Mental: sonhos
PADRÃO DE ONDAS NO EEG
Vigília

Fusos de sono

Estágio 1 Sono REM

Estágio 2

ESTÁGIOS 1 a 4
Estágio 3

FREQÜÊNCIA

AMPLITUDE Estágio 4
Vigília Estágio 2
EEG
A2
EEG
A2

EOG
A2
EOG
A2
EMG

Sono delta Sono REM


EEG
Arquitetura normal de sono no adulto

Estágio 1: 3 - 5%

Estágio 2: 45 - 55%

Sono delta (3 e 4): 20-25%

Sono REM: 20-25%


4 - 6 ciclos REM - NREM / noite
Sono delta predomina no início da noite
Sono REM predomina no final da noite
Latência de sono REM: 70 - 110’
ESTÁGIOS DEde
Estágios SONO DURANTE
Sono DuranteAaNOITE
Noite

Vigília

REM

Tempo
Principais alterações de sono

• Sonolência excessiva
• Comportamentos anormais
durante o sono

• Insônia
Principal indicação dos hipnóticos

QUADROS DE INSÔNIA
Insônia
• é um SINTOMA - incapacidade de
iniciar e/ou manter o sono

• pode significar:
– sono de má qualidade / agitado
– sono de curta duração

• sono insuficiente para manter alerta


e bem-estar físico e mental durante
o dia
Prevalência

• queixas de insônia: ~ 35% da


população (Brasil: 21 a 42%, Palma,
Anderesen, Mello, Tufik, 1997)

• principalmente em mulheres,
idosos e indivíduos de baixa renda
e baixa escolaridade
Consequências da insônia

alteração do desempenho diurno,


irritabilidade, dores musculares, etc

40% dos pacientes utilizam álcool para


indução do sono e recorrem a hipnóticos e
medicações não prescritas (over-the-counter)

aumento do risco de depressão

57% dos pacientes desenvolvem algum


quadro psiquiátrico
HIPNOGRAMA
V

REM
1

MICRODESPERTARES
3

SONO NORMAL
HIPNOGRAMA
V

REM
1

DESPERTAR
4 PRECOCE
LATÊNCIA de SONO PROLONGADA
HIPNOGRAMA
V

REM
1

AUMENTO DO TEMPO ACORDADO


Classificação da insônia

Período do sono em que ocorre

• inicial: dificuldade em adormecer

• intermediária: sono entrecortado com


despertares freqüentes

• terminal: despertar precoce


Classificação da insônia
Duração
• transitória - curta: < 3 semanas - geralmente
associada a situação de conflito, tensão, luto,
enfermidade, viagem aérea, procedimentos
cirúrgicos

• crônica: > 3 semanas - apnéia de sono,


mioclonias noturnas, insônia psicofisiológica
Causas da insônia

Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono (1997) lista 60


possíveis diagnósticos diferenciais como causa de insônia

• doenças clínicas (ataques noturnos de asma, doença pulmonar


obstrutiva crônica, dor )
• transtornos psiquiátricos (transtornos do humor, transtornos de
ansiedade), estresse
• alterações do ritmo circadiano
• higiene de sono inadequada
• medicamentos, uso de álcool e drogas
• distúrbios primários do sono
CLASSIFICAÇÃO INTERNACIONAL
DOS DISTÚRBIOS DO SONO

Dissonias Intrínsecas
Insônia psicofisiológica
Insônia idiopática
Síndrome das pernas inquietas
Distúrbio dos movimentos periódicos dos
membros (mioclonias noturnas)
Síndrome da apnéia do sono (SAS central
e obstrutiva)
Tratamento da insônia

• INSÔNIA sintoma associado a inúmeras causas,


algumas com tratamentos específicos e
com contra-indicação do uso de hipnóticos

• PRIMEIRA CONDUTA investigação minuciosa envolvendo a


identificação dos possíveis fatores clínicos, físicos, psicofisiológicos,
psiquiátricos e sociais que possam estar alterando o sono para uma
abordagem adequada
Tratamento da Insônia
• 1. tratamentos específicos para as
diferentes etiologias
• 2. tratamentos não medicamentosos:
– medidas de higiene de sono
– redução do estresse
– técnicas de relaxamento
– terapias cognitivo-comportamentais

• 3. tratamentos medicamentosos
HIPNÓTICOS
BENZODIAZEPÍNICOS
Benzodiazepínicos

principais efeitos
– ansiolítico
– relaxante muscular
– anticonvulsivante
– sedativo-hipnótico:
nitrazepam, flurazepam,
midazolam, flunitrazepam,
temazepam, triazolam, estazolam
Sedativos-hipnóticos e ansiolíticos

Continuum of behavioral sedation


Relação dose-resposta

Coma Barbitúricos

Depressão medular
Efeitos no SNC

Benzodiazepínicos

Anestesia

Hipnose

Sedação, desinibição,
diminuição da ansiedade

aumento de dose
Farmacocinética dos BZD

• bem absorvidos pelo TGI


• atravessam rapidamente a BHC
• atravessam a barreira placentária (risco de parto
prematuro, baixo peso e sintomas neonatais, sem potencial
teratogênico) Wikner e cols 2007, Pharmacoepidemiol Drug Saf 16:1203-10

• ligação às proteínas plasmáticas (>90%)


Características Farmacocinéticas de BZD

% ligação T1/2 comp. orig. Tmax (h) Pico de


proteínas [metabólito] (h) [plasmática] (h)
Clonazepam 85 18-60 1-4 1-2
Diazepam 98 20-100 [30-200] 0,5-2 1-2
Estazolam 93 10-24 2 (0,5-6) 0,5-6
Flunitrazepam 77-79 10-20 0,4-0,5 0,3-3
Flurazepam 97 2,3 [40-250] 0,5-1 0,5-1

Midazolam 97 1-12 (2,5) 0,33-1 0,3-1


Nitrazepam 87 15-48 2-3 2-3
Triazolam 89 1,5-5,5 até 2 2
Indicação clínica*

• BZD mais usados como ansiolíticos:


diazepam (protótipo), alprazolam,
bromazepam

• BZD mais usados como hipnóticos:


nitrazepam, flurazepam,
midazolam flunitrazepam,
temazepam, triazolam, estazolam
*baseia-se principalmente nas características farmacocinéticas
Na prática, todos os BZD são usados como hipnóticos
BZD mais usados como ansiolíticos:
diazepam – DIAZEPAM – VALIUM - DIENPAX
alprazolam - FRONTAL
bromazepam – LEXOTAN, SOMALIUM

BZD mais usados como hipnóticos:


nitrazepam - NITRAZEPOL
flurazepam - DALMADORM
midazolam - DORMONID
flunitrazepam - ROHYPNOL
lorazepam - LORAX
triazolam - HALCION
estazolam – NOCTAL

Buspirona: BUSPAR
Zopiclone: IMOVANE
Zolpidem: STILNOX
Zaleplon: SONATA
Biotransformação dos BZD
C
O
N
idosos J
Desmetil-
- U
Demoxepam Temazepam
Clordiazepóxido Desmetil G
clordiazepóxido A
Ç
Ã
O
Diazepam CYP2C19 Nordiazepam Oxazepam P
idosos O
R
Lorazepam
idosos G
L
N-Desalquilflu- 3-Hidroxi- U
N-Hidroxietil- razepam
Flurazepam flurazepam derivado C
O
R
CYP3A3/4 -Hidroxi- O
Triazolam triazolam N
CYP3A3/4 I
-Hidroxi- D
Alprazolam alprazolam A
CYP3A3/4 Ç
Midazolam -Hidroxi-
midazolam Ã
O

Greenblatt e cols 1991, Clin Pharmacokinet 21:165-77


GABA

• principal mediador
inibitório

• ~ 30% das sinapses


do SNC

• projeção ubíqua

Vias GABAérgicas
Receptor GABAA - estrutura

monômero 4 hélices 5 subunidades = pentâmero


Receptor GABAA – Receptor BZD
Receptor sem agonista

Receptor sem ligante, o


canal está fechado.

Receptor com ligação do


GABA
Ligação do GABA abre o
canal, passa o cloro e
hiperpolariza a célula.

Receptor com ligação do Benzodiazepínico


GABA e de benzodiazepínico

Ligação do BZ
potencializa a ação do
GABA, resultando em
Entrada de cloro hiperpolariza a célula, o maior entrada de cloro.
que dificulta sua despolarização, reduzindo
a excitabilidade neural.
Canal de
Meio
cloro GABA extra-celular

Membrana
do neurônio
REC-GABA REC-BZD

Cl- Meio
intra-celular

Cl-
GABA

Canal de
Meio
cloro extra-celular
BZD

Membrana
do neurônio
REC-GABA REC-BZD

Cl-
Meio
intra-celular

Cl-
Subtipos de Receptor GABAA
Subtipo % Receptores Distribuição anatômica
R-BZD1
GABAA α1 ~50% ubíqua

R-BZD2
GABAA α2
córtex, sistema límbico, medula
15% – 20%
espinhal
GABAA α3

GABAA α5 < 5% hipocampo

Rowlett e cols 2005, CNS Spectr 10:40-8


Subtipos de Receptor GABAA
Subtipo Efeitos associados
R-BZD1
GABAA α1 sedativo e amnéstico (anticonvulsivante)
R-BZD2
GABAA α2
ansiolítico e relaxante muscular
GABAA α3

GABAA α5 efeito amnéstico

Reynolds 2008, Pharmacol Biochem Behav 90:37-42


Moduladores alostéricos positivos

agonistas totais de BZD: diazepam, midazolam, etc

Facilitam a transmissão GABAérgica

Ansiolítico
Hipnótico
Anticonvulsivante
Relaxante muscular
CURVA DOSE-RESPOSTA

A C

ED50

ORDEM DE POTÊNCIA: A > B > C > D


ORDEM DE EFICÁCIA: A=C>B>D
Moduladores alostéricos positivos

agonistas parciais: abecarnil, imidazenil

Facilitam a transmissão GABAérgica (menos


que os agonistas totais)

ações farmacológicas semelhantes às dos BZD


menos efeitos colaterais ou adversos
Moduladores alostéricos negativos

agonistas inversos totais BZD: β-carbonilas

Diminui a transmissão GABAérgica

Ansiogênico
Convulsivante
Pró-alerta
Espasmogênico
Pró-mnéstico
Moduladores alostéricos neutros

Antagonista de BZD: flumazenil

Não altera a transmissão GABAérgica

Bloqueia os efeitos de agonistas


Bloqueia os efeitos de agonistas inversos

Atack 2003, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2:213-32


Efeitos dos BZD sobre o sono Efeitos dos BZD sobre o sono
em fenótipos normais em insones

latência do sono latência do sono


latência do sono REM latência do sono REM
N1, N3, sono REM N1
N2 N2, N3, sono REM
despertares despertares, WASO
(wake after sleep onset)

tempo total de sono tempo total de sono


Efeito hipnótico vs meia-vida
compostos de
meia-vida curta

Efeito hipnótico
Sonolência residual com
compostos de meia-vida longa
Concentração do hipnótico no sangue

Concentração mínima eficaz

Meia-vida longa

22 h 6h 14 h 22h 6h

Tempo
Sono Insônia rebote com
compostos de meia-vida curta
Efeitos anticonvulsivantes e relaxantes
musculares dos BZD

• reduzem o tônus muscular

• têm atividade anticonvulsivante

• clonazepam é relativamente mais eficaz como


anticonvulsivante do que outros BZD

• diazepam intravenoso é um eficaz bloqueador de


convulsões
Efeitos Cardiovasculares e
Respiratórios dos BZD

• sistema cardiovascular
– não afetam significativamente

• respiração
– podem causar depressão em pacientes com
problemas respiratórios (bronquite ou enfisema)
– agravam apnéia de sono
Efeitos dos BZDs sobre o desempenho psicomotor

atenção
velocidade de desempenho
tempo de reação
efeitos proporcionais às doses administradas e
relacionados às propriedades sedativas dos
compostos
cuidado ao exercer tarefas que exigem precisão de
movimentos

Buffett-Jerrott e Stewart 2002, Curr Pharm Des 8:45-58


BZDs e risco de acidentes de trânsito

Estudos experimentais: influência negativa


(dependente da concentração sanguínea), na
realização de tarefas associadas à condução de
veículos

Bramness e cols 2002, Drug Alcohol Depend 68:131-41;


Smink e cols 2008, J Forensic Leg Med 15:483-8

Uso agudo: BZDs prejudicam a condução segura


BZDs e risco de acidentes

Estudos epidemiológicos: resultados controversos


na associação entre uso de BZs e risco de
envolvimento em acidentes.

Smink e cols 2010, CNS Drugs 24:639-53


Charlson e cols 2009, Pharmacoepidemiol Drug Saf 18:93-103

Uso crônico: pode haver desenvolvimento de


tolerância aos efeitos sedativos.
Efeitos dos BZD sobre a memória

não alteram:
memória retrógrada (memória anterior ao BZD)
memória de curto-prazo
memória semântica (conhecimentos) ou a
memória de procedimento (habilidades)

Curran 1991, Psychopharmacol 105:1-8;


Lister 1985; Neurosci. Biobehav Rev 9:87-94
Efeitos dos BZD sobre a memória

Amnésia anterógrada - memória episódica


(aquisição de informações pós BZD)
Medicação pré-anestésica: amnésia de eventos
associados com a cirurgia
Curran 1991, Psychopharmacol 105:1-8;
Lister 1985; Neurosci. Biobehav Rev 9:87-94

Efeitos variáveis sobre a memória implícita


(memória não consciente) (lorazepam)

Curran e Gorenstein 1993, Int Clin Psychopharmacol 8:37-42;


Giersch e cols 2010, Pharmacol Ther 126:94-108
Efeitos dos BZD sobre a memória

Efeitos crônicos: disfunção cognitiva, sem


alterações neuroanatômicas.

Descontinuação: melhora de desempenho,


embora alguns déficits são mais persistentes.

Gorenstein e cols 1995 J Psychopharmacol 9:313-8;


Stewart 2005, J Clin Psychiatry 66 Suppl 2:9-13;
Beracochea 2006, ScientificWorldJournal 6:1460-5
Efeitos indesejáveis dos BZD

BZDs de meia-vida longa: Efeitos residuais - cansaço,


sonolência, e torpor na manhã seguinte
Idosos: prejuízos cognitivos, de despenho motor e
risco aumentado de quedas e acidentes
Woolcott et al 2009, Arch Intern Med 169:1952-60

BZDs de meia-vida curta:


insônia de fim de noite e ansiedade durante o dia
insônia rebote: piora nos parâmetros de sono após
descontinuação
Efeitos indesejáveis dos BZD

Efeitos mais raros:


ganho de peso, erupções cutâneas. prejuízo da
função sexual, irregularidades menstruais,
anormalidades sanguíneas

Reações paradoxais (menos do que 1% dos pacientes):


liberação emocional, loquacidade, excitação,
agitação, irritabilidade e agressividade, reações
paranóides, estados confusionais

Mancuso e cols 2004, Pharmacotherapy 24:1177-85


Interações medicamentosas dos
benzodiazepínicos

Não relevantes Anticolinérgicos


Anticoagulantes Inibidores da MAO
Anestésicos e bloq.neuromusculares Antiinflamatórios não hormonais
Anestésicos locais Hormônios esteroides
Possivelmente relevantes Probenecida
Anorexígenos Xantinas
Betabloqueadores Digoxina
Relevantes Anticonvulsivantes
Antidepressivos tricíclicos (TCA) Inib. recaptura de serotonina (ISRS)
Etanol Dissulfiram
Antiácidos Bloqueadores H2
Barbitúricos Opioides
Neurolépticos Antibióticos (macrolídeos rifampicina
cetoconazol)
Toxicidade dos BZD

• aguda - superdosagem
(suicídio): sono prolongado sem profunda
depressão respiratória ou do sistema
cardiovascular
• tratamento: antagonista flumazenil
• casos fatais são raros com BZD
• depressão respiratória grave em combinação com
álcool e outras drogas
Tolerância aos efeitos dos BZD

• tolerância diferencial:
rápida: efeito sedativo
intermediária: efeito anticonvulsivante
praticamente inexistente: efeito ansiolítico

• funcional (farmacodinâmica)
Tolerância
GABA GABA + BZD GABA + BZD

Extracelular

Intracelular

Sem BDZ BZD Agudo BZD Cronico


Abuso e Dependência de BZD

Potencial de abuso: principalmente em indivíduos com


história de dependência e pacientes ansiosos graves

Lader 1994, Addiction 89:1413-8

Síndrome de abstinência em 50% de pacientes em uso por


mais de um ano

Drogas de meia-vida curta maior propensão a exibir


síndrome de abstinência (protraída meia-vida longa)
Síndrome de Abstinência

Quadro clínico da abstinência é pouco específico

• irritabilidade, agitação, insônia (diferencial importante com


retorno da ansiedade)

• tremor, sudorese, palpitações, náusea, letargia, cefaléia,


dor/tensão muscular, aumento da sensibilidade para a luz e
sons, parestesias, cãibras, convulsões
Hipnóticos não-benzodiazepínicos

Zopiclona

Zolpidem

Zaleplom

Eszopiclona
Indiplon
Zopiclona
(ciclopirrolona)

• liga-se aos receptores BZD1 (GABAA subunidade alfa-1)

• pico de absorção: 0,5-1,5 h

• meia-vida de eliminação: 3,5-6 h

• efeitos colaterais: sonolência, fadiga, irritabilidade,


cefaleia e amnésia, boca seca e gosto amargo na boca

• prejuízo da habilidade de dirigir dependente da


concentração
Gustavsen e cols 2009, Accid Anal Prev 41: 462-6
Zopiclona vs BZDs

• Superior aos BZDs quanto a tolerância e dependência


• Menos insônia rebote
• Pouca ou nenhuma sonolência residual na manhã
seguinte, semelhante a de BZDs de meia-vida curta
• Não produz déficits de memória nem amnésia
anterógrada

Montplaisir e cols 2003, Hum Psychopharmacol Clin Exp 18: 29–38


Zolpidem
(imidazopiridina)

• liga-se aos receptores BZD1 (GABAA subunidade alfa-1)


• efeito antagonizado por flumazenil
• efeito hipnótico semelhante ao de BZDs (menos ansiolítico,
anticonvulsivante; relaxante muscular)
• início de ação: 30 min-2 h
• pico máximo de concentração: 2-3 h
• meia-vida de eliminação: 3 h (2,5-5 h)
• biotransformação: CYP3A4
Zolpidem
(imidazopiridina)

• sono de ondas lentas (N3)

• pouco efeito no sono REM (doses altas suprimem REM)

• pouca insônia rebote, ansiedade ou sedação matinal

• baixa propensão para potencial de abuso, dependência,


sintomas de abstinência e tolerância

• depressão respiratória com altas doses

• relatos de alimentação e confusão durante a noite


Hipnóticos
Benzodiazepínicos:
Midazolam, Flunitrazepam, Flurazepam e outros

Não-benzodiazepínicos:
Pirazolopirimidina [Zaleplon]
Imidazopirimidina [Zolpidem]
Ciclopirrolona [Zopiclona]

Outras substâncias com propriedades hipnóticas:


barbitúricos, hidrato de cloral, antidepressivos,
antipsicóticos, anti-histamínicos, melatonina,
produtos naturais (valeriana, passiflora)
Uso crônico dos BZD

• prejuízos cognitivos ?
• prejuízos psicomotores ?
• tolerância
• dependência
Tolerância aos efeitos dos BZD

• tolerância diferencial:
rápida: efeito sedativo
intermediária: efeito anticonvulsivante
praticamente inexistente: efeito ansiolítico

• funcional (farmacodinâmica)
Dependência de BZD

síndrome de abstinência em 50% de pacientes em uso por


mais de um ano
drogas de meia-vida curta tem mais propensão a exibir
síndrome de abstinência (meia-vida longa, a síndrome de
abstinência é protraída)
Quadro clínico da abstinência é pouco específico
• irritabilidade, agitação, insônia (diferencial importante
com retorno da ansiedade)
• tremor, sudorese, palpitações, náusea, letargia, cefaléia,
dor/tensão muscular, aumento da sensibilidade para a
luz e sons, parestesias, cãibras, convulsões
Usos Clínicos dos BZD

• hipnótico
• ansiolítico
• sedação: medicação pré-anestésica
• síndrome de abstinência de álcool
• anticonvulsivante
• relaxante muscular: espasmo muscular crônico e
espasticidade
Indicação dos hipnóticos na insônia

Insônia Tratamento

Transitória importante indicação


e de curta duração dose mínima eficaz
período limitado de uso (< 4 semanas)

tratamento da causa primária


auxiliar no início de outros tratamento
Crônica uso intermitente se possível
dose mínima eficaz
período limitado de uso (<4 semanas?)

A INDICAÇÃO DOS HIPNÓTICOS É LIMITADA


TRATAMENTO DA
ANSIEDADE
Ansiedade

• reposta universal diante da antecipação de um


perigo, estresse ou conflito

• propulsora do desenvolvimento e preservadora


da vida

• é patológica quando desproporcional à situação


que a desencadeia, ou quando não existe uma
ameaça real
Ansiedade: sinais e sintomas

• sinais
– tremores, tontura, hiperatividade autonômica
(taquicardia, sudorese, cólicas abdominais)

• sintomas
– tensão, medo, preocupação, falta de
concentração
Consequências da Ansiedade

• prejuízo na qualidade de vida


– comprometimento do funcionamento ocupacional e
social, relações interpessoais
• transtornos psiquiátricos (ex. depressão)
• abuso de substâncias (álcool, BZD, analgésicos,
relaxantes musculares)
Ansiedade Generalizada
(DSM-IV, 1994)
durante pelo menos 6 meses

• A. ansiedade e preocupação excessiva ocorrem na maior parte do tempo


(trabalho, escola)
• B. dificuldade em controlar a preocupação
• C. ansiedade e preocupação associada com 3 ou + dos sintomas, alguns a
maior parte do tempo:
• inquietação, nervosismo
• cansaço
• dificuldade de concentração ou “brancos” na mente
• irritabilidade
• tensão muscular
• distúrbio de sono (insônia)
• D. o foco da ansiedade e preocupação não se restringe a aspectos associados
a outros transtornos psiquiátricos
• E. ansiedade, preocupação ou sintomas físicos prejudicam significativamente
o funcionamento
• F. os sintomas não se relacionam a efeitos provocados por drogas ou
condições clínicas
Tratamento da ansiedade

Adequado ao tipo de transtorno


• Benzodiazepínicos
• Agonistas parciais de BZD
• Agonistas 5-HT1A
• Antidepressivos (tricíclicos, IMAO, ISRS,
IRSNa)
• Antagonistas 2-adrenérgicos
• Outros

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