Anda di halaman 1dari 11

JOURNAL READING

Drug treatment of cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage


following aneurysms

Pembimbing :

dr. Ken Wirastuti,M.Kes Sp.S, KIC

Disusun oleh :

Hannydita Lutfi B.A

012095918

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG

SEMARANG

2018
Drug treatment of cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage
following aneurysms
Pengobatan vasospasme serebral setelah pendarahan subarachnoid
dengananeurisma
Yong-fei Liu , Han-Cheng Qiu , Juan Su1 and Wei-Jian Jiang

Abstrak

Vasospasme serebral (CVS) adalah komplikasi perdarahan subarachnoid aneurisma yang


umum dan berat (aSAH). Meski adanya perbaikan dalam pengobatan aSAH, CVS yang
berkomplikasi aSAH tetap menjadi penyebab utama kematian. CVS dimulai paling sering
pada hari ketiga setelah ictal dan mencapai maksimum pada hari ke-7 ke-7. Beberapa
modalitas terapeutik telah digunakan untuk mencegah atau membalikkan CVS. Tujuan dari
tinjauan ini adalah untuk meringkas semua modalitas pengobatan yang tersedia untuk
vasospasme.
Pendahuluan
Vasospasme serebral posthemorrhagic (PHCV) adalah penyebab utama kematian dan cacat
tetap pada pasien dengan perdarahan subarachnoid aneurisma (aSAH), yang dapat
menyebabkan hampir 50% kematian di antara mereka yang bertahan dalam ictus awal.
Meskipun perbaikan dalam pengobatan aSAH dengan mengurangi angka kematian hampir
50% selama 20 tahun terakhir, angiographic Vasospasme serebral (CVS) sangat umum,
mempengaruhi hingga 70% pasien aSAH, yang memiliki waktu yang dapat diprediksi: onset
yang tertunda antara hari 3 dan 5, penyempitan maksimal antara hari ke 5 dan 14, dan
kemudian resolusi bertahap selama minggu 2-4. Hampir setengah dari pasien ini, sekitar 30%
dari semua korban aSAH, akan mengalami defisit neurologis iskemik tertunda (DIND), yang
juga disebut gejala CVS. Kejadian CVS simtomatik bervariasi antara 17% dan 48%.
Meskipun perangkat endovaskular dan teknik pengobatan terus berkembang, prosedur invasif
minimal ini tetap membawa risiko spesifik pengobatan. Saat ini pengobatan obat masih
merupakan pilihan terapeutik utama, dan ulasan ini terutama memperkenalkan perkembangan
pengobatan obat baru-baru ini.
Material dan Metode

Pencarian literatur yang ekstensif melalui database PubMed, Embase dan SciFinder
dilakukan tanpa batasan bahasa dengan menggunakan istilah berikut: (vasospasme serebral)
DAN (perdarahan subarachnoid aneurisma) DAN (obat ATAU obat ATAU apotek) DAN
(tinjau ATAU percobaan klinis OR atau percobaan hewan coba) . Saat ini, obat yang paling
komom untuk mencegah dan mengobati vasospasme serebral dikelompokkan menjadi obat
berikut: penghambat saluran kalsium, fasudil, magnesium, statin, hormon, penghambat
phosphoiesterase, antagonis endotelin 1, oksida nitrat, heparin dan fibrinolisis.
Calcium channel blocker (CCB)
Nimodipine

Nimodipine adalah agen dihidropiridin yang menghambat saluran kalsium bervoltase dan
memiliki efek dilatasi pada otot polos arteri. Ini adalah satu-satunya agen yang disetujui FDA
untuk vasospasme dengan waktu paruh sekitar 9 jam. Efek menguntungkan pada CVS berasal
kemungkinan besar dari sifat neuroprotektif dibandingkan dengan relaksasi sel otot polos
arteri. Nimodipin dapat mencapai hasil yang baik dalam respon angiografi dan hasil klinis
serta tingkat komplikasi yang rendah. Selain itu, nimodipin dapat mengurangi risiko iskemia
serebral sekunder setelah perdarahan aneurisma. Keselamatan dan keefektifan nimodipin
baru-baru ini ditunjukkan dalam metaanalisis yang dilakukan pada tahun 2011, di mana
pemberian nimodipin berkontribusi pada pencegahan CVS yang signifikan setelah ruptur
aneurisma (p <0,00001)

Pemberian oral 60 mg nimodipin setiap 4 jam selama 21 hari berturut-turut direkomendasikan


oleh pedoman American Association Stroke saat ini. Beberapa ahli telah mengusulkan skema
nimodipin oral 30 mg setiap 2 jam lebih kondusif untuk mengurangi vasospasme, terutama
untuk pasien dengan tekanan darah rendah. Tapi efisiensi dan keamanannya perlu dievaluasi.
Infus nimodipin intra-arterial (IA) adalah pengobatan yang efektif dan aman untuk gejala
CVS. Pada tahun 2009, satu percobaan klinis acak prospektif tidak menunjukkan adanya
perbedaan dalam pencegahan iskemia dan perbaikan prognosis antara pemberian nimodipin
intravena (IV) dan oral. Pada tahun 2011, Onal et al. melakukan percobaan pada kelinci
untuk menyelidiki efek komparatif nimodipin yang diadministrasikan oleh beberapa jalur,
dan penelitian mereka menunjukkan bahwa pemberian nimodipin dan intratekal injeksi (IT)
selektif nimodipine lebih baik daripada pemberian oral dan IV untuk vasospasme kronis
berikut SAH
Baru-baru ini eksperimen terkontrol secara acak menunjukkan bahwa pemberian nimodipin
topikal tidak secara signifikan meningkatkan aliran darah serebral (CBF) setelah SAH.
Temuan ini tidak sesuai dengan data sebelumnya yang menunjukkan bahwa pemberian
nimodipin topikal secara signifikan mengurangi CVS setelah aSAH terdeteksi oleh Doppler
transkranial (TCD).

Selama praktik klinis yang sebenarnya, kami menggunakan nimodipin sebagai pengobatan
aSAH, yang umum terjadi pada spasmevaskular. Masalah yang belum terselesaikan adalah
untuk menentukan bagaimana nimodipine meningkatkan hasil aSAH dan mekanisme untuk
membatasi iskemia serebral yang tertunda (DCI). Di masa depan penelitian lebih mendasar
diperlukan untuk mengklarifikasi mekanisme nimodipin
Nicardipine

Nicardipine adalah agen dihydropyridine yang secara selektif menghambat masuknya ion
kalsium ke dalam otot polos, yang merupakan obat antihipertensi yang manjur. Karena
selektivitas regional pada otot polos serebrovaskular, nicardipine juga telah diteliti dalam
pengobatan vasospasme setelah aSAH. Namun, penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa
nicardipine mungkin terkait dengan hasil dan mortalitas yang buruk pada pasien dengan
CVS.
Nicardipine IA paling sering digunakan dalam pengobatan CVS setelah subarachnoid
hemorrhage (SAH), yang juga membawa berbagai komplikasi, termasuk edema paru,
hipotensi berkepanjangan dan gagal ginjal. Menariknya, mengingat komplikasi yang
disebabkan oleh nicardipine dan hasil dari banyak penelitian bahwa nicardipine tidak
memperbaiki hasil CVS yang buruk, penggunaannya dalam praktik klinis kontroversial.
Harus berhati-hati untuk menggunakan nicardipine IA sebagai pengobatan vasospasme, dan
dokter harus siap untuk mengelola potensi efek samping yang parah.

Pada tahun 2005, Hoh et al. mengungkapkan peningkatan yang signifikan dalam studi
kecepatan TCD (p <0,01) dan hasil klinis yang lebih baik pada 42% pasien empat hari setelah
pengobatan nicardipine IA, dan tidak ada komplikasi terkait obat yang dilaporkan. Sebuah
meta-analisis baru-baru ini oleh Huang et al. mengemukakan bahwa risiko hasil buruk
(kematian, keadaan vegetatif, atau ketergantungan) berkurang oleh nefiripin pada pasien
setelah sas aneurisma
Nicardipine adalah generasi kedua dihydropyridinetype CCB yang dikembangkan sekitar 30
tahun yang lalu. Oleh karena itu, nicardipine dapat berperan dalam neuroproteksi sebagai
faktor pencegahan CVS karena sifat vasodilator dan profil serebrovaskular yang aneh.
Namun, mengingat perbedaan individu pada pasien dan komplikasi hipotensi, aplikasi klinis
nicardipine masih terbatas. Oleh karena itu, percobaan Fase III tambahan diperlukan sebelum
pendekatan terapeutik ini dapat diperkenalkan ke dalam penggunaan rutin. Modifikasi
kesimpulan yang dipresentasikan dapat dibenarkan setelah dipublikasikannya uji coba
multicentre prospektif.
Verapamil

Seperti nimodipin, verapamil CCB juga menghambat aliran masuk kalsium bervoltage ke sel
otot polos arteri. Namun, verapamil telah digunakan untuk mengobati vasospasme koroner
dalam waktu lama sesuai dengan literatur. Penggunaannya dalam pengobatan kejang koroner
refrakter aman dan efektif, yang juga menguntungkan karena ketersediaannya dan harga
murah. Alana dkk. secara prospektif mempelajari subjek dengan vasospasme yang
dijadwalkan untuk angiografi serebral dengan kemungkinan injeksi verapamil IA, dan
hasilnya membantah laporan sebelumnya yang menyarankan bahwa verapamil IA tidak
terkait dengan efek hemodinamik sistemik. Mikeladze dkk. melaporkan kasus perempuan
yang memiliki pemeriksaan verapamil IA secara selektif untuk pengobatan CVS setelah
perdarahan parenkim subarachnoid berat karena aneurisma artritis karotid interna, dan
hasilnya menunjukkan hasil klinis yang baik.

Meski verapamil adalah CCB, namun tidak selektif terhadap pembuluh darah serebral. Ada
kontroversi mengenai efek hemodinamik sistemik dari verapamil IA. Beberapa penelitian
menunjukkan tidak ada pengaruh verapamil IA terhadap tekanan darah sistemik atau denyut
jantung. Sebaliknya, Stuart dkk. telah menunjukkan penurunan yang signifikan dalam
tekanan darah arteri rata-rata beberapa jam setelah suntikan verapamil IA dalam penelitian
retrospektif mereka. Meskipun administrasi verapamil IA secara teoritis dapat mengurangi
CVS, aplikasi klinisnya terbatas. Selain itu, durasi efek farmakologis verapamil IA pada
sirkulasi serebral tetap tidak diketahui Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi
manfaatnya dalam mencegah defisit neurologis iskemik yang tertunda (DIND) setelah SAH.
Fasudil

Fasudil hydrochloride adalah inhibitor Rho kinase, yang memiliki efek penghambatan pada
fosforilasi protein. Telah dilaporkan bahwa berbagai protein kinase, seperti protein kinase C,
rantai ringan kinase dan Rho-kinase, dapat memainkan peran penting dalam jalur transduksi
sinyal CVS Dengan demikian fasudil berkontribusi pada efek anti-CVS yang unik dan efektif
tanpa secara signifikan. menurunkan tekanan darah. Penggunaan obat antispasm prophylactic
secara prooperatif secara signifikan mengurangi komplikasi intraoperatif dan pasca operasi

Juan Liu dkk. menyelidiki peran fasudil dalam mencegah CVS pada stent arteri karotis
ekstrasranial. Mereka menganalisis secara retrospektif 178 pasien dengan angioplasty karotid
dan stent (CAS) unilateral yang diberi fasudil hidroklorida IV selama periode perioperatif.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa CVS lokal tidak ada pada 80,9% pasien, vasospasme
asimtomatik diamati pada 17,4% pasien dan vasospasme simtomatik pada 1,7% pasien
melalui pencitraan DSA.
Shin-ichi Satoh dkk. digunakan model anjing dan anjing untuk memverifikasi efek validasi
fasudil dalam pengobatan vasospasme dan membuktikan keefektifannya. Disarankan agar
hydroxyfasudil berkontribusi pada potensi fasudil untuk mencegah CVS dan hyperviscosity,
dan potensi utilitas hydroxyfasudil sebagai agen terapeutik untuk pasien dengan SAH juga
disarankan. Namun, Naraoka M et al. menggunakan model kelinci ganda untuk menyelidiki
apakah pengobatan kombinasi, yang terdiri dari pitavastatin sebagai penghambat RhoA dan
fasudil sebagai inhibitor Rho-kinase, mencegah CVS. Dan hasilnya menunjukkan luas
penampang arteri basilar meningkat secara signifikan hanya dengan kombinasi perlakuan,
dan penggunaan fasudil atau pitavastatin terpisah tidak berpengaruh signifikan.

Liu Guang Jian dkk. melakukan penilaian sistematis dan meta analisis pada fasudil, yang
menunjukkan bahwa kejadian CVS dan infark serebral sangat berkurang oleh fasudil pada
pasien SAH, dan hasil klinis pasien (seperti yang dinilai oleh Glasgow Outcome Scale)
meningkat secara signifikan. Karena terbatasnya jumlah sampel dan uji coba, kesimpulannya
masih memerlukan verifikasi lebih lanjut dengan uji klinis terkontrol acak besar.
Magnesium

Magnesium sulfat pertama kali digunakan pada wanita hamil pra-eklampsia untuk
mengurangi kontraksi otot polos rahim. Ini adalah antagonis kalsium nonkompetitif dengan
beberapa efek vaskular dan berpotensi neuroprotektif yang penting. Magnesium memiliki
efek vasodilatasi dengan menghalangi saluran kalsium yang bergantung pada tegangan dan
mengurangi pelepasan glutamat serta masuknya kalsium ke dalam sel. Selain itu, magnesium
juga mengurangi efek berbagai vasokonstriktor kuat, seperti endotelin 1, dan menghambat
pembentukan spesies oksigen reaktif.

Efek potensial magnesium pada vasodilatasi dan neuroproteksi akibatnya telah mendorong
beberapa peneliti untuk mempelajari peran magnesium dalam mencegah CVS dan DCI
setelah SAH. Pemeliharaan tingkat magnesium normal masuk akal, namun penggunaan infus
magnesium terus menerus sepertinya tidak didukung oleh bukti. Percobaan yang
dipublikasikan menunjukkan kecenderungan peningkatan persentase pasien yang mencapai
hasil neurologis yang menguntungkan pada kelompok magnesium sulfat. Namun, pada tahun
2013, satu meta analisis menunjukkan bahwa magnesium tidak meningkatkan probabilitas
hasil neurologis yang baik (rasio risiko [RR], 1,02; interval kepercayaan 95% [CI], 0,97-1,07;
P = .49; 12 percobaan, n = 2345) atau kurangi risiko infark serebral. Baru-baru ini percobaan
terkontrol acak lainnya menunjukkan bahwa pasien dengan konsentrasi magnesium serum
yang lebih tinggi mengalami penurunan kejadian vasospasme yang ditunjukkan oleh
angiografi, namun secara statistik tidak signifikan.

Efek magnesium sulfat dalam pengobatan aASH tidak pasti. Studi awal telah menunjukkan
bahwa magnesium sulfat berkontribusi pada hasil yang lebih baik dari aASH, namun
penelitian terbaru menunjukkan bahwa pengobatan magnesium sulfat tidak memiliki efek
yang signifikan. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut yang berfokus pada efek klinis, dosis
dan efek samping, dan sebagainya, diperlukan di masa depan.
Statins

Statin ditemukan di Jepang oleh Kuroda dan Akira pada tahun 1971. Tujuan awalnya adalah
untuk mengisolasi metabolit mikroba yang mampu menghambat reduktase 3-hidroksi-3-
methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA), enzim utama yang bertanggung jawab untuk
sintesis kolesterol. Kemudian, beberapa penulis menemukan statin tidak hanya memiliki efek
penurun kolesterol tetapi juga beberapa efek pleiotropik (misalnya, perumusan regulasi,
perumusan sintesis endotel dan oksida nitrat). Statin adalah inhibitor HMG-CoA reductase,
yang tampaknya memiliki peran penting dalam pencegahan vasospasme. Mekanisme yang
diusulkan dari tindakan statin melibatkan induksi jalur NO dan pelebaran pembuluh serebral,
sehingga menyebabkan aliran darah serebral meningkat.

Pada tahun 2005, dua penelitian acak terkontrol plasebo kecil dengan total 119 pasien yang
menerima pravastatin atau simvastatin menunjukkan pengurangan penyempitan arteri otak,
kejadian iskemik serebral yang tidak terlalu lama dan perbaikan pada hasil pasien fungsional.
Sakit gigi berkurang secara signifikan pada pasien yang diobati dengan simvastatin.
Meskipun banyak penelitian telah menunjukkan bahwa pengobatan statin dini efektif untuk
CVS, penggunaannya yang luas dalam praktik klinis masih kontroversial. Pada tahun 2010,
sebuah studi percontohan simvastatin acak dan double-blind, terkontrol plasebo, dan ulasan
sistematis menunjukkan tidak ada efek signifikan dari statin pada pasien dengan aSAH. Pada
tahun 2013 percobaan lain menunjukkan bahwa simvastatin bermanfaat dalam mengurangi
vasospasme klinis dan mortalitas serta peningkatan hasil fungsional, namun secara statistik
tidak signifikan. Sebuah tinjauan sistematis dan meta analisis untuk pasien dengan SAH tidak
menunjukkan manfaat statin untuk mengurangi kejadian vasospasme, yang sangat berbeda
dengan hasil meta analisis sebelumnya. Namun, apakah terapi statin setelah varospasme
perdarahan subarachnoid efektif atau tidak tetap harus dikonfirmasi.
Hormones
Erythropoietin (EPO)

EPO adalah sialoglikoprotein asam amino-165. Ada beberapa penelitian tentang pengobatan
EPO di aSAH, dan paling banyak mengarah pada pengobatan anemia setelah SAH. Penelitian
hewan awal dan percobaan in-vitro telah menyarankan bahwa EPO memiliki peran
neuroprotektif dalam iskemia serebral
Semakin banyak bukti telah terkumpul sehubungan dengan penempatan EPO dalam
pengelolaan CVS. Namun, mekanisme aksi EPO untuk menurunkan kejadian vasospasme
masih kurang dipahami. Beberapa mekanisme yang berbeda seperti pembatasan inflamasi,
penghambatan apoptosis, pembatasan kerusakan oksidatif, dan pengaturan ulang
neurogenesis telah dipostulasikan untuk menjelaskan tindakan neuroprotektif EPO.

Pada tahun 2010, satu ulasan mengungkapkan bahwa penggunaan EPO mungkin tidak serta
merta mengurangi kejadian vasospasme setelah SAH, namun dapat mengurangi tingkat
keparahan dan hasil akhirnya. Pada tahun 2013, sebuah penelitian hewan yang dikendalikan
secara acak menunjukkan bahwa aplikasi EPO yang tepat waktu di SAH cukup untuk
mencegah CVS proksimal yang tertunda, namun dosisnya tidak mencukupi untuk
memperbaiki mikrosirkulasi atau menunjukkan efek neuroprotektif secara langsung.

Pengobatan EPO di CVS setelah SAH masih berada di tingkat percobaan hewan, dan
sejumlah besar studi klinis prospektif kurang. Meskipun jumlah pasien yang diteliti lebih
kecil, pendekatan pengobatan ini mungkin merupakan pilihan yang menjanjikan pada fase
akut aSAH.
Estrogen

Estrogen, khususnya 17β-estradiol (E2), memiliki sifat vasodilatasi, anti-inflamasi, dan


neuroprotektif yang kuat. Meskipun penggunaannya saat ini terbatas pada model hewan
percobaan eksperimental SAH, E2 memiliki implikasi terapeutik potensial untuk
memperbaiki DIND yang mengikuti SAH aneurisma. Berasal dari kolesterol, E2 adalah
vasodilator yang kuat dengan potensi untuk mencegah atau membalikkan vasokonstriksi yang
terjadi pada CVS. Beberapa percobaan telah menunjukkan bahwa estrogen mendorong
vasodilatasi oleh tiga mekanisme: (1) menipiskan regulasi atas reseptor endotelin 1 setelah
SAH seperti dikutip di atas; (2) menginduksi pengaturan-up dari saluran ion kalsium tipe-L
dari sel otot polos; (3) mengurangi ekspresi nitrat oksida oksida oksida (iNOS) yang
diinduksi SAH, dan ekspresi normal nitrat oksida nitrat oksida (eNOS)

Dikatakan bahwa E2 memiliki sifat neuroprotektif sebagai berikut (1) E2 menurunkan


ekspresi sitokin proinflamasi kritis, tumor necrosis factorα (TNFα), dengan mengurangi
aktivitas c-JunN-terminal kinase (JNK); (2) E2 meningkatkan ekspresi antioksidan
thioredoxin (Trx) dengan cara yang tergantung pada cGMP. Trx menurunkan kerusakan
oksidasi dan menghambat apoptosis; (3) Neuroglobin (Ngb) adalah protein yang mengatur
homeostasis oksigen neuron dengan mengikat oksigen dengan afinitas lebih tinggi daripada
hemoglobin. Baru-baru ini, kami menemukan bahwa, di neuron, Ngb sangat penting untuk
efek anti-apoptosis akibat hormon pada toksisitas H2O2, yang dapat melindungi jaringan otak
dari cedera inflamasi oksidatif, sementara E2 meningkatkan ekspresi Ngb. (4) E2 telah
ditemukan mengerahkan antiapoptosis efek melalui upregulasi reseptor adenosin A2a
(A2aAR) dan ekspresi kinase yang diatur sinyal ekstraselular 1 dan 2 (ERK1 / 2). (5) Bukti in
vivo saat ini yang dipresentasikan oleh Kao et al. berimplikasi pada jalur pensinyalan Akt
pada neuroproteksi yang dimediasi oleh E2.

Estrogen memiliki sifat vasodilatasi, antiinflamasi, dan neuroprotektif yang kuat, namun
penggunaannya pada CVS tetap terbatas pada model hewan percobaan SAH. E2 telah
berhasil digunakan dalam perawatan klinis CVS dan DCI mengikuti SAH, namun banyak
penelitian klinis juga diperlukan untuk memberikan bukti kuat.
Phosphodiesterase inhibitors
Milrinone

Milrinone adalah inhibitor phosphodiesterase III yang mempengaruhi jalur siklik adenosin
monofosfat (cAMP) dengan efek inotropik dan vasodilatasi. Penggunaan pertamanya di CVS
setelah ruptur aneurisma intrakranial tertanggal kembali ke 2001. Senine IA adalah
pengobatan CVS yang aman dan efektif setelah aSAH. Sebuah studi yang menyelidiki efek
milrinone pada 14 pasien melaporkan peningkatan vasospasme yang signifikan yang dinilai
oleh kontrol angiografi (p <0,0001)

Mekanisme spesifik milrinone tidak jelas. Banyak penulis setuju bahwa hal itu dapat
memperbaiki mikrosirkulasi serebral, tanpa mengubah curah jantung. Beberapa penulis juga
mengusulkan tindakan milrinone melalui jalur anti-inflamasi untuk mengurangi CVS.
Saurabh dkk. melaporkan Liu dkk. Jurnal Neurosurgical China (2016) 2: 4 dari 8 pasien
dengan vasospasme berat yang diobati dengan pemberian nimodipin IA kontinyu
dikombinasikan dengan milrinone dan hasil yang sangat baik telah tercapai. Dengan
demikian mereka mengusulkan dosis yang lebih tinggi dari obat ini dapat digunakan untuk
mengendalikan CVS secara efektif.

Meskipun telah ditunjukkan bahwa injeksi milrinone secara terus menerus, terutama
dikombinasikan dengan obat lain, efektif untuk mengurangi CVS, efek samping hipotensi
membuat aplikasi klinisnya sangat terbatas. Risiko ini adalah untuk menggagalkan efek
vasodilatasi yang menguntungkan pada aliran darah serebral. Studi lebih prospektif
diperlukan untuk mempelajari dosis mana yang aman dan paling efektif untuk pasien.
Papaverine

Seperti milrinone, papaverine adalah inhibitor phosphodiesterase. Penggunaan papaverine


sebagai vasodilator dihasut oleh pengamatan selama operasi yang papaverine-nya, bila
diaplikasikan langsung di dinding arteri, menghilangkan vasospasme arterial selama operasi
aneurisma. Untuk waktu yang lama, papaverine telah banyak digunakan dalam prosedur
terapi vasodilator IA. Namun, dalam praktik klinis saat ini, jarang digunakan mengingat
kekhawatiran tentang potensi neurotoksisitas, termasuk kebutaan monokuler transien atau
permanen, mydriasis, hemiparesis sementara, kejang, nekrosis materi abu-abu, disfungsi
jantung, pernafasan, peningkatan tekanan intrakranial dan kerusakan jaringan otak
ireversibel. . Pemberian papaverine IV tidak menguntungkan bagi CVS karena efek
vasodilatasinya pada pembuluh darah perifer dan sifat sementara khasiatnya.

Komplikasi papaverine membuat penggunaannya dalam praktek klinis sangat terbatas.


Karena papaverine mengurangi spasme lebih jelas, beberapa ahli bedah masih
menggunakannya untuk memudahkan CVS selama operasi berlangsung. Penggunaan
papaverine klinis masa depan untuk mengobati CVS, dan dosis papaverine apa yang dapat
memaksimalkan efeknya dengan komplikasi minimal masih memerlukan penelitian lebih
lanjut.
Cilostazol

Cilostazol adalah obat anti-platelet. Ini menghambat aktivitas fosfodiesterase otot polos
trombosit dan vaskular, sehingga meningkatkan efek anti-platelet dan efek vasodilator dari
konsentrasi cAMP. Niu dkk. melakukan kajian sistematis dan meta analisis pada pengobatan
pasien aSAH dan menemukan bahwa cilostazol secara signifikan mengurangi tingkat gejala
CVS (p <0,001), CVS berat (p = 0,007), infark serebral CVS (p = 0,001), dan hasil yang
buruk, didefinisikan sebagai skor Skala Rankin yang dimodifikasi minimal 3 pada saat
follow-up (p = 0,011). Berdasarkan metaanalisis ini, cilostazol nampaknya mengurangi
morbiditas CVS terkait dengan aSAH tanpa mempengaruhi tingkat kematiannya.

Cilostazol mengurangi CVS, namun mekanisme spesifiknya tidak jelas. Efek ini didukung
oleh studi Shimamura dkk di mana cilostazol digunakan untuk mencegah transformasi
fenotipik sel otot polos (SMC) beserta bukti eksperimental yang diperlukan.

Untuk mengatasi CVS dalam kompleksitasnya, perlu untuk dijelaskan secara umum,
mekanisme yang mendasarinya. Selain itu, penelitian dengan tindak lanjut yang lebih lama
dan pengukuran fungsional yang lebih rinci diperlukan untuk mengetahui efek cilostazol pada
hasil neurokognitif setelah aSAH.
Endothelin-1 antagonists: clazosentan

Telah diterima secara luas bahwa interaksi antara ET-1 dan NO sangat penting untuk
mempertahankan dilatasi vaskular serebral yang adekuat dan aliran darah serebral yang
cukup selama Asah. Clazosentan adalah salah satu agen farmakologis yang paling
menjanjikan yang digunakan untuk pencegahan atau pembalikan CVS. Penelitian pada hewan
menunjukkan bahwa clazosentan adalah antagonis reseptor endothelin-1 yang kompetitif.
Dilaporkan bahwa clazosentan mencegah CVS dan memperbaiki hasil aSAH dengan cara
yang tergantung dosis

Pada tahun 2013, Shen et al. memeriksa apakah pengobatan clazosentan setelah SAH
aneurisma secara signifikan mengurangi kejadian DIND dan DCI dan hasil yang lebih baik
dalam studi meta-analisis. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pengobatan klazosen setelah
aneurisma secara signifikan mengurangi kejadian DINDs dan DCI yang berhubungan dengan
vasospasme. Namun, kemudian sebuah penelitian acak, double blind, terkontrol plasebo
mengklaim bahwa clazosentan tidak secara signifikan menurunkan morbiditas terkait
mortalitas / vasospasme dan meningkatkan hasil fungsional yang buruk pada pasien dengan
SAH yang menjalani operasi anestesi secara aneurisma.
Sebagai pengobatan CVS dengan aSAH, clazosentan masih kontroversial, dan masih ada
jalan panjang untuk digunakan secara luas dalam praktik klinis. Diperlukan penelitian lebih
lanjut untuk menjelaskan disosiasi antara morbiditas dan hasil vasospasme
Nitric oxide (NO)

NO adalah molekul sinyal kunci dalam pengaturan aliran darah serebral. Mengurangi NO
dalam darah dan cairan serebrospinal adalah mekanisme yang mungkin mendasari CVS.
Hemoglobin yang dilepaskan setelah ruptur aneurisma menghambat produksi NO oleh
endotel NO synthase dan menurunkan konsentrasi NO untuk sel otot polos, yang
menyebabkan vasokonstriksi. Telah ditunjukkan bahwa keberadaan hemoglobin dan produk
degradasinya mengganggu sinyal antara endotelium vaskular dan lapisan otot halus yang
mendasarinya. Telah ditunjukkan bahwa NO merupakan vasodilator endogen yang manjur,
yang secara langsung bekerja pada sel halus vaskular, yang menyebabkan relaksasi vaskular.
Selain itu, NO juga memiliki fungsi neuroprotective.

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa penurunan metabolit NO cairan


serebrospinal diamati dalam waktu 10 menit setelah aSAH, yang dikaitkan dengan
vasokonstriksi. Hal ini dianggap sekunder akibat penghancuran fungsi NOS nitrat oksida
sintase oleh hemoglobin. Berkurangnya bioavailabilitas NO juga disebabkan oleh reaksi anus
serebral NO dan superoksida untuk menghasilkan peroxynitrite.
Terlepas dari kontroversi tentang disfungsi NO setelah aSAH, bukti hewan menunjukkan
bahwa meningkatkan tingkat NO serebral baik secara langsung menggunakan NO inhalasi
atau secara tidak langsung menggunakan NO donor memiliki efek neuroprotective.
Eksperimen terkontrol acak yang lebih prospektif diperlukan di masa depan, dan penelitian
yang lebih mendalam mengenai penerapan klinis NO diperlukan untuk memberikan dasar
yang lebih dapat diandalkan untuk penerapan klinisnya.
Heparin

Heparin adalah obat pleiotropik, yang memiliki banyak efek pada mekanisme molekuler yang
berlawanan dengan cedera otak sekunder setelah aSAH, termasuk vasokonstriksi yang
dimediasi endotel, aktivitas radikal bebas dan efek antifibrotik. Sebuah studi baru-baru ini
telah mengungkapkan bahwa infus heparin intravena dosis rendah pada pasien dengan aSAH
dapat mengurangi kejadian vasospasme simtomatik dan infark dengan keamanan dan khasiat
yang tinggi. Penelitian RCT acak enoxaparin versus plasebo telah menunjukkan bahwa
enoxaparin dapat mengurangi CVS dan iskemia yang mengikuti SAH (Hunt Hess grade I -
III). Namun, lebih banyak uji coba tentang penilaian dosis dan keamanan heparin setelah
aSAH diperlukan untuk mengurangi atau mencegah komplikasi terkait dan memperbaiki
hasil.
Fibrinolysis

Tingkat keparahan CVS dapat dikaitkan dengan volume dan distribusi gumpalan
subaraknoid. Fibrinolisis intraventrikular telah diuji secara klinis untuk pembersihan
gumpalan subarachnoid lebih cepat sejak awal 1990an. Pemberian rt-PA intracisternal dosis
rendah untuk pencegahan CVS setelah SAH telah terbukti aman dan efektif. Baru-baru ini,
sebuah penelitian acak, openlabel tahap II tentang terapi gerak-gerak frekuensi rendah
bersamaan dan rt-PA intraventrikular telah diadministrasikan pada pasien setelah perawatan
bedah atau endovaskular untuk aSAH, dengan pengurangan gumpalan subarachnoid yang
efektif, walaupun memiliki efek buruk pada vasospasme radiografi, infark serebral, atau hasil
neurologis. Meskipun pembersihan gumpalan subarachnoid untuk mencegah CVS telah
diterima, pemberian optimal dan dosis fibrinolisis masih perlu dilakukan.

CVS adalah komplikasi yang berpotensi menghancurkan yang terjadi pada hampir setengah
pasien yang bertahan dalam 24 jam pertama setelah aSAH dari aneurisma serebral yang
pecah. DCI dan / atau DIND berikutnya disumbangkan untuk kematian pasien ini.
Pencegahan dan / atau perawatan dini CVS sangat penting. Saat ini, ada banyak obat CVS,
termasuk penghambat saluran kalsium, penghambat fosfodiesterase, antagonis endotelin,
hormon, persiapan oksida nitrat, dan lain-lain. Administrasi juga beragam, termasuk injeksi
intra arterial oral, suntikan intravena, suntikan intratekal, dll. Namun, pemberian nimodipin
oral masih merupakan pendekatan yang valid untuk pengobatan CVS, yang juga merupakan
satu-satunya agen yang disetujui FDA untuk pengobatan vasospasme. Patogenesis CVS
adalah proses yang kompleks, yang masih belum begitu jelas. Dengan demikian
perawatannya relatif sulit. Selama praktik klinis, dokter jarang menggunakan obat tunggal,
dan penggunaan gabungan dua atau lebih obat lebih sering terjadi. Transluminal balloon
angioplasty mungkin merupakan intervensi yang lebih tahan lama, dan arteri serebral
posterior juga dapat disensor dengan angioplasti. Angioplasti harus dianggap sebagai pilihan
pelengkap terapi vasodilator intraarterial; angioplasti harus dicadangkan untuk pembuluh
proksimal dan terapi vasodilator lebih berguna untuk penyakit distal atau difus. Meskipun
vasodilator yang tersedia di IA ini dapat meningkatkan diameter pembuluh darah, masih
belum ada bukti meyakinkan mengenai perbaikan hasil klinis pasien.
Kesimpulan

Vasospasme masih merupakan masalah yang menantang setelah aSAH. Patogenesisnya tidak
jelas, meski sudah banyak penelitian tentang pengobatan CVS. Ada skema pengobatan yang
banyak, namun hanya nimodipin oral yang terbukti efektif. Beberapa vasodilator IA juga
tersedia, namun hanya meningkatkan diameter pembuluh darah tanpa bukti kuat untuk
memperbaiki hasil klinis pasien. Perbedaan ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa vasospasme
bukan satu-satunya faktor yang bertanggung jawab atas hasil fungsional yang buruk. Studi
lebih lanjut tentang patogenesis CVS dan penelitian yang ditargetkan mengenai perawatan
yang efektif diperlukan, sehingga dapat memperbaiki hasil buruk pasien dan mengurangi
mortalitas dan morbiditas CVS yang terkait.