PATOLOGIA

CELULAR II
Dr. César Chian García
Profesor Asociado - Departamento de Ciencias Preclínicas y de Apoyo
Facultad de Medicina - Universidad Peruana Cayetano Heredia
Cambios morfológicos y bioquímicos en la injuria
celular
SIEMPRE LA LESION
CELULAR OCURRE
PRIMERO A NIVEL
MOLECULAR Y
BIOQUÍMICO
LESION REVERSIBLE
• Tumefacción celular
• Pérdida de función de la bomba de Na/K
• Cambio graso
• Lesión hipóxica, tóxica o metabólica
• Vacuolas lipídicas en el citoplasma
• Más frecuente en hepatocito o célula miocárdica
 Morfología de la Lesión Reversible
 Alteraciones de la membrana plasmática
 Protrusiones, distorsión
 Figuras de mielina
 Desacoplamiento de uniones intercelulares
 Cambios mitocondriales
 Hinchazón, densidades amorfas (fosfolípidos)

 Dilatación del retículo endoplásmico

 Desprendimiento y desagregación de
polisomas
 Alteraciones nucleares
 Desagregación de los elementos granulares y
fibrilares
LESION CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE
 Lesión Reversible e Irreversible: Epitelio tubular renal
• Cambios reversibles • Cambios irreversibles
• Pérdida de microvellosidades • Mitocondrias muy hinchadas
• Burbujas en la membrana • Membrana celular rota
• Dilatación del RE • Núcleo picnótico
• Vacuolas expulsadas hacia la luz
• Mitocondrias hinchadas
• Desagregación de proteínas nucleares

Normal Lesión reversible Lesión irreversible

 Lesión isquémica de túbulos renales
NORMAL LESIÓN REVERSIBLE LESIÓN IRREVERSIBLE
NECROSIS
• Dos fenómenos principales
• Desnaturalización de proteínas intracelulares
• Digestión enzimática de la célula
• Cambios celulares
• Eosinofilia celular (pérdida de glucógeno, pérdida de basofilia nuclear, mayor unión de eosina
a proteínas plasmáticas desnaturalizadas)
• Vacuolización citoplasmática
• Figuras de mielina. Masas de fosfolípidos derivados de las membranas plasmáticas y de las
organelas
• Se puede observar tres tipos de cambios nucleares
• Cariolisis
• Picnosis
• Cariorrexis
Necrosis Coagulativa

 Se produce a causa de isquemia tisular que genera una

coagulación de las proteínas intracelulares, haciéndola inviable
 La zona de necrosis es sustituida por tejido fibroso
NECROSIS COAGULATIVA
• Conservación del perfil básico de la célula
• Bloqueo parcial de la proteólisis
• Típica de la hipoxia, excepto en el cerebro
NECROSIS LICUEFACTIVA
• Se produce una autólisis rápida que hace que la
zona necrosada quede licuada
• Se observa en infecciones bacterianas focales y
en el SNC
• Digestión completa de las células muertas
NECROSIS CASEOSA
 Frecuente en tuberculosis
 Arquitectura alterada
 Formación de granulomas
 NECROSIS GRASA
• Pancreatitis aguda
• Escape de enzimas pancreáticas
activadas
• También puede ser de origen
traumático
• Necrosis por saponificación
LESION HIPÓXICA/ISQUÉMICA
• Hipoxia
• Deficiente disponibilidad de oxígeno
• Se mantiene la vía glucolítica (anaeróbica)
• Ejemplo: Intoxicación por monóxido de carbono
• Isquemia
• Disminución del riego tisular.
• Se afectan la respiración aeróbica y anaeróbica
• Ejemplo: Infarto de miocardio
• La isquemia produce lesión más rápidamente que la hipoxia
LESION CELULAR ISQUÉMICA
Mecanismos
de lesión
isquémica
ISQUEMIA/REPERFUSIÓN
• Clínicamente importante en casos de infarto de miocardio y de
accidente vascular cerebral
• Mecanismos
• Generación de radicales libres
• Incremento de la transición de la permeabilidad mitocondrial
• Incremento del componente inflamatorio
• Activación del complemento
MECANISMOS DE LESION QUÍMICA

• Unión directa con componente celular u organela

• Cloruro de mercurio se une a grupos sulfidrilo de la membrana celular y otras proteínas → ↑
de la permeabilidad de la membrana → inhibición del transporte dependiente de ATPasa.
Lesión en riñón y TGI.
• Cianuro. Bloquea la fosforilación oxidativa
• Activación por citocromo P450 en el REL
• Tetracloruro de carbono. Formación de radicales libres reactivos y peroxidación lipídica. Daño
de membrana. Acumulación de apoproteínas. Esteatosis hepática.
• Paracetamol. Saturación de glutation peroxidasa. Unión covalente a proteínas y ácidos
nucleicos. Necrosis masiva hepática
Lesión química
por Paracetamol
APOPTOSIS
• Muerte celular programada
• Conservación de la membrana celular
• Eliminación sin inflamación
• Fisiológica
• Embriogénesis
• Estímulo hormonal. Ciclo menstrual, menopausia, lactancia, atrofia prostática
• Epitelio intestinal
• Respuesta inmunitaria
• Eliminación de células autorreactivas
• Inducida por linfocitos T citotóxicos
• Patológica
• Radiación, quimioterapia
• Enfermedades virales
• Atrofia parenquimal
• Tumores
Cambios celulares en apoptosis
• Retracción celular
• Condensación de la cromatina
• Protrusiones en la superficie
• Cuerpos apoptóticos
• Fagocitosis de los restos
Características Morfológicas de la
Apoptosis
Fases de la Apoptosis
• Iniciación
• Se activan las caspasas
• Vía intrínseca o mitocondrial
• Vía extrínseca o mediada por receptor
• Ejecución
• Las enzimas producen muerte celular
Bioquímica de la Apoptosis
• Escisión proteica.
• Hidrólisis de proteínas mediada por caspasas
• Las caspasas son responsables de alteración en el citoesqueleto y
degradación del ADN nuclear
• Fragmentación de ADN
• Fragmentos de ADN de 50 a 300 kb
• Formación de oligonucleosomas (180 a 200 pb) por endonucleasas
dependientes de Ca y Mg
• Actividad de endonucleasas es marcador de apoptosis
• Reconocimiento fagocítico
• La eversión de las membranas expone fosfatidilserina y trombospondina que
son reconocidas por macrófagos
Vía Extrínseca de la Apoptosis
La via extrínseca o mediada por receptores de la
apoptosis se desencadena tras la unión de
ligandos a receptores de muerte celular
presentes en la superficie.

Uno de estos receptores es Fas (CD95) y su

ligando, FasL. FasL se une a Fas en la misma
célula o células adyacentes, formándose grupos
de tres o más moléculas de Fas.

A causa de esta agregación, los dominios de

muerte intracelulares de estos receptores
agrupados por Fas se unen a una proteína
adaptadora que contiene un dominio de muerte
citosólico FADD (del inglés "dominio de muerte
asociado a Fas"
Vía Intrínseca de la Apoptosis
• Iniciada por incremento de la permeabilidad mitocondrial
• Proteínas antiapoptóticas: Bcl-2, Bcl-X
• Proteínas proapoptóticas: Bak, Bax, Bim
• Citocromo C mitocondrial se une a Apaf-1 y el complejo activa
Caspasa-9
Vía Intrínseca de la Apoptosis
Las dos vías de la apoptosis

Animación: http://www.youtube.com/watch?v=9KTDz-ZisZ0
Resultado Final de la Apoptosis
Ejemplos de Apoptosis
• Privación de factores de crecimiento. Vía intrínseca
• Glándulas endocrinas. Pérdida de estimulación hormonal
• Linfocitos. Pérdida de estímulo antigénico
• Neuronas. Pérdida de factor de crecimiento nervioso
• Daño en el ADN. Activación de p53 en lesión celular subletal
• Activación de receptores de FNT. Eliminación de linfocitos autorreactivos mediada por Fas.
Apoptosis mediada por TNF
• Mediada por linfocitos T citotóxicos. LTC producen perforinas → ingreso de granzima B →
escisión proteica en los residuos aspartato y activación de caspasas efectoras
Trastornos de la Apoptosis
• Apoptosis defectuosa (mayor supervivencia celular)
• Linfoma centrofolicular de células B
• Enfermedades autoinmunes por pobre eliminación de linfocitos autorreactivos
• Apoptosis exagerada
• Enfermedades neurodegenerativas. ELA
• Lesión isquémica. Infarto de miocardio, isquemia cerebral
• Enfermedades virales
Un mismo estímulo puede producir muerte
celular por apoptosis o necrosis
Comparación entre Necrosis y Apoptosis
RESPUESTAS SUBCELULARES A LA LESIÓN
• Lisosomas
• Retículo endoplásmico liso
• Mitocondrias
• Citoesqueleto
Catabolismo Lisosomal
 Heterofagia
 Endocitosis
 Fagocitosis
 Pinocitosis
 Formación de fagolisosomas
 Macrófagos y neutrófilos
 Digestión de bacterias y apoptosis

 Autofagia
 Vacuola autofágica
 Autofagolisosomas
 Remodelación celular
 Atrofia por deprivación o involución hormonal
Autofagia

 La autofagia es un proceso catabólico en el cual el citoplasma, incluyendo

el exceso de orgánulos o aquellos deteriorados o aberrantes, es
secuestrado en vesículas de doble membrana y liberados dentro del
lisosoma/vacuola para su descomposición y eventual reciclado de las
macromoléculas resultantes.
 Este proceso juega un rol esencial en la adaptación al ayuno y a las
condiciones ambientales cambiantes y en la remodelación celular durante
el desarrollo y acumulación de orgánulos alterados hipergeneradores de
especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células en envejecimiento
Trastornos del Catabolismo Lisosomal

• Por deficiencia enzimática

• Causa hereditaria
• Acumulaciones intracelulares, sobretodo neuronales
• Causa adquirida
• Cloroquina. Altera el pH del lisosoma e inactiva sus enzimas
Hipertrofia del RER
• Uso crónico de barbitúricos
• Se incrementa su
metabolismo y se adquiere
tolerancia
Alteraciones Mitocondriales
• Alteraciones numéricas. Atrofia e hipertrofia
• Megamitocondrias. Hepatopatía crónica, déficit
nutricionales
• Miopatías mitocondriales. Mitocondrias grandes,
de configuración anormal
• Tumores con numerosas mitocondrias muestran un
aspecto “oncocítico”
 Anomalías Citoesqueléticas
• Filamentos delgados
• Citocalasina B
• Amanita phaloides
• Microtúbulos
• Sindrome de Kartagener
Cuerpo de Mallory – Hepatopatía alcohólica
• Colchicina
• Alcaloides de la Vinca
• Filamentos intermedios
• Cuerpos de Mallory
• NF. Ovillo neurofibrilar
• Sindrome de Wiskott-Aldrich

Ovillo neurofibrilar – Enfermedad de Alzheimer