Latar Belakang

Glaukoma, sebuah penyakit mata neurodegeneratif dengan karakteristik hilangnya sel

ganglion retina secara selektif dan menjadikan defek lapang pandang, adalah penyebab kedua pada
kebutaan diseluruh dunia. Peningkatan tekanan intraokuler (TIO) adalah faktor resiko utama pada
progresivitas glaukoma dan penurunan TIO adalah target utama pada pengobatan glaukoma.

Pasien Glaukoma awalnya diobati dengan monoterapi farmakologi, seperti analog

prostaglandin atau antagonis beta adrenergik; namun, pada lebih dari 40% pasien, tambahan obat
penurun TIO dibutuhkan untuk mengontrol TIO; oleh karena itu, dua atau lebih obat digunakan
pada pengobatan. Namun, penambahan obat kedua meningkatkan kompleksitas regimen
pengobatan dan insidensi kesalahan dosis. Sebagai solusi, pemberian terpisah (sekurang-
kurangnya 5-10 menit) direkomendasikan untuk menghindari pengenceran atau pembersihan
kedua obat; pendekatan ini sangat tidak nyaman untuk pasien. Maka dari itu, terdapat perhatian
klinis terhadap pengurangan efek farmakologis pada obat yang diberikan pada pasien yang tidak
mengikuti rekomendasi ini. Terapi kombinasi dosis tetap (FDC) merupakan solusi untuk
peningkatkan kepatuhan pasien. Francis et al. mengindikasikan bahwa terapi FDC memberikan
kontrol TIO yang lebih baik daripada terapi yang tidak dikombinasi tetap pada kenyataan.

Pada penelitian terdahulu, beberapa FDC untuk menurunkan TIO telah dikembangkan,
seperti antagonis beta adrenergik atau agonis alfa-2-adrenergik dengan inhibitor karbon anhydrase
dan PGA dengan antagonis beta-adrenergik, dengan tujuan untuk memaksimalkan pengobatan
pasien. Diantara pengembangan FDC terdahulu, yang memberikan harapan adalah PGA dan
antagonis adrenergik (PGA/beta-FDC) cukup diminati karena terapi kombinasi ini
mengkombinasikan dua mekanisme aksi yang berbeda dan sangat sering digunakan untuk
pengobatan glaukoma, dengan harapan penuruanan TIO yang tinggi. Penyakit permukaan mata
merupakan komplikasi yang sering pada pengobatan kronik dengan obat penurun TIO topikal
dengan pengawet pada pasien dengan glaukoma atau hipertensi okular. Prevalensi yang dilaporkan
pada pasien glaukoma bermacam-macam antara 45% dan 60%. FDC menurunkan paparan perhari
terhadap pengawet, seperti benzalkonium klorida yang kemungkinan memiliki efek toksik pada
permukaan mata dan peningkatan efek samping terapi. Maka dari itu, pada penambahan terapi,
FDC diharapkan dapat mengurangi efek penyakit permukaan mata.
 FDC tafluprost dan timolol (Taf/T-FDC) belakangan dikembangkan dari PGA/beta-FDC
dan diperkirakan menjadi pengobatan pilihan baru untuk glaukoma. Taf/T-FDC menunjukan efek
penurunan TIO yang hampir equivalen seiring dengan pemberian tafluprost 0,0015% dan timolol
0,5% pada percobaan klinis terkini. Latanoprost/timolol FDC (Lat/T-FDC) yang
mengkombinasikan latanoprost 0,005% dan timolol 0,5% merupakan PGA/beta-FDC pertama
yang dipasarkan keseluruh dunia; namun efek penurunan TIO pada Lat/T-FDC dinilai lebih rendah
daripada pemberikan timolol dan latanoprost tunggal . Diestelhorst et al. melaporkan rerata TIO
pada baseline adalah 16,9 mmHg pada kedua kelompok studi (Kelompok Lat/T-FDC dan
kelompok latanoprost/timolol yang tidak dikombinasikan) dan rerata TIO diurnal adalah 17,00
mmHg setelah pengobatan dengan Lat/T-FDC dan 15,9 mmHg setelah terapi latanoprost/timolol
yang tidak dikombinasikan (P<0,0001). Maka dari itu, terdapat kemungkinan bahwa efikasi dari
Taf/T-FDC dan Lat/T-FDC berbeda; namun, perbedaan pada efikasi dan keamanan pada FDC ini
belum sepenuhnya diketahui.

Pada penelitian ini, efek penurunan TIO (kekuatan dan durasi), farmakokinetik mata dan
toksisitas permukaan mata oleh Taf/T-FDC dan Lat/T-FDC dibandingkan untuk mengklarifikasi
karakteristik efikasi dan keamanan dari kedua FDC ini.

Metode

Efek penurunan TIO oleh Taf/T-FDC dan Lat/T-FDC pada mata kera normotensi
dievaluasi pada 4 dan 8 jam setelah pemberian pada studi A, pada 12, 14, 16 dan 18 jam setelah
pemberian pada studi B dan pada 24, 26, 28 dan 30 jam setelah pemberian pada studi C. Penetrasi
obat kedalam mata dievaluasi dengan mengukur konsentrasi timolol, asam tafluprost (bentuk
metabolit aktif tafluprost) dan asam latanoprost (bentuk metabolit aktif dari latanoprost) dengan
menggunakan kromatografi cair yang di kopling dengan spektrometri masa tandem setelah
pemberian pertama Taf/T-FDC atau Lat/T-FDC ke tikus Sprague Dawley. Sitotoksisitas selama
paparan 1-30 menit dari SV40 merubah sel epitel kornea manusia menjadi Taf/T-FDC atau Lat/T-
FDC dianalisa dengan menggunakan pemeriksaan 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-
carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetra-zolium. Larutan yang tidak diencerkan dan
yang diencerkan 10 kali masing-masing FDC dievaluasi.
Hasil

Efek penurunan TIO oleh Taf/T-FDC hampir equivalen terhadap Lat/T-FDC pada 4-8 jam
setelah pemberian. Penurunan TIO puncak dari Taf/T-FDC dan Lat/T-FDC diobservasi pada 8 jam
setelah pemberian dan tidak terdapat perbedaan diantara keduanya. Perbedaan diantara keduanya
diobservasi pada 24-30 jam setelah pemberian dan Taf/T-FDC menunjukan efek yang lebih baik
dan signifikan dalam penurunan TIO dibanding dengan Lat/T-FDC pada 24-30 jam setelah
pemberian, sementara Lat/T-FDC hampir hilang pada 28 jam setelah pemberian. Konsentrasi
timolol pada aqueous humor setelah pemberian Taf/T-FDC lebih tinggi daripada setelah
pemberian Lat/T-FDC (Cmax, 3870 ng/mL vs 1330 ng/mL; AUCinf, 3970 ng h/mL vs 1250 ng
h/mL). Konsentrasi asam tafluprost dan asam latanoprost pada aqueous humor setelah pemberian
Taf/T-FDC dan Lat/T-FDC, berturut-turut mirip dengan pemberian preparat mono tafluprost dan
latanoprost. Efek sitotoksik dari Taf/T-FDC terhadap sel epitel kornea manusia secara signifikan
lebih rendah daripada Lat/T-FDC pada semua evaluasi waktu pada FDC yang tidak diencerkan
dan yang diencerkan 10 kali.

Kesimpulan

Taf/T-FDC memberikan efek penurunan TIO yang lebih panjang dan toksisitas yang lebih
rendah terhadap permukaan okular dibanding dengan Lat/T-FDC.