ESTRÉS DURANTE EL EMBARAZO:

CONSECUENCIAS EN EL
NEURODESARROLLO

Dr. Mario Levin

Médico Psiquiatra
AGENDA
• Breves nociones de neurodesarrollo.

• Factores prenatales que lo alteran.

• Diferencias de modelo animal y humano en el Neurodesarrollo

• Probables mecanismos de acción de ansiedad y estrés prenatal.

• Líneas de investigación actuales

SALUD MENTAL Y NEURODESARROLLO

CAUSAS
PRENATALES
PERINATALES Y
POSTNATALES
SALUD MENTAL

ENTORNO
GENÉTICA FAMILIAR Y
SOCIAL
NEURODESARROLLO
 Cómo los
primeros nueve
meses
configuran el
resto de su vida
BREVES NOCIONES DE
NEURODESARROLLO
NEURODESARROLLO

POSTNATAL

PRENATAL

CONCEPCION
ETAPA PRENATAL
 NEURODESARROLLO

El cerebro en desarrollo, John Oates, Annette Karmiloff-Smith, Mark H. Johnson, Editores 2012, LA PRIMERA INFANCIA EN PERSPECTIVA 7.
Fases del desarrollo neuronal
Inducción de la placa neural

Proliferación neural

Migración y agrupamiento

Crecimiento del axón y sinapsis

Muerte neuronal y nueva disposición sináptica

ETAPAS DE LA NEUROGÉNESIS
 NEURODESARROLLO

El cerebro en desarrollo, John Oates, Annette Karmiloff-Smith, Mark H. Johnson, Editores 2012
LA PRIMERA INFANCIA EN PERSPECTIVA 7.
 NEURODESARROLLO

El cerebro en desarrollo, John Oates, Annette Karmiloff-Smith, Mark H. Johnson, Editores 2012 , LA PRIMERA INFANCIA EN PERSPECTIVA 7.
INTERACCIONES IMPORTANTES
Sistema Sistema Sistema
Endocrino Inmune Nervioso
Microglia Astrocitos
CRH, Citoquinas pro Oligodendrocitos
Glucocorticoides inflamatorias
Mineralocorticoides Quemoquinas

F. Neurotróficos
F. Apoptóticos

Hormonas sexuales
Citoquinas
Testosterona
antiinflamatorias Barrera
Estrógenos
hematoencefálica
 Factores Extrínsecos
• Nutrición
• Fármacos
• Estrés Mental
• Cuidado Materno
• Estimulación Neuronal
Factores Intrínsecos
Metilación DNA
(enzimas, unión a
proteínas)
Modificación de
Histonas
(Enzimas)
Patrones Epigenèticos
específicos
Trastornos
• Trastornos del
Neurodesarrollo
• Enfermedades Mentales
ETAPA POSTNATAL
Desarrollo postnatal

Crecimiento postnatal
Capacidad analítica de la
Sinaptogénesis región

Áreas
sensitivas
Aumenta la velocidad de
Mielinización conexión Áreas motoras

Ramificaciones Progresa de capas Corteza

dendríticas internas a externas prefrontal
PERIODOS SENSIBLES DEL NEURODESARROLLO

D.G. Gee, B.J. Casey, The impact of developmental timing for stress and recovery,
Neurobiology of Stress 1 (2015) 184 a194.
 PERIODOS SENSIBLES DEL NEURODESARROLLO
HIPOCAMPO:
• Desde Nacimiento
hasta los dos años se
desarrolla.
CORTEZA FRONTAL:
• Adolescencia esta Aumento importante
totalmente organizado del volumen

AMIGDALA:
• Final de la infancia
hasta los 20 años.
• Adolescencia se
sigue desarrollando
Desarrollo de la corteza prefrontal
Alcanza la madurez en la
adolescencia

Inhibición de respuestas

Planificación y ejecución
de secuencias

Memoria de trabajo
FACTORES PRENATALES: ¿ANSIEDAD Y
ESTRES LO ALTERAN?
 Como afecta el Neurodesarrollo del fetal la enfermedad
psiquiátrica de la madre
• Existen pocos estudios prospectivos en humanos.
• Los datos existentes provienen mayormente de estudios en animales
(razones éticas).
• El impacto del estrés, la ansiedad y la depresión en períodos críticos del
Neurodesarrollo han sido evaluados.
• De todos los procesos etiopatogénicos, las alteraciones
neuroendocrinas e inmunológicas son los más conocidas.
• Sin embargo desde el año 2005 en adelante hay un cambio de paradigma
que se denomina Epigenética transgeneracional y programación de las
células germinales.
 Diferencias de modelo animal y humano en el
Neurodesarrollo
• Un significativo número de genes del ratón no actúan en realidad como sus
homólogos humanos. (1)
• Solo la mitad del ADN humano se alinea con el del ratón. (1)
• El desarrollo del SNC humano es diferente al modelo animal.
• Ningún modelo animal puede representar el completo espectro fenotípico de
la esquizofrenia, la depresión ,la adicción y la ansiedad. (2)
• Los trabajos en animales de laboratorio, particularmente en rata y ratón,
permiten el control de diversos parámetros ambientales, así como cierto tipo
de manipulaciones que por razones éticas y/o prácticas son imposibles en
humanos. (2)

1.Principles of regulatory information conservation between mouse and human” Nature 19 de noviembre de 2014
2. M.P. Viveros, Consumo de cannabis y neurodesarrollo: ¿por qué son relevantes las diferencias de género? , Trastornos Adictivos. 2011;13(3):102-108
 Mecanismos de acción

• Citoquinas

• Inmunológicos

• Endocrinos

• Otros
CITOQUINAS
Efectos de la cascada inflamatoria sobre la Activación de la respuesta inflamatoria
plasticidad neural inducida por el estrés.

1. Miller A, et. al: Inflammation and its discontents: The role of cytokines in the pathophysiology of major depression, Psiq Biol. 2010;17(2):71–80 .
 S.D. Bilbo, J.M. Schwarz / Frontiers in Neuroendocrinology 33 (2012) 267–286 271

Activación Inmune Neonatal

Efectos Directos en la Efectos Indirectos en

Función Neuronal la Función Neuronal

Reducción de la función de Cambio a largo plazo en la función

Neurotransmisores: neuroinmune.
Impacto negativo en la función neuronal.
1. Reducción de GABA en Hipocampo. Disminución de tono inhibitorio de la
Microglia aumentando la reactividad
2. Reducción de Glicina en C Prefrontal. microglial.
Respuesta exagerada de las citoquinas.
3. Disminución de Proteínas Pre sinápticas
dentro del Hipocampo.

4. Daño de LTP.

Fig. 3. Neonatal immune activation can have direct long-term effects on neuronal function or indirect long-term effects on neuronal function via alterations in neuroimmune
function. Neonatal immune activation directly affects neuronal function by reducing neurotransmitter function (including GABA in the hippocampus and glycine in the
prefrontal cortex), decreasing the expression of pre-synaptic proteins in the hippocampus, inhibiting long-term potentiation, and producing a differential neuronal activation
pattern during a learning task such as the novel object recognition task. Neonatal immune activation indirectly alters neuronal function by producing long-term changes in
neuroimmune function that in turn negatively impact neuronal function. Decreased tonic inhibition of microglia via altered expression of neuronal inhibitory signals,
including fractalkine (via its receptor CX3CR1) and CD200, also results in exaggerated cytokine responses, which impact neuronal function.
 Eje HPA durante el embarazo

Cambios en el eje HPA materno

CRH placentaria es un estimulador importante
de ACTH unidad feto placentaria
Estimula la secreción de ACTH materna

mayor secreción de cortisol suprarrenal

Estimula secreción cortisol materno

efecto positivo entre CRH y cortisol

Aumento de cortisol libre

Mecanismos placentarios protectores:

1)Estrógenos aumenta GTC.
2)Progesterona efecto anti glucocorticoide
a través de la de la enzima
11β-hidroxiesteroide - deshidrogenasa 2.

Funciones del Cortisol Feto placentario:

1)CRH placentario es similar al CRH
hipotalámico
en estructura, inmunoreactividad y
Cambios de niveles de Cortisol: bioactividad.
1)Comienza a aumentar a las 11s gestación. 2) Importante para esteroidogenesis adrenal
2)Los niveles más altos en el 2do trimestre. fetal.
3)Alcanza una meseta en el 3er trimestre. 3) Mantiene la circulación feto placentaria.
4) Determinación del inicio del parto.

Karaca Z, et al. Pregnancy and pituitary disorders. Eur J Endocrinol. 2010 Mar;162(3):453-475
 Programación Prenatal
AXIS BIEN PROGRAMADO: AXIS ANOMALO:
MUCHOS RECEPTORES GR ESCASEZ RECEPTORES GR

Ana Mª Pascual--León Pascual, El concepto darwiniano de la allostasis, An. Real Acad Farm.Vol.80,Nº3 (2014),pag.466--499
EJE HPA Y RIESGO DE DISFUNCION PLACENTARIA
Ansiedad / Depresión Prenatal Estrés Prenatal

Hiperactividad HPA

Hipercortisolemia

Disfunción de la barrera placentaria

Anormalidad Placentaria Bajo Nivel de 11-β-HSD2

Hipercortisolemia y altos niveles de Hipercortisolemia en Cerebro

NGF, endotelinas y F Inflamatorios

Disfunción Inmunitaria Deterioro de Neurodesarrollo

Nacimiento Pre termino

Infecciones ILEANA P. MARINESCU, Prenatal
depression and stress – risk
factors for placental
pathology and spontaneous Deterioro Cognitivo, Bajo peso,
ABORTO ESPONTANEO abortion, Rom J Morphol Embryol
2014, 55(3 Suppl):1155–1160
disminución de circunferencia cefálica
NEURODESARROLLO FETAL y ESTRÉS PRENATAL

PROGRAMACIÓN FETAL (1)

Eje HPA Estrés crónico Cerebro

glucocorticoides

la secreción materna maduración normal del cerebro

de glucocorticoides (2)
inicio de terminales, remodelación axonal,
una parte pasa la placenta 10 a 20% dendritas y la supervivencia neuronal

la actividad del eje HPA fetal (3)

1.el cerebro se remodela
a lo largo del embarazo.
modifica el desarrollo cerebral 2. Continúa su desarrollo luego
++ glucocorticoides del nacimiento.

Retarda maduración neuronal, la mielinización, la glía, disminuye

los Rec GR y MR en hipocampo y la vascularización.
Altera la estructura neuronal, la sinapsis e inhibe la eurogénesis.(4)

1.Barker, D.J. The foetal and infant origing of inequalities in in Britain.J. Public Health Med.13,64-68.1991.
2. Cadet R, et al.Effects of prenatal maternal stress on the pituitary adrenocortical rectivity in guinea-pig pups. J.Dev. Physiol ;8, 467-75.1986.
3. Barbazanges A. et al; Maternal glucocorticoid secretion mediates long term effects of prenatal stress. J Neurosciens 16,3943-49,1996.
4. Seckl J.R. et al; Glucocorticoids, developmental programming and the risk of affective dysfunction. Prog. Brain Res. 167, 17-34,2008.
CONSECUENCIAS POSTNATALES A LO LARGO DE LA VIDA
 NEURODESARROLLO FETAL y
ESTRÉS POSNATAL
Separación
temprana
madre/hijo Ø Pérdida de espinas dendríticas en
hipocampo.
Ø En amígdala e hipotálamo
Aumenta el aumento de la activación del eje
Uno de los estresores más CRH en la
potentes es la separación corteza HPA con incremento de los
prefrontal
temprana y prolongada de la amígdala circuitos de ansiedad. (3)
hipotálamo
madre. (1) Ø El atípico desarrollo de la corteza
hipocampo
y cerebelo prefrontal interviene en el control
de la emoción y el
1. Levine S, et al; Psychoendocrine aspects of mother-infant relationships in nonhuman primates.
Psychoneuroendocrinology, 13,143-54. 1998
2. Anisman H, et al; Do early –life events permanently alter behavioral and hormonal responses to stressors?. IntJ.Dev. comportamiento. (4)
Neursci.16,149-64.1998
3. Schulkin J; et al;Induction corticotropin-releasing hormone gene expression by glucocorticoids: implication for
understanding the states of fear
and anxiety and allostatic load. Psychoneuroendocrinology 23,219-43,1998.
4. Sanchez M; et al. Early adverse expirience as a developmental risk factor for later psychopatology. Dev Psychopathol.
13,419-49 2001.
 EL PAPEL DEL ESTRES EN EL DESARROLLO DEL CEREBRO

Alteraciones Prenatales
• Estrés materno
• Alimentación materna
• Glucocorticoides exógenos
• CRH exógeno
• Infección/Inflamación
• Exposición a fármacos
prenatal
Trastorno de la psicopatología
Alteraciones en el Cerebro / desarrollo:
• Tamaño y forma de la sustancia gris
• Autismo
• Estructuras: Hipocampo, Amígdala
• Grosor cortical • ADHD
• Conectividad funcional • Esquizofrenia
• Tractos de fibras de sustancia blanca • Trastornos del estado de ánimo
• demencia

1.Claudia Buss, et. al. The Role of Stress in Brain Development: The Gestational Environment’s Long-Term Effects on the Brain, Cerebrum,
April 2012 .
 Líneas de investigación actuales

• Diferentes líneas están en la búsqueda de las alteraciones del

Neurodesarrollo:
• Epigenética y reprogramación transgeneracional en el desarrollo del cerebro.
• Alteración de los espermatozoides por ansiedad y estrés paterno.
• El impacto de la leptina en el desarrollo prenatal y la psicopatología.
• Genética e influencias tempranas en el sistema serotoninergico.
• Impacto del estrés materno en los diferentes trimestres del embarazo.
• Alteraciones inmunológicas.
MUCHAS GRACIAS