Anda di halaman 1dari 35

TEXTBOOK READING

Schizophrenia: Current Science and Clinical Practice

Pembimbing:
dr. Adhi Wibowo Nurhidayat, Sp. KJ (K), MPH

Oleh :
Ramadhina Anggita Suci Aulia 1620221202

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN JIWA


RUMAH SAKIT JIWA DR. SOEHARTO HEERDJAN JAKARTA
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL “VETERAN” JAKARTA
PERIODE 12 MARET 2018 – 14 APRIL 2018
LEMBAR PENGESAHAN

Translasi literatur dengan judul:


Schizophrenia: Current Science and Clinical Practice

Diajukan sebagai salah satu syarat kegiatan Kepaniteraan Klinik Departemen


Ilmu Kesehatan Jiwa di Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerdjan
Periode 13 Maret 2018 – 14 April 2018

Disusun oleh:
Ramadhina Anggita Suci Aulia

Telah disetujui dan dilaporkan,


Jakarta, Maret 2018

Pembimbing:

dr. Adhi Wibowo Nurhidayat, Sp.KJ (K), MPH

ii
KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah memberikan
rahmat-Nya kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan Translasi Literatur yang berjudul
“Schizophrenia: Current Science and Clinical Practice” ini dalam waktu yang ditetapkan. Tugas ini
disusun sebagai salah satu syarat menyelesaikan kepaniteraan klinik bagian Ilmu Kesehatan Jiwa di
Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerdjan, Grogol pada periode 13 Maret 2018 – 14 Maret 2018.
Dengan disusunnya hasil translasi ini, besar harapan penulis agar dapat memberikan beberapa
gambaran umum kepada pembaca mengenai gangguan Skizofrenia khususnya bagi para dokter umum.
Translasi literatur ini dapat diselesaikan atas bantuan dari berbagai pihak, dengan rendah hati
penulis ingin menyampaikan terimakasih kepada:
1. dr. Adhi Wibowo Nurhidayat, Sp.KJ (K) selaku pembimbing.
2. Segenap staf Departemen Ilmu Kesehatan Jiwa di Rumah Sakit Jiwa Soeharto Heerdjan,
Grogol.
3. Pasien dan keluarga pasien, sebagai sumber pembelajaran ilmu.
4. Orang tua yang selalu mendoakan, memberi motivasi,dan semangat dalam penyusunan
laporan kasus ini.
5. Teman-teman sejawat yang ikut serta dalam program kepanitraan dasar.
Akhir kata, penulis menyadari sepenuhnya bahwa masih banyak kelemahan yang terdapat
dalam penyusunan transalasi literature ini. Oleh karena itu, kritik dan saran diharapkan oleh penulis
untuk perbaikan penulisan selanjutnya. Semoga tulisan ini dapat bermanfaat.

Penulis

iii
DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ------------------------------------------------------------------------ i


LEMBAR PENGESAHAN ---------------------------------------------------------------- ii
KATA PENGANTAR ----------------------------------------------------------------------- iii
DAFTAR ISI --------------------------------------------------------------------------------- iv
BAB II : PATOFISIOLOGI SKIZOFRENIA ----------------------------------------- 1
Peter Falkai, Andrea Schmitt dan Tyrone D. Canone
Pendahuluan ------------------------------------------------------------------------------------ 1
Temuan Utama dan Hipotesa Patofisiologi yang Terkait ------------------------------- 1
Domain Gejala dan Hipotesa Neurotransmitter ------------------------------------ 1
Tingkat Jaringan ke Tingkat Seluler ------------------------------------------------- 8
Hipotesa Gangguan Sinaptogenesis dan Neurogenesis --------------------------- 12
Efek Pemberian Antipsikotik --------------------------------------------------------- 14
Rangkuman dan Kesimpulan ---------------------------------------------------------------- 15
BAB VI : TERAPI FARMAKOLOGI -------------------------------------------------- 16
Jonathan E. Sherin dan Stephen R. Marder
Pendahuluan ------------------------------------------------------------------------------------ 16
Terapi Farmakologi Terkini ----------------------------------------------------------------- 16
Fase-fase Gangguan Skizofrenia ------------------------------------------------------------ 17
Terapi Fase Akut ----------------------------------------------------------------------- 18
Terapi Fase Stabilisasi ----------------------------------------------------------------- 19
Terapi Fase Pemeliharaan ------------------------------------------------------------- 20
Terapi pada Pasien yang Resisten ----------------------------------------------------------- 21
Tatalaksana Episode Pertama Skizofrenia ------------------------------------------------- 22
Antipsikotik Terbaru -------------------------------------------------------------------------- 22
Personalisasi Terapi Farmakologi pada Penderita Skizofrenia ------------------------- 23
Gejala Kognitif dan Negatif sebagai Target Terapi -------------------------------------- 24
Target Glutamatergik ------------------------------------------------------------------------- 25
Target Dopamin ------------------------------------------------------------------------------- 27
Target Koliergik ------------------------------------------------------------------------------- 28
Target Histamin-------------------------------------------------------------------------------- 29
Rangkuman ------------------------------------------------------------------------------------- 31

iv
BAB II : PATOFISIOLOGI SKIZOFRENIA
Peter Falkai, Andrea Schmitt dan Tyrone D. Cannon

PENDAHULUAN
Prevalensi penderita skizofrenia di seluruh dunia mencapai 1% populasi dan umumnya
terjadi pada kelompok dewasa muda usia 20-35 tahun. Skizofrenia merupakan gangguan jiwa
berat yang menyebabkan disabilitas seumur hidup pada > 50% penderitanya, sehingga
skizofrenia masuk ke dalam sepuluh besar penyakit dengan beban biaya terbesar. Perjalanan
penyakit skizofrenia dapat bervariasi, sekitar 50% penderita mengalami 1-2 kali kekambuhan
selama perawatan, hanya 20% pasien dapat bekerja dan 30% dari pasien dapat membangun
hubungan yang stabil.
Meskipun penegakkan dini diagnosa skizofrenia dianjurkan dan membantu memberikan
pengobatan lebih awal, pemahaman dan pengetahuan mengenai penanda biologis yang
terpercaya masih sangat kurang. Salah satu hipotesa menyatakan bahwa gangguan yang terjadi
berasal dari gangguan perkembangan saraf dan neuropatologi disertai dengan berbagai gejala
defisit neurofisiologis yang terjadi akibat perubahan di area otak atau fungsi sirkuit neuronal.

TEMUAN UTAMA DAN HIPOTESA PATOFISIOLOGI YANG TERKAIT


Domain Gejala dan Hipotesa Neurotransmitter
Gejala Skizofrenia: Klasifikasi dari Gangguan Fungsional Domain
Berdasarkan heterogenitas gejala dan perjalanan penyakit, skizofrenia digolongkan
menjadi suatu sindroma, maka dari itu, berbagai fenotip gejala digolongkan berdasarkan
mekanisme patofisiologinya, meskipun sulit untuk mendefinisikan fenotip klinis dikarenakan
gejala individu yang beragam. Dimensi gejala sebenarnya mencerminkan sekumpulan gejala
yang terjadi secara bersamaan dan dapat menjelaskan sebagian dari variasi fenotip diantara
pasien. Menurut Kraepelin, konsep pertama untuk mengklasifikasikan berbagai simtomatologi
adalah dengan membedakan antara psikosis afektif dan non-afektif dengan demensia prekoks.
Dalam dekade terakhir, gejala skizofrenia telah diklasifikasikan ke dalam empat atau
lima domain, diantaranya termasuk gejala positif dengan peningkatan fungsi otak yang
berlebih, seperti: halusinasi, delusi, disorganisasi bicara dan disorganisasi perilaku.
Disorganisasi pola pikir digolongkan ke dalam dimensi yang terpisah. Gejala negatif terdiri
dari penurunan fungsi mental, seperti afek tumpul, avolisi, alogia, anhedonia dan defisit dalam
interaksi social. Disamping gejala afektif (contoh: mood depresi), domain lain yang merujuk

1
kepada gejala kognitif secara episodik dan fungsi memori serta atensi yang memiliki relevansi
khusus pada skizofrenia. Menariknya, korelasi antara disfungsi memori, walaupun bukan pada
semua jenis gejala dan fungsi vokasi telah berhasil dideskripsikan.
Setiap pasien memiliki berbagai campuran dari gejala positif, gejala afektif, gejala
negatif dan defisit kognitif, sementara hubungan antara faktor-faktor tersebut berubah seiring
waktu bergantung pada stadium gangguan. Pada skizofrenia, gejala positif akan muncul secara
dominan pada fase akut, diikuti dengan fase remisi gejala psikosis, dimana gejala negatif akan
semakin menonjol.
Secara khusus, defisit kognitif yang persisten menjadi prediktor untuk terjadinya ulangan
gangguan dan prognosis yang buruk. Gejala neurologis ringan seperti: disdiadokokinesis,
defisit koordinasi motorik dan abnormalitas gerak bola mata, dinilai sebagai salah satu fenotip
skizofrenia. Gangguan respom pada tes Prepulse Inhibition (PPI) dengan menggunakan tes
akustik yang terjadi pada pasien skizofrenia dapat kembali normal dengan pemberian
antipsikotik, umumnya Clozapine, gangguan tersebut menunjukkan adanya gangguan
sensorimotor. Masing-masing domain dapat dinilai secara klinis menggunakan tes
neuropsikologis dan neurofisiologis, diketahui bahwa domain-domain tersebut terhubung
dengan kaskade patofisiologis spesifik, hubungan genetik dan gangguan sistem
neurotransmitter.

Hipotesa Neurotransmitter pada Pasien Skizofrenia


Hipotesa Dopamin
Terapi medikasi antipsikotik yang tersedia saat ini didasarkan pada monoamine, sistem
dopaminergik dan serotonergik yang umumnya mempengaruhi gejala positif. Dopamin
mengatur fungsi gerak, kognisi, afek dan sekresi neuroendokrin dan reseptornya dikategorikan
sebagai D1 dan D2 dengan reseptor D2 memiliki afinitas tinggi terhadap obat golongan
Butyrophenone, yaitu Haloperidol. Hipotesa dopamin menyatakan bahwa skizofrenia
diakibatkan oleh hiperaktivitas dopaminergik di sistem limbik didasarkan pada efektivitas obat
golongan antagonis D2-dopamin terhadap gejala positif dan fakta bahwa semakin besar efek
antagonis obat, semakin besar pula potensi klinisnya. Selain itu, obat golongan agonis
dopamine seperti Amphetamin, dapat memperburuk gejala positif pada pasien skizofrenia.
Pemeriksaan menggunakan Positron Emission Computed Tomography dan Positron Emission
Tomography (PET) menunjukkan bahwa pemberian Amphetamine meningkatkan pelepasan
dopamine dari basal ganglia dan memperburuk gejala skizofrenia.

2
Meskipun demikian, dikarenakan variasi yang luas, disfungsi dari dopamine dibatasi
pada beberapa kelompok pasien seperti pasien dengan fase akut gangguan dan memiliki
riwayat penggunaan Amphetamine. Laurelle et al,. mengungkapkan bahwa adanya aktivitas
hiperdopaminergik selama fase akut, tetapi tidak terjadi pada fase remisi. Dokumentasi
abnormalitas sistem dopaminergik pada pasien skizofrenia menunjukkan hasil yang tidak
konsisten. Suatu studi post mortem melakukan pengukuran terhadap dopamin, metabolit
beserta reseptor pada otak pasien skizofrenia. Hasilnya, menunjukkan perubahan yang tidak
konsisten untuk dapat dikonklusikan bahwa penggunaan antipsikotik golongan antagonis D2
saja cukup untuk pasien skizofrenia. Selain itu, peningkatan kadar dopamin berhubungan
dengan gejala positif, sedangkan gejala negatif dan kognitif tidak menonjol pada model
farmakologis.

Hipotesa Glutamat
Hipotesa glutamat pada pasien skizofenia didasarkan pada hasil observasi terhadap kadar
Phencyclidine dan Ketamine yang berfungsi untuk blokade kanal ion glutamatergik reseptor
N-Metil-D-Aspartat (NMDA) dan inisiasi hipofungsi NMDA yang memicu psikosis. Gejala
psikosis disini tidak hanya gejala positif skizofrenia akan tetapi beberapa pasien juga
mengalami deteriorasi pada psikosis kronik yang sering menyerupai fase defisit pada
skizofrenia. Berbeda dengan agonis dopamine, Phencyclidine dan Ketamine menginduksi
gejala positif dan negatif baik pada individu sehat maupun penderita skizofrenia. Dengan
demikian, hipotesa terjadinya hipofungsi dari NMDA secara farmakologis paling sesuai.
Sebagai tambahan, peningkatan kadar dopamin di bangsal ganglia pada pasien skizofrenia
dapat berupa suatu konsekuensi dari defisit glutamate di proyeksi neuro kortiko-striatal.
Hipofungsi reseptor NMDA kortikal terhadap neuron-neuron penghasil Gamma-Butyric-
Acid (GABA) menginduksi berkurangnya penghambatan GABA terhadap neuron-neuron
glutamatergik piramidal. Dalam jangka panjang, neuron-neuron tersebut dapat mengalami jejas
akibat meningkatnya neurotransmisi pada Non-NMDA ionotropik glutamatergik dan reseptor
kolinergik yang menyebabkan terjadinya hipoglutamatergik di jalur kortikostriatal. Bukti lain
yang menunjukkan keterlibatan reseptor NMDA di dalam patofisiologi skizofrenia muncul dari
studi genetic yang meneliti pengaruh gen-gen yang berseiko untuk terjadinya skizofrenia
seperti Neuregulin 1, D-Amino Acid Oxidase (DAAO), G72 dan Dysbindin serta pengaruhnya
terhadap fungsi reseptor NMDA. Sebagai contoh, Neuregulin 1 diketahui menginduksi
ekspresi gen dari subunit NR2C dari reseptor NMDA di neuron serebellum. Mutasi dari gen
Dysbindin mengakibatkan penurunan impuls post sinaps neuron eksitatorik di korteks

3
piramidal, mengindikasikan terdapat gangguan perbedaan fungsi glutamatergik presinaps
berupa peningkatan ambang batas impuls.

Dari Domain hingga Gangguan Susunan Neuronal


Skizofrenia sebagai gangguan sistem limbik atau ensefalopati frontotemporal. Bleuler
dan Krepelin telah menggolongkan skizofrenia sebagai penyakit otak. Meskipun demikian, di
pertengahan abad ke-20, terdapat sedikit kemajuan mengenai penyakit ini, hal ini karena
terbatasnya alat dengan resolusi dan realibilitas yang adekuat. Sebagai contoh, temuan post
mortem hanya dapat dideskripsikan secara kualitatif sementara metode yang memadai untuk
kuantifikasi sistematik dikembangkan di kemudian hari. Penelitian yang menggunakan
tomografi berbasis komputer pertama dilakukan oleh Johnstone et al,. yang mendeteksi adanya
peningkatan volume ventrikel pada pasien dengan skizofrenia. Hal ini meningkatkan
keingintahuan para peneliti untuk melakukan studi morfologis dan post mortem. Penggunaan
metode yang diperbaharui dan alat kuantifikasi menguatkan hipotesa bahwa skizofrenia
didasari oleh adanya kelainan neurobiologis di otak. Perkembangan teknologi Magnetic
Resonance Imaging (MRI) bermanfaat bagi studi morfologi, dengan menggunakan segmentasi
bagian-bagian otak ke substansia alba dan substansia nigra serta ruangan cairan serebrospinal.
Hal tersebut mendukung adanya penemuan beberapa gangguan spesifik pada pasien
skizofrenia disertai adanya defisit yang nyata dan terdeteksi di beberapa regio otak.
Meta-analisis dari pemeriksaan MRI mengungkapkan adanya defisit volume substansia
nigra di berbagai regio otak pada pasien skizofrenia. Regio otak yang terkena umumnya adalah
area lobus temporal medial termasuk diantaranya hipokampus dan girus parahipokampus
(sistem limbik), korteks prefrontal dan parietal serta girus superior temporal. Derajat reduksi
substansia nigra berkisar antara 5-10% di jaringan frontotemporolimbik. Sebagai tambahan,
keasimetrisan dari korteks temporal dan prefrontal dilaporkan terganggu pada pasien
skizofrenia.
Pada stadium awal penyakit, terdapat lesi pada regio temporomedial yang menimbulkan
gejala emosional seperti: rasa takut, agresi, ansietas, iritabilitas dan atensi berlebih terhadap
stimulus eksternal, terkadang termasuk gejala paranoid dan halusinasi. Meskipun terdapat
beberapa gejala klinis, pasien tersebut sulit dibedakan dengan skizofenia idiopatik. Hasil MRI
struktural dan studi post mortem pada pasien skizofrenia menunjukkan berkurangnya volume
lobus medial temporal, terutama hipokampus. Studi post mortem juga menunjukkan hilangnya
volume di subregio hipokampus yang kemungkinan terkait dengan gejala positif. Hipokampus
manusia memiliki fungsi regulasi memori dan afek, yang keduanya terganggu pada penderita

4
skizofrenia. Studi anatomi dan perilaku menunjukkan bahwa hipokampus posterior berperan
dalam fungsi kognitif primer, sementara bagian anterior berhubungan dengan emosi, afek dan
stress. Sejumlah studi struktural MRI menunjukkan berkurangnya volume bagian posterior
hipokampus, sementara beberapa studi lainnya melaporkan adanya reduksi di bagian anterior
hipokampus. Di dalam studi fungsional MRI, menurunnya aktivitas bagian posterior dari
hipokampus dari hipokampus berhubungan dengan defisit gerak halus bola mata dan
terganggunya fungsi verbal pada pasien skizofrenia.
Korteks prefrontal bertugas untuk mengontrol fungsi kognisi secara eksekutif dan
sebagai perantara fungsi spesifik dari region korteks dan subkorteks lainnya. Berbagai macam
indikator fungsi eksekutif terganggu pada pasien dengan skizofrenia, diantaranya: fungsi
memori, persepsi, atensi dan koordinasi gerak bola mata. Maka dari itu, korteks prefrontal
diketahui sebagai region kunci terjadinya patofisiologi pada pasien skizofrenia. Pemeriksaan
volumetrik yang rinci dapat mendeteksi adanya reduksi di area korteks dorsolateral prefrontal.
Berdasarkan studi MRI struktural, sekitar 70% melaporkan adanya penurunan volume di area
tersebut. Studi fungsional PET mengungkapkan adanya hipofrontalitas metabolik, selain itu,
tidak didapatkannya asimetri normal pada korteks prefrontal (kanan lebih besar dari kiri)
penderita skizofrenia, hal ini diinterpretasikan sebagai tanda adanya gangguan perkembangan
saraf perinatal. Tanda lain dari adanya defisit perkembangan masa awal adalah gangguan
indeks girifikasi untuk mendeteksi gangguan lipatan korteks. Jumlah volume regional otak
memiliki korelasi dengan gejala lain seperti: gangguan memori, visual serta gejala negatif, dan
berhubungan dengan menurunnya ambilan glukosa prefrontal. Meskipun demikian, hasil
investigasi terbaru menunjukkan bahwa gangguan kognitif ataupun munculnya gejala baik
positif maupun negatif, tidak semata-mata disebabkan oleh adanya defisit pada salah satu
region otak saja, akan tetapi terjadi karena terganggunya jaringan saraf yang mengontrol fungsi
kognitif dan proses sensorik.

Hipotesa Diskoneksi
Perkembangan terbaru dalam teknik pencitraan otak seperti MRI fungsional in vivo
(fMRI) dan Difussion Tensor Imaging (DTI) mampu menyediakan informasi mengenai
gangguan konektivitas dan jaringan neuronal. Pencitraan transfer magnetik dan DTI
menunjukkan berkurangnya diameter serat mielin atau membran aksonal di region korteks dan
berkurangnya anisotropi substansia alba (sebuah metode pengukuran koherensi sepanjang
traktus substansia alba). Studi DTI mengenai traktus substansia alba di badan forniks dan
hipokampus pada pasien skizofrenia menunjukkan berkurangnya anisotropi fraksional dan hal

5
ini mendukung hipotesis diskonektivitas struktural dan fungsional, hal ini mencakup fungsi
kemampuan memori deklaratif verbal dengan anisotropi fraksional hipokampus pada pasien
skizofrenia. Di area korteks Entorhinal, pada studi kombinasi MRI beresolusi tinggi dengan
DTI menunjukkan berkurangnya volume korteks Entorhinal dan reduksi dari anisotropi
diffusional, mengindikasikan adanya gangguan konektivitas area hipokampus.
Gangguan konektivitas jaringan saraf pre-frontotemporal dapat mengganggu fungsi
kognitif dan menimbulkan gejala negatif skizofrenia. Asumsi ini didasarkan pada fakta bahwa
serat saraf yang melintasi jalur sistem limbik dari bagian posterior hipokampus yang terhubung
dengan region pre-frontal, kompleks anterior thalamus dan korteks cingulata anterior serta
berperan dalam proses informasi dan kognitif otak.
Pasien skizofrenia mengalami gangguan primer pada fase awal proses informasi di otak
yang mengakibatkan menurunnya fungsi luhur korteks, seperti defisit kognitif. Gangguan
memproses informasi telah dijadikan penanda dasar pasien skizofrenia dengan prognosis baik
maupun buruk, sementara, proyeksi dari bagian anterior hipokampus terhadap nukleus
amigdala dan pre-frontomedial serta korteks agranular insular yang berperan dalam kontrol
stress dan emosi. Regio intermedia hipokampus diproyeksikan ke korteks media pre-frontal
serta area korteks olfaktorius. Regio korteks cingulata anterior merupakan bagian dari korteks
prefrontal serta area korteks olfaktorius. Regio korteks cingulata anterior merupakan bagian
dari korteks pre-frontomedia yang bertugas menerima informasi sensoris multimodal dari
korteks insular, temporal dan parietal, menerima informasi emosional dari amigdala dan
korteks orbifrontal serta sebagai modulator fungsi korteks prefrontal dorsolateral.
Area korteks prefrontal dan hipokampus merupakan bagian dari susunan saraf yang
terganggu pada pasien skizofrenia, umumnya gangguan ini didapat dari awal perkembangan
saraf. Area korteks prefrontal dorsolateral, seperti girus temporal superior dan korteks parietal
inferior, yang merupakan bagian dari asosiasi korteks heteromodal, bertanggungjawab
terhadap proses kognitif serta mempengaruhi perilaku kompleks pada beberapa susunan saraf
multifokal. Terdapat dugaan bahwa asosiasi korteks temporo-parietal berhubungan dengan
gejala positif pasien skizofrenia, sementara defisit neurofisiologis pada fungsi eksekutif otak
berhubungan dengan gangguan pada area korteks prefrontal dorsolateral. Kami meneliti
berbagai integritas fungsi otak seperti: latihan artikulasi, latihan penerimaan informasi
fonologis yang tidak terkait artikulasi dan latihan penerimaan informasi visuospasial, untuk
kemudian kami analisa menggunakan fMRI serial. Hasilnya menunjukkan adanya reduksi
aktivitas di area fronto-operkular, intraparietal dan korteks cingulata anterior selama pasien
melakukan latihan penerimaan informasi fonologis yang tidak terkait artikulasi, hal ini disertai

6
deaktivasi fungsi hipokampus. Selama latihan penerimaan informasi visuospasial, pasien
menunjukkan kegagalan aktivasi korteks parietal, temporal dan oksipital, disertai peningkatan
aktivitas lapang pandang area frontal dan korteks parietal inferior. Studi ini dapat dijadikan
sebagai bukti adanya beberapa mekanisme gangguan berbagai fungsi otak yang melemahkan
fungsi memori penderita skizofrenia. Selama latihan penerimaan informasi fonologis yang
tidak terkait artikulasi, terdapat reduksi konektivitas antara korteks prefrontal, korteks
intraparietal dan hipokampus. Studi meta-analisis terbaru yang meneliti fungsi kognitif
penderita skizofrenia dengan menggunakan fMRI menunjukkan adanya reduksi aktivitas area
korteks dorsolateral dan prefrontal ventrolateral, korteks cingulata anterior dan thalamus.
Reduksi volume thalamus pada penderita skizofrenia telah terbukti dengan menggunakan
studi MRI struktural. Perubahan terkait gangguan skizofrenia sering terjadi pada thalamus
dikarenakan sifat thalamus yang heterogen. Organ thalamus merupakan sesuatu yang menarik
untuk diteliti karena strukturnya terdiri dari berbagai subnuklei dan konektivitasnya dengan
korteks dan hipokampus. Thalamus berfungsi sentral meneruskan masukan dari sistem
sensorik perifer menuju korteks, dengan demikian, thalamus berperan penting dalam
menyaring informasi sensorik, regulasi masukan kognitif menuju korteks serta memediasi
hubungan kortikokortikal antar regio otak seperti frontal dan temporal. Hasil pemeriksaan
Positron Emission Tomography (PET) pada pasien skizofrenia menunjukkan disfungsi sirkuit
serebellar-talamik-kortikal yang mengakibatkan suatu kondisi “dismetria kognitif”, selain itu,
reduksi aktivitas metabolik thalamus yang diukur berdasarkan tingkat perfusi serebral
menggunakan PET dan Single-Photon Emission Computed Tomography (SPECT), berkaitan
dengan defisit kognitif dan keparahan gejala positif maupun negatif. Studi MRI Fungsional
menunjukkan adanya defisit atensi dan proses sensorik yang melibatkan hipofungsi dari
thalamus. Studi fMRI menggunakan stimulus akustik dan visual yang mengungkapkan bahwa
terdapat disfungsi thalamus yang sama beratnya dengan disfungsi prefronto-parietal pada
episode pertama gangguan skizofrenia. Pasien dengan skizofrenia kronik juga menunjukkan
adanya reduksi aktivitas korteks cingulata anterior sehingga menurunkan fungsi modulasi
korteks dorsolateral prefrontal. Lebih lanjut, gangguan susunan prefronto-parietal-talamik
berkontribusi terhadap defisit memori pada pasien skizofrenia. Berdasarkan hasil studi
menggunakan fMRI dan DTI dapat disimpulkan bahwa disfungsi susunan kortiko-prefrontal-
thalamo-temporolimbik dan hipotesa hipofrontalitas pada pasien skizofrenia benar adanya.
Meskipun demikian, studi menggunakan MRI secara in vivo masih terbatas untuk dapat
memahami permasalahan secara seluler.

7
Tingkat Jaringan ke Tingkat Seluler

Suatu Bukti Neuropatologis


Terdapat sekitar 5% reduksi jaringan otak pada pasien skizofrenia yang membentuk
dugaan adanya subfraksi seluler diantara struktur tersebut yang hilang, berkurang volume
maupun perubahan rasio diantara berbagai jenis sel (contoh: rasio neuron terhadap glia).
Disamping itu, penilaian morfologis post mortem menggunakan metode pencitraan saraf yang
bersifat tidak invasif didasarkan pada analisis berbasis komputer. Perkembangan metode
stereologi bersifat menguntungkan untuk menghitung estimasi volume regio otak tertentu
beserta jumlah sel struktur tersebut. Metode ini lebih baik dibandingkan metode dua dimensi
yang hanya menghitung sel pada beberapa bagian tanpa mempertimbangkan volume region
tersebut. Kelemahan metode ini adalah apabila terdapat perubahan volume (contoh: degenerasi
neuropil) dan penciutan jaringan akibat prosedur tertentu. Masalah lainnya adalah perbedaan
bentuk dan ukuran sel, orientasi yang tidak dirandom serta sel yang terpotong saat proses
penghitungan. Studi mikroskopik post mortem pada jaringan otak penderita skizofrenia
menunjukkan adanya penurunan densitas neuron dan glia serta reduksi ukuran neuron di
jaringan dan susunan saraf yang terlibat dalam patofisiologi gangguan skizofrenia, diantaranya:
hipokampus, korteks entorhinal, korteks prefrontal, korteks cingulata anterior korteks
temporosuperior dan thalamus.

Hipokampus dan Korteks Entorhinal


Studi kuantitatif sebelumnya mengenai hipokampus dan korteks entorhinal menjelaskan
bahwa pada pasien skizofrenia terjadi reduksi jumlah sel glia tanpa adanya perubahan rasio
neuron dan glia. Korteks entorhinal terhubung secara dekat dengan struktur hipokampus,
menghubungkan area korteks dengan hipokampus. Di korteks entorhinal, abnormalitas posisi
dari kumpulan neuron (sel pre-alfa) telah berulangkali dibahas dan mendukung hipotesa
gangguan migrasi pada penderita skizofrenia. Meskipun demikian, jumlah ataupun volume
neuron di kumpulan sel pre-alfa ataupun lapisan lainnya dari korteks entorhinal belum
diketahui.
Studi post mortem terbaru yang meneliti substansia nigra milik hipokampus dengan
menggunakan Grey-Level-Index (GLI) menunjukkan tidak adanya perubahan pada susunan
sitologis yang mengindikasikan tidak terjadi perubahan pada rasio perikarya-neuropil. Studi
kuantitatif sebelumnya mengatakan bahwa terjadi reduksi densitas interneuron, umumnya
terjadi akibat sel parvalbumin-immunoreactive, tanpa disertai perubahan neuron di sistem

8
piramidalis. Ada beberapa studi yang menyatakan adanya reduksi densitas neuron sistem
piramidalis dan beberapa studi lain menyatakan adanya reduksi sel glia pada hipokampus
pasien pria dengan skizofrenia. Hanya satu studi menyatakan terdapatnya peningkatan astroglia
positif S100B atau sel oligodendroglia pada pasien dengan skizofrenia paranoid.
Dua studi stereologis menyatakan tidak terdapatnya perubahan jumlah sel neuron total
pada hipokampus pasien dengan skizofrenia. Meskipun demikian, satu studi menyatakan
bahwa terdapat reduksi jumlah parvalbumin-positif di interneuron, sedangkan studi kedua tidak
membedakan masing-masing tipe sel serta menganggap pasien skizofrenia dan skizoafektif
dalam keadaan yang sama. Secara umum, masih terdapat bukti adanya neurodegenerasi tanpa
disertai gliosis. Dapat diinterpretasikan bahwa pada pasien skizofrenia terjadi penghentian
proses mielinisasi susunan saraf. Mielinisasi substansia alba memiliki peran krusial untuk
melakukan konduksi impuls secara cepat serta mendukung sinkronisasi dan konektivitas
susunan otak. Suatu studi yang meneliti jaringan otak post mortem menyatakan adanya
abnormalitas selubung myelin dan perubahan regresif oligodendrosit pada korteks prefrontal
dan hipokampus, membentuk dugaan adanya proses apoptosis dan kematian sel secara
nekrotik. Studi lain yang kami lakukan dengan meneliti hipokampus posterior pasien dengan
skizofrenia kronik menggunakan metode stereologi, kami menemukan jumlah oligodendrosit
yang berkurang di beberapa subregio otak. Hasil tersebut mengindikasikan adanya gangguan
konektivitas bagian posterior hipokampus, hal ini membuat banyak peneliti lain tertarik untuk
meneliti patologi hipokampus posterior dan hubungannya dengan patofisiologi gangguan
skizofrenia. Abnormalitas, reduksi jumlah dan kematian oligodendrosit mempengaruhi atau
membahayakan integritas myelin dan konektivitas susunan saraf.

Korteks Temporal dan Prefrontal


Pada sebuah studi pre-mortem, regio korteks secara umum dibagi berdasarkan susunan
sitologis menurut kriteria Brodman. Berdasarkan area Brodman (BA) 10 dan BA9, tidak
didapatkan adanya perubahan maupun pengurangan poin GLI pada pasien skizofrenia, pada
studi yang sama, didapatkan peningkatan densitas neuron pada BA9. Pada lapisan ketiga regio
ini, neuron piramidalis dan sel neuron terbukti mengecil. Densitas astrosit terbukti berkurang
pada lapisan V. Sebuah studi stereologis yang meneliti jumlah total sel menyatakan adanya
pengurangan jumlah oligodendrosit pada lapisan ke III dari BA9 pada penderita skizofrenia.
Studi stereologis lain yang meneliti korteks cingulata anterior (BA24) yang menghitung jumlah
total neuron dan sel glia melaporkan adanya pengurangan jumlah sel glia dan volume sel
piramidalis pada pasien skizofrenia. Meskipun demikian, pada substansia alba regio tersebut,

9
tidak ditemukan adanya perubahan jumlah oligodendrosit yang berarti. Dibandingkan dengan
defisit oligodendrosit perineuronal pada korteks prefrontal, defisit pada substansia alba tidak
terlalu berarti. Kami mendeteksi penurunan densitas neuronal pada girus temporosuperior
kanan menggunakan GLI pada subjek wanita penderita skizofrenia. Girus temporosuperior
(BA22) terdiri dari sejumlah korteks heteromodal termasuk diantaranya planum temporale.
Penelitian ini juga telah dilakukan dengan metode lain yaitu metode penghitungan sel dua
dimensi namun metode ini tidak dapat membedakan densitas antar neuron. Sebuah studi
stereologi lain melaporkan hal serupa dimana tidak terdapat perubahan pada densitas neuron
dan glia pada pasien skizofrenia, namun studi ini tidak membedakan berbagai tipe sel.
Proses apoptosis dan nekrosis oligodendrosit dilaporkan terjadi pada korteks frontal
dan nukleus kaudatus pada penderita skizofrenia. Proses apoptosis dan oligodendrosit yang
terjadi disertai atrofi akson dan pembengkakan prosesus periaksonal pada korteks prefrontal,
nukleus kaudatus dan hipokampus. Proses mielinisasi dari proyeksi aksonal juga terjadi pada
oligodendrosit selama fase perkembangan saraf. Proses mielinisasi terjadi di lobus frontal dan
temporal, termasuk hipokampus, yang mencapai puncaknya di akhir masa remaja dan awal
dewasa muda, bersamaan dengan onset awal terjadinya skizofrenia.

Thalamus
Pada tingkat seluler, terjadi penurunan densitas parvalbumin-immunoreactive pada
lapisan tengah korteks prefrontal penderita skizofrenia, mengindikasikan proyeksi yang lebih
sedikit dari thalamus menuju korteks prefrontal. Temuan post-mortem berupa reduksi volume,
jumlah neuron dan ukuran dari thalamus yang terdiri dari: nukleus mediodorsal, pulvinar dan
posteroventral, mendukung hipotesa gangguan fungsi dan diskoneksi dari berbagai nukleus
yang berada di susunan thalamus pada penderita skizofrenia.

Hipotesa Gangguan Perkembangan Saraf Berbanding Hipotesa Degenerasi Saraf


Selama dekade terakhir, skizofrenia digolongkan sebagai gangguan perkembangan.
Suatu gagasan bernama “Neurodevelopmental Hypothesis” menyatakan bahwa skizofrenia
merupakan suatu kondisi yang dapat menyebabkan perkembangan otak yang abnormal selama
periode pre- maupun postnatal, dimana gejala gangguan baru muncul pada masa dewasa muda.
Studi meta-analisis menggunakan MRI struktural mengungkapkan bahwa defisit volume
hipokampus atau peningkatan volume ventrikular di episode pertama gangguan menguatkan
hipotesa ini. Di sisi lain, suatu hal yang mungkin apabila, pada sekelompok pasien, terjadi suatu
proses degenerasi saraf di awal timbulnya onset, yang berperan dalam patofisiologi gangguan.

10
Hal ini tentu berakibat pada perubahan struktur otak dalam jangka waktu lama yang
menyebabkan malfungsi otak dan bertindak sebagai predisposisi munculnya defisit fungsional
dan gejala yang didasari oleh proses patofisologis di otak. Sebuah studi meta-analisis terbaru
dengan menggunakan MRI berbasis volumetrik membandingkan pasien skizofrenia dengan
onset pertama dan pasien dengan skizofrenia kronik. Hasil penelitian tersebut menunjukkan
tidak terbukti adanya progresi patologi pada hipokampus, namun terdapat bukti adanya
progresi pada substansia alba beberapa area korteks, diantaranya: insular dan korteks cingulata
anterior.
Beberapa studi menemukan adanya progresi defisit volume otak pada penderita
skizofrenia. Pada studi-studi tersebut, dilakukan pemeriksaan yang menyeluruh pada penderita
skizofrenia dengan episode pertama untuk melihat pengaruh dimensi gejala terhadap
perubahan volume otak yang progresif. Beberapa dari studi tersebut menunjukkan adanya
progresi pembesaran ventricular yang spesifik pada sekelompok pasien, terutama pada pasien
dengan perjalanan penyakit yang kronis dan disertai gejala negatif yang persisten. Meskipun
demikian, suatu studi longitudinal yang dilakukan selama lebih dari 10 tahun dari episode
pertama gangguan, menunjukkan data yang heterogen dan tidak mengkonfirmasi adanya
pembesaran ventrikular pada pasien dengan keluaran yang buruk. Studi lain menyatakan
adanya kehilangan volume yang progresif pada substansia nigra di korteks, umumnya
mengenai regio temporo-frontal dan parietal serta girus cingulata anterior. Hasil penelitian ini
menyatakan bahwa semakin banyak kehilangan jaringan otak yang diderita pasien, semakin
buruk keluarannya. Hilangnya substansia nigra di korteks insular berhubungan dengan tingkat
keparahan dari gejala positif dan negatif serta berhubungan dengan keluaran fungsionalnya.
Tim dari UCLA, berkolaborasi dengan sebuah komunitas yang menjalani program pencegahan
dan evaluasi di Melbourne, Australia, menyatakan bahwa terdapat peningkatan reduksi di regio
korteks prefrontal pada pasien dengan gejala prodromal yang kemudian menjadi psikotik,
dibandingkan dengan pasien yang telah terdiagnosa satu tahun sebelumnya. Akselerasi
perubahan di regio prefrontal memiliki pola yang sesuai dengan sampel penderita skizofrenia
episode pertama yang membandingkan hasil kontrol kesehatan selama dua tahun dengan umur
dan jenis kelamin. Data-data tersebut menguatkan gagasan bahwa selama fase prodromal dan
fase akut skizofrenia, terjadi proses regresi maturasi neuron (apoptosis, pemotongan sinaps)
yang bersifat normatif di masa remaja akhir dan dewasa awal, perubahan ini berkontribusi
terhadap proses patofisiologis timbulnya gejala psikosis.
Fokus studi di masa mendatang adalah untuk meneliti secara longitudinal hubungan
antara perubahan struktural yang dengan dimensi gejala skizofrenia. Perubahan yang bersifat

11
progresif pada sekelompok penderita skizofrenia merefleksikan adanya gangguan
perkembangan maupun degenerasi susunan saraf, namun, syarat untuk melihat adanya proses
degenerasi susunan saraf adalah ditemukannya peningkatan gejala yang signifikan selama
perjalanan penyakit. Faktanya, studi berkelanjutan setelah lima sampai sepuluh tahun tidak
menyatakan adanya peningkatan gejala kognitif seperti gangguan fungsi memori, verbal,
spasial dan konsentrasi. Umumnya, penderita skizofrenia dengan defisit minimal tidak disertai
dengan peningkatan defisit neuropsikologis. Sebagai tambahan, pada studi post-mortem tidak
didapatkan adanya bukti astriogliosis dan hilangnya neuron secara umum, maka dari itu, proses
patologis pada pasien skizofrenia tidak termasuk ke dalam proses degenerasi neuron yang
bersifat klasik. Proses neuropatologis mungkin terkait dengan gangguan perkembangan saraf
seperti hilangnya kontak antar sinaps. Sama halnya dengan sekelompok penderita, yang
mungkin akan mengalami defisit pada tingkat sinaps dan molekular, memiliki resiko
kehilangan konektivitas neuron secara masif.

Hipotesa Gangguan Sinaptogenesis dan Neurogenesis


Pada korteks prefrontal penderita skizofrenia, terjadi peningkatan densitas neuronal di
BA9. Peningkatan densitas sel tanpa disertai peningkatan jumlah neuron membentuk dugaan
bahwa reduksi volume mungkin diakibatkan oleh terganggunya struktur di sekitar neuropil,
seperti dendrit dan akson. Terminal akson dan spina dendrit merupakan substrat utama bagi
sinaps dan dilaporkan terjadinya reduksi kedua struktur tersebut di area korteks prefrontal
penderita skizofrenia. Pada gangguan skizofrenia, hipofungsi pada reseptor NMDA
glutamatergik dapat mengurangi plastisitas sinaptik. Terdapat dukungan yang kuat terhadap
asumsi terganggunya sirkuit glutamatergik dan gamma-amino-butyric acid (GABA)-ergik
pada tingkat molekular, yang secara umum mempengaruhi ekspresi dari vesikel protein
termasuk Synaptosome-Associated Protein 25 (SNAP-25) dan Syntaxin, yang membentuk
suatu kompleks bernama Soluble n-ethylmaleimide-Sensitive Factor (SNARE). Suatu
kompleks trimetrik SNARE terdiri dari vesikel protein sinaptobrevin (VAMP) dan protein
membrane plasma syntaxin (STX1A) dan protein terkait sinaptosomal SNAP-25, yang
mendorong fusi dengan menuntun vesikel dan membran plasma untuk saling mendekat dan
membentuk barrier energi untuk proses fusi. Synaptophysin, Complexin1 (pada sinaps
inhibitorik dan eksitatorik) dan Complexin 2 beroperasi pada saat terjadi eksositosis vesikel
dengan menstabilisasi kompleks SNARE.

12
Terdapat beberapa tahap yang melibatkan proses sinaptik mRNA diantaranya
peningkatan SNAP-25 di korteks temporal kelompok penderita skizofrenia dengan usia lebih
muda (58-79 tahun) dibandingkan dengan subjek kontrol yaitu kelompok penderita skizofrenia
dengan usia lebih tua (80-95 tahun). Sebuah studi microarray pada area 10 prefrontal dari dua
penderita skizofrenia yang diteliti secara kohort menunjukkan adanya perubahan pada susunan
gen yang berhubungan dengan ambilan vesikel di area sinaps. Reduksi imunoreaktivitas
synaptophysin telah dilaporkan di korteks prefrontal penderita skizofrenia. Hasil analisis
protein mengindikasikan adanya reduksi imunoreaktivitas SNAP-25 yang signifikan pada
penderita skizofrenia yang tidak memiliki keinginan untuk bunuh diri. Pada studi kuantitatif
dengan menggunakan teknik immunoblotting pada korteks prefrontal menyatakan tidak ada
perbedaan imunoreaktivitas protein pada penderita skizofrenia dibandingkan dengan kelompok
kontrol. Studi imunositokimia mengindikasikan adanya reduksi protein SNAP-25 pada lapang
terminal proyeksi korteks entorhinal penderita skizofrenia bila dibandingkan dengan kelompok
kontrol. Protein SNAP-25 penderita skizofrenia ditemukan dalam kadar normal pada area
Brodman 17, berkurang pada area 10 dan 20, serta meningkat pada area 9. Temuan tersebut
menguatkan gagasan bahwa terdapat ekspresi protein yang berbeda di masing-masing regio
pada penderita skizofrenia.
Populasi neuron di area hipokampus memiliki lebih sedikit spina dendritik dan
mengalami reduksi proses arborisasi pada dendritnya. Terdapat bukti lain adanya reduksi
penanda presinaptik. Temuan lain pada area hipokampus diantaranya terdapat abnormalitas
konektivitas sinaptik, yang terlihat dari menurunnya ekspresi protein presinaptik seperti
synapsin, synaptophysin dan SNAP-25. Sebagai tambahan, terganggunya complexin pada
hipokampus berkaitan dengan tingkat kerusakan fungsi kognitif ante-mortem. Beberapa tahun
belakangan, telah terbukti bahwa lapisan subgranular milik zona subventrikular girus dentata
hipokampus memiliki sel progenitor yang memiliki kemampuan proliferasi sampai di masa
dewasa (neurogenesis). Diskonektivitas pada penderita skizofrenia mungkin terkait dengan
gangguan proses neurogenesis. Munculnya gen beresiko seperti Disrupted in Schizophrenia
(DISC1) berkontribusi terhadap gangguan perkembangan dendrit pada sel punca saraf. Gen
DISC1 berperan dalam mengurangi kompleksitas dendrit dan densitas sinaptik. Berbagai
variasi DISC1 yang diturunkan berhubungan dengan skizofrenia dan terjadi reduksi densitas
pada korteks prefrontal dan hipokampus. Terganggnya fungsi DISC1 (spesifik terhadap
kompleks protein DISC1-Nudel) mengakibatkan kompleksitas dendrit yang sedikit, respon
terhadap stimulasi elektrik berupa amplitudo yang rendah dan menimbulkan gangguan perilaku

13
yang paralel pada penderita skizofrenia, termasuk berkurangnya interaksi sosial dan fungsi
memori.

Efek Pemberian Antipsikotik


Terdapat perbedaan antara penderita skizofrenia yang diterapi dengan menggunakan
antipsikotik golongan tipikal dengan mereka yang diterapi dengan golongan atipikal (contoh:
Clozapine). Pada kelompok yang menerima terapi Clozapine, terdapat aktivasi yang lebih kuat
pada area prefrontal dorsolateral, korteks parietal posterior dan korteks cingulata anterior. Hal
ini menguatkan adanya peningkatan respon-BOLD pada korteks prefrontal dan parietal setelah
tiga minggu pemberian terapi Olanzapine pada kelompok penderita yang lebih muda, dan
terbukti adanya peningkatan aktivasi korteks cingulata anterior setelah diberikan terapi
golongan atipikal dalam jangka waktu pendek. Belum ditemukan adanya manfaat yang
mencolok pada fungsi aktivasi otak setelah pemberian obat antipsikotik tipikal. Perbaikan
fungsi memori, aktivasi prefrontal dan parietal posterior dilaporkan meningkat setelah
mengganti terapi antipsikotik tipikal dengan risperidone. Obat antipsikotik golongan tipikal
diketahui dapat mengganggu kemampuan atensi akibat penghambatan reseptor D2-dopamin
terhadap fungsi kognitif, seperti yang berhasil diamati pada rodensia maupun subjek sukarela.
Sebagian besar studi post-mortem menggunakan subjek penderita skizofrenia yang sudah
mendapatkan terapi antipsikotik dalam jangka waktu lama, efek terapi dianggap faktor yang
berpengaruh. Pada monyet percobaan, pemberian antipsikotik mengakibatkan berkurangnya
astrosit, meskipun tidak dalam jumlah yang berarti, dan oligodendrosit, disertai peningkatan
densitas neuronal. Pada studi menggunakan hipokampus hewan coba, terjadi peningkatan
proliferasi sel setelah diberikan obat antipsikotik golongan atipikal. Pada otak depan tikus coba,
terdapat peningkatan Complexin 1 setelah pemberian terapi Olanzapine. Studi dengan hewan
coba menggunakan berbagai obat antipsikotik, antara lain: haloperidol, clozapine dan
risperidone, menunjukkan hasil yang tidak sesuai dengan mekanisme obat antipsikotik
terhadap reseptor NMDA dan ekspresi gen subunit. Peningkatan jumlah reseptor NMDA dan
neurotransmisi glutamat di striatum mungkin terkait dengan efek samping haloperidol, seperti
gangguan gerak mulut pada diskinesia. Di sisi lain, hal ini mungkin dapat melemahkan hipotesa
terganggunya jalur prefronto-striato-talamik, sementara Clozapine dapat meningkatkan kadar
glutamat di sinaps kortikal dengan menghambat transporter glutamat.

14
RANGKUMAN DAN KESIMPULAN
Sebagai rangkuman, kita dapat menyimpulkan bahwa skizofrenia, bukan semata-mata
gangguan neurodegeneratif klasik yang disertai astrogliosis, kehilangan neuron dan defisit
kognitif. Pada tingkat fungsional, adanya defisit fungsi otak merupakan bukti adanya suatu
dimensi gejala, yang disertai hilangnya sejumlah volume di regio spesifik otak dan pola
aktivasi susunan saraf. Fungsi yang terganggu berkaitan dengan menurunnya makro- dan
mikrokonektivitas disertai gangguan koneksi susunan saraf dan defisit pada tingkat sinaps.
Studi mikroskopik stereologis mengungkapkan bahwa terdapat penurunan sejumlah
oligodendrosit pada beberapa regio otak. Pada level molekular, terdapat bukti adanya disfungsi
dari sel glia. Disfungsi lain terjadi pada sistem glutamatergik, protein sitoskeletal, protein
terkait metabolisme energi dan komponen membran fosfolipid yang berpengaruh terhadap
kapasitas fungsional susunan saraf otak. Pertanyaan yang muncul dari temuan-temuan diatas
adalah adanya kemungkinan pengaruh pendekatan terapi terhadap defisit yang mendasari
timbulnya gejala. Zat baru yang dapat meningkatkan plastisitas sinaps dan fungsi kognitif
penderita skizofrenia adalah eritropoietin, agonis glutamat dan agonis reseptor nikotinergik
asetilkolin. Beberapa terapi tambahan seperti aktivitas fisik (bersepeda) diketahui dapat
meningkatkan volume hipokampus baik penderita skizofrenia maupun orang sehat, sehingga
fungsi memori jangka pendek pasien dapat diperbaiki. Pada penderita skizofrenia yang
melakukan latihan fisik, terjadi peningkatan rasio NAA/kreatinin, mengindikasikan adanya
peningkatan fungsi saraf. Pada hewan coba, latihan fisik dapat meningkatkan plastisitas sinaps
dan kemampuan kognitif. Hasil ini memberikan harapan bagi studi mendatang untuk dapat
meningkatkan makro- dan mikrokonektivitas pada sirkuit saraf. Dampaknya, perlu peninjauan
yang baik terhadap pilihan terapi baru untuk dapat mengetahui pengaruhnya terhadap
plastisitas sel neuron, hal ini dapat dijadikan suatu kemajuan dalam memahami proses
patofisiologi skizofrenia.

15
BAB VI : TERAPI FARMAKOLOGI
Jonathan E. Sherin dan Stephen R., Marder

PENDAHULUAN
Sejak beberapa dekade terakhir, telah dikaji ulang mengenai farmakologi untuk terapi
skizofrenia. Uji klinis yang telah dilakukan di Eropa dan US telah mengungkapkan batasan
dari kelompok umum antipsikotik. Yaitu obat ini efektif untuk melemahkan dan juga
menghilangkan gejala psikotik seperti halusinasi dan delusi. Sayangnya obat-obatan ini,
mempati reseptor D2 Dopamin, dan relatif tidak efektif untuk mengobati psikopatologi yang
lain seperti simptom negatif dan gangguan kognitif. Keterbatasan ini mendasari untuk
penelitian baru untuk pendekatan dalam mengatasi skizofrenia. Pada bagian ini akan di jelaskan
tahapan dalam pengobatan antipsikotik dan akan ditunjukan pendekatan untuk meningkatkan
pengobatan secara farmakologis. Pada bagian ini juga akan ditunjukan guide line yang sesuai
evidence-based mengacu pada US 2009 Skizofrenia PORT (Patient Outcome Resource Team)
dan guide line dari UK NICE (National Institute for Clinical Excellence)2.

TAHAP PENGOBATAN SECARA FARMAKOLOGIS


Sebuah penelitian besar yang dilakukan selama lebih dari 50 tahun, telah terima bahwa
penggunaan obat antipsikotik efektif untuk mengatasi skizofrenia. Agent ini efektif untuk
mengurangi beberapa gejala psikotik pada individu yang memiliki episode akut dari skizofrenia
dan mereka efektif untuk mengurangi risiko kambuh pada pasien psikotik yang stabil1,2. Bukti
ini juga menunjukan bahwa menunda pengobatan dengan antipsikotik dapat menyebabkan
konsekuensi jangka panjang sesuai dengan penelitian yang mengindikasikan bahwa penundaan
pengobatan pada pasien psikosis yang tidak ditangani akan berhubungan dengan gangguan
fungsional dan keluarnya simptom tersebut3. Penemuan ini telah menunjukan bahwa,
pemikiran dalam pengobatan dengan antipsikotik selama periode prodormal sebelum psikosis
berkembang dapat mencegah atau menunda onset dari skizofrenia. Pada poin ini, banyak
penelitian memikirkan bahwa strategi ini mungkin bisa lebih efektif 4,5.
Akan tetapi, antipsikotik bukanlah anti skizofrenia. Mereka efektif untuk mengobati
setiap bentuk dari psikois yang telah dijelaskan temasuk psikosis pada kelainan bipolar.
Depresi berat, demensia, psikosis yang diakibatkan oleh obat, Psikosis huntingtons, dan
psikosis lainnya. Bahkan mereka hanya efektif untuk mengobati komponen psikosis dari
skizofrenia. Pasien yang diobati dengan obat antipsikotik biasanya memiliki gangguan yang

16
berhubungan dengan fungsi dan kualitas hidupnya. Dengan demikian, meskipun gejala psikotik
telah berkurang, namun masih ada gejala sisa.
Setelah diperkenalkan dengan generasi kedua antipsikotik (SGAs). Studi awal
menunjukan bahwa luasnya kepercayaan kepada agen ini yang memiliki manfaat dalam
keberhasilan dan efek yang berlawanan jika dibandingkan dengan generasi pertama
antipsikotik (FGAs). Kepercayaan terhadap agen ini telah diperiksa pada berbagai macam
percobaan termasuk pada NIMH CATIE (Clinical Antipsychotic Trial of Intervention
Effectiveness Study)6 dan CUTLASS dari UK. (Cost Utility of the Latest Antipsychotics in
Scizophrenia)7. Dua percobaan ini gagal untuk menemukan perbedaan yang mendukung dari
SGAs. Ada yang berpendapat bahwa SGAs berasosiasi dengan sedikit efek samping dari gejala
ekstrapiramidal sindrom. Tetapi SGAs tertentu memiliki efek metabolik yang besar. Kedua
studi ini menunjukannya, akan tetapi menemukan manfaat dari clozapine pada pasien yang
sebagian respons terhadap obat antipsikotik lainnya8,9.
Meskipun data dari banyak percobaan tidak mendukung terhadap keberhasilan pada
SGAs, ada pendapat dari meta analisis yang memastikan bahwa antipsikotik memiliki manfaat.
Sebagai contoh Leuch dan rekan10 melakukan studi analisis langsung untuk membandingkan
SGAs. Mereka menemukan manfaat dari olanzapine ketika di bandingkan dengan aripriprazole,
quetiapine, risperidole, dan zisprasidone. Manfaat risperidone lebih baik dibanding quetiapine
dan zisprasidone, dan manfaat clozapine lebih baik dibanding zotepine dan risperidone.
Manfaat dari agen ini terbatas pada gejala yang timbul. Akan tetapi, perbedaan dari efek ini
dinilai relatif kecil dan perlu untuk diperhitungkan sebagai efek samping yang berbeda antar
agen berdasarkan substansi masing-masing.
Meskipun penemuan yang membandingkan satu antipsikotik dengan yang lainnya masih
belum tuntas, pembanding dengan menggunakan plasebo tidak ambigu. Hasilnya adalah
antipsikotik dianjurkan untuk setiap orang yang memiliki episode skizofrenia1,2. Sebagai
tambahan pengobatan antipsikotik efektif untuk mengurangi risiko dari kekambuhan gejala
psikotik pada pasien yang stabil1. Namun efek samping substansial yang akan terjadi sedang
diteliti untuk pengobatan yang lebih baik, serta pendekatan terbaru untuk menangani gejala.

FASE DARI SKIZOFRENIA


Penanganan skizofrenia harus sesuai dengan penyakit tiap-tiap individu, guideline
Asosiasi Psikiater Amerika telah membagi penyakit menjadi 3 stadium : stadium akut
skizofrenia menunjukan ketika seseorang pernah mengalami satu episode atau eksaserbasi dari

17
penyakitnya. Gejala akut ini biasanya muncul selama 4 sampai 8 minggu, pasien biasanya akan
memasuki fase stabil. Pada fase ini gejala akut bisa di kontrol namun pasien masih memiliki
risiko untuk mengalami episode lainnya jika mereka menerima stress atau jika pengobatan
tidak dilanjutkan. Pada fase ini kurang lebih akan berlangsung selama enam bulan selanjutnya
akan sembuh dari gejala akut. Fase yang ketiga adalah fase stabil atau fase pemeliharaan ketika
gejala penyakit sudah mulai berkurang. Hasilnya selama fase ini dilakukan pencegahan dari
kambuhnya gejala psikotik dan pasien bisa meningkatkan fungsinya.

PENGOBATAN FASE AKUT


Selama skizofrenia eksaserbasi akut, pengobatan selalu difokuskan untuk mengelola
beberapa gejala psikotik yang tersering, termasuk halusinasi, delusi, dan curiga berlebih. Gejala
yang terberat mungkin dapat ditunjukan dari sikap curiga yang dapat membahayakan. Fokus
dari pengobatan dengan obat-obatan selama fase akut ada di temuan yang bertoleransi baik
dengan dosis yang efektif. Cemas dapat diatasi dengan oral atau intramuskular antipsikotik.
Manfaat dari pengobatan oral adalah bagi pasien yang takut terhadap suntikan dapat
meningkatkan kecemasannya. Akan tetapi pengobatan secara intramuskular memiliki manfaat
yakni reaksinya lebih cepat. Penggunaan secara intramuskular pada kebanyakan obat
antipsikotik menunjukan puncaknya dalam 30 menit dengan efek klinis yang muncil kurang
lebih 15 sampai 30 menit. Penggunaan obat antipsikotik oral menunjukan puncaknya dalam
tiga sampai empat jam setelah pemberian. Pemberian obat secara injeksi dapat digunakan
hanya jika pasien menolak untuk mengkonsumsi obat minum dan pada saat gawat darurat. Obat
sirup dapat diberikan jika pasien menolak untuk menelan obat. Meskipun intramuskular FGAs
lebih efektif, mereka seringkali berhubungan serius dengan efek samping obat yang timbul.
Sebagai contoh FGAs potensi tinggi seperti haloperidol intramuskular dapat menyebabkan
akatsia atau distonia, FGAs potensi rendah seperti chlorpromazine intramuskular dapat
menyebabkan hipotensi.
Dahulu terdapat kepercayaan bahwa pasien dengan fase akut akan berespon lebih cepat
jika mereka ditangani dengan pengobatan dosis tinggi. Namun ini tidak didukung dengan bukti
dari pelitian klinis. Akhirnya dianjurkan agar pasien mendapat dosis sedang dan dosis yang
yang sesuai dari antipsikotik sampai ada bukti respon atau tidak respon. PORT Skizofrenia1
merekomendasikan pengobatan dengan dosis sedang untuk antipsikotik selain dari clozapine.
Pemilihan harus berdasarkan pada pilihan masing-masing : respon dari pengobatan
sebelumnya, efek samping, ketaatan, hubungan dengan riwayat perjalanan penyakit dan faktor

18
risikonya, efek samping pengobatan masing-masing individu, dan rencana pengobatan jangka
panjang. Dosis menengah yaitu 300-1000 mg untuk chlorpromazine atau setara dengan FGAs
lainnya. 10-30 mg untuk aripriprazole, 10-20 mg untuk olanzapine, 3-15 mg untuk
paliperidone, 300-750mg untuk quetiapine, 2-8 mg untuk risperidone dan 80-160 mg untuk
zisprasidone. Pedoman dari NICE menganjurkan hal yang serupa, mereka menganjurkan
bahwa pasien memulai dari dosis rendah yang dianjurkan dan para klinisi mendokumentasikan
pemberian dosis yang diluar dari rentang dosis ini. Meskipun pedoman mendukung untuk
mengkombinasikan antipsikotik.
Keduanya, pedoman PORT dan NICE2 merekomendasikan klozapine untuk pasien yang
tidak memberikan respon yang adekuat setelah percobaan 2 antipsikotik. Rekomendasi ini
diperkuat dengan beberapa pecobaan seperi NIMH CATIE8 menemukan bahwa pasien yang
tidak melanjutkan antipsikotik akan mengurangi kemajuran, lebih cenderung meningkat pada
clozapine dibandingkan antipsikotik lainnya.
Ada beberapa bukti yang menunjukan bahwa respon pengobatan awal dapat bermanfaat
untuk memperkirakan respon obat. Sampai saat ini banyak klinisi bercaya bahwa uji coba
terakhir, 4 minggu atau lebih diperlukan untuk menentukan bahwa antipsikotik tersebut efektif.
Pandangan ini ditantang dengan metaanalisis12 yang menemukan bahwa hampir dari semua
perbaikan pada antipsikotik cenderung terjadi selama dua minggu pertama. Ini memberikan
pandangan bahwa percobaan hanya dalam dua minggu cukup pada beberapa kasus untuk
menentukan apakah seseorang dapat respon terhadap agen tersebut. Hal ini telah di coba dalam
percobaan13 dimana pasien tersebut telah di obati dengan risperidone. Pasien yang gagal
memenuhi respon setela dua minggu secara acak diperintahkan untuk menggunakan riperidone
atau mengganti dengan olanzapine. Pasien yang tidak respon sejak awal akan diganti dengan
olanzapine yang secara umum akan menghasilkan keluaran yang lebih baik dibandingan tetap
menggunakan risperidone. Akan tetapi perbedaan sebenarnya relatif kecil. Kedua grup
menunjukan hal yang buruk dibandingkan pada individu yang membaik selama minggu
pertama. Ini menunjukan kepada klinisi, dapat mempelajari bahwa sejumlah besar respon obat
terhadap pasien ditunjukan selama dua minggu.

PERAWATAN FASE STABILISASI


Tidak ada panduan yang jelas untuk menangani pasien selama fase stabilisasi sejak
pasien memiliki kerentanan untuk kambuh selama fase stabil. Itu masuk akal untuk menjaga
seseorang menggunakan obat dan dosis yang sama akan efektif dalam perawatan selama
episode akut.

19
PERAWATAN FASE PEMELIHARAAN
Saat asien yang masuk dalam fase pemeliharaan dan mengubah tantangannya, hasil
akhir dari fase pemeliharaan adalah untuk mencegah pasien mengalami episode berulang dan
untuk mengikutsertakan pasien kedalam perawatan psikososial atau rehabilitasi yang
memungkinkan pemulihan fungsional. Pengobatan antipsikotik memiliki efek yang tinggi
dalam mencegah terjadinya relaps. Ini dibuktikan dengan studi terkontrol dimana sekitar 75%
dari pasien yang stabil akan mengalami kekambuhan dalam satu tahun jika mereka mengubah
dari menggunakan antipsikotik menjadi plasebo. Disisi lainnya hanya 25% tidak mengalami
kekambuhan. PORT skizofrenia1 menunjukan bahwa pasien dengan beberapa episode
menerima pengobatan antipsikotik. Beberapa penelitian yang memfokuskan terhadap
kemungkinan pada pasien yang stabil dapat di obati sesekali dengan antipsikotik. Hal ini
menunjukan, pengobatan dapat di hentikan dan di ulang ketika pasien menunjukan gejala
eksaserbasi. Sebuah studi di Jerman14 menunjukan bahwa stretegi ini berguna kepada
kelompok pasien yang di monitor secara langsung dan yang menunjukan gejala prodormal
yang mudah di deteksi. Pedoman NICE2 pengobatan berselang atau yang ditargetkan kepada
pasien yang menolak pengobatan secara berulang atau kepada mereka yang memiliki
sensitifitas tinggi terhadap efek samping obat dari semua antipsikotik.
Ketidakpedulian dalam mengkonsumsi antipsikotik pada kebanyakan kasus disebabkan
oleh kekambuhan gejala psikotik pada skizofrenia. Sejak diperkirakan sekitar 40-50% dari
pasien skizofrenia menjadi tidak perduli menjadi jelas ketika memastikan obat yang digunakan
dalam pengelolaan yang adekuat. Ada beberapa pendekatan yang logis dalam meningkatkan
ketaatan pasien dan edukasi terhadap keluarga, meminimalisir efek samping, dan
menggunakan beberapa regimen pengobatan. Pendekatan lainnya yaitu memilih pengobatan
antipsikotik dengan injeksi yang memiliki waktu kerja yang panjang. Pengobatan ini dapat
diberikan setiap satu sampai empat minggu dan terkadang kurang. Hasil studi dengan metode
double-blind cenderung menganjurkan untuk pemberian pengobatan oral jangka panjang
meskipun manfaatnya belum diketahui secara pasti. Meskipun demikian, pasien dengan resiko
tingkat kepatuhan terhadap obat yang rendah kurang dijelaskan dalam studi tersebut. Terdapat
konsensus yang menyarankan untuk memberikan pengobatan jangka panjang kepada pasien
dengan resiko tingkat kepatuhan obat yang rendah.
Formulasi terbaru berupa obat injeksi antipsikotik dengan kerja obat jangka panjang
menjanjikan untuk membantu meningkatkan efektivitas terapi. Salah satu contohnya adalah
Paliperidone palmitate yang merupakan bentuk dari paliperidone injeksi lepas lambat yang

20
diberikan sebulan sekali. Paliperidone dilepas sejak hari pertama injeksi tanpa menimbulkan
reaksi titrasi silang dengan obat dari bentuk sediaan oral. Pasien dapat diberikan dua kali injeksi
dengan jarak satu minggu diikuti dengan injeksi satu kali selama satu bulan. Efek samping
yang ditimbulkan sama dengan Paliperidone oral. Paliperidone merupakan turunan dari
risperidone, sehingga pasien dapat langsung mengganti obat sediaan dari risperidone oral ke
paliperidone palmitate.
Olanzapine pamoate merupakan formula injeksi yang dapat mempertahankan
konsentrasi efektifnya selama dua sampai empat minggu di dalam plasma. Sediaan ini memiliki
liabilitas metabolisme yang sama dengan olanzapine oral. Olanzapine pamoate dapat
menyebabkan sindroma sedasi delirium yang sulit dibedakan dengan efek samping kelebihan
dosis olanzapine. Dikarenakan efek samping yang sulit diprediksi, perlu dilakukan observasi
selama tiga jam kepada pasien yang diberikan injeksi olanzapine pamoate.
Tersedianya pengobatan antipsikotik dengan kerja jangka panjang menimbulkan berbagai
pertanyaan mengenai manfaat dan efek sampingnya dibandingkan dengan sediaan lama.
Sayangnya, saat ini belum tersedia data yang membandingkan secara langsung hal tersebut.

PENGOBATAN PADA PASIEN RESISTEN OBAT


Masing-masing penderita skizofrenia memiliki respon yang berbeda terhadap
pengobatan antipsikotik. Sebagian penderita dapat mencapai remisi penuh saat keadaan mereka
stabil, sebagian lain yang kurang beruntung hanya mendapat sedikit perbaikan dan sebagian
lainnya tidak mendapat manfaat apapun dari obat antipsikotik. Secara umum, penderita
skizofrenia mengalami perbaikan gejala meskipun masih terdapat gejala psikotik persisten
yang sedikit-banyak mempengaruhi kualitas penilaian mereka terhadap komunitas sekitar.
Terdapat bukti kuat yang merekomendasikan pemberian clozapine pada pasien yang
kurang responsif terhadap obat antipsikotik lain. Hampir semua pasien yang diteliti diberikan
clozapine. Studi lainnya menyatakan bahwa pemberian clozapine bersifat efektif terhadap
pasien yang hanya menunjukkan respon parsial terhadap antipsikotik. Pernyataan ini telah
didemonstrasikan secara baik dalam studi NIMH CATIE, dimana para pasien yang mengalami
putus pengobatan akibat rendahnya efikasi obat menunjukkan perbaikan yang berarti saat
diberikan clozapine dibandingkan dengan antipsikotik lainnya. Clozapine juga dikatakan lebih
efektif dibandingkan obat antipsikotik lainnya dalam studi UK CUtLASS. Studi ini berhasil
mengevaluasi populasi yang serupa dengan studi CATIE. Sayangnya, para klinisi belum
memiliki panduan yang cukup mengenai penatalaksanaan pada pasien dengan gejala psikotik
menetap setelah diberikan pengobatan clozapine yang adekuat. Studi lainnya mengevaluasi

21
pemberian clozapine yang disertai risperidone, penelitian ini memiliki hasil yang beragam.
Baru ini, laporan yang belum dipublikasikan menyatakan bahwa pasien yang memiliki respon
parsial terhadap antipsikotik mengalami perbaikan setelah dilakukan terapi elektrokonvulsif.

MANAJEMEN EPISODE PERTAMA


Manajemen pada episode pertama skizofrenia merupakan suatu tantangan tersendiri.
Diagnosa dapat menjadi sulit untuk ditegakkan dan gambaran klinis menjadi rumit oleh adanya
penyalahgunaan zat dan faktor lainnya. Untungnya, pada episode pertama psikotik, pasien
memiliki tingkat respon pengobatan yang tinggi dengan dosis antipsikotik yang rendah.
Sayangnya, pasien juga menjadi lebih sensitif terhadap timbulnya efek samping. Data terbaru
menunjukkan bahwa pasien dengan kelompok usia muda lebih sensitif terhadap efek metabolit
dari olanzapine. Maka dari itu, PORT merekomendasikan untuk menggunakan antipsikotik
selain clozapine dan olanzapine sebagai manajemen episode pertama psikotik pada pasien
dengan kelompok usia muda.
Sebuah studi terbaru dengan skala besar yaitu European First Episode Study (EUFEST)
melakukan pengacakan dengan memberikan beberapa pilihan antipsikotik, antara lain:
haloperidol, olanzapine, amisulpride, quetiapine atau ziprasidone. Setelah dilakukan
pengacakan, syarat-syarat pengobatan telah diketahui oleh kedua pihak baik pemberi resep
maupun pasien. Tingkat putus obat paling tinggi terjadi pada kelompok yang diberikan
haloperidol. Meskipun demikian, perbaikan gejala yang dialami pasien sama dengan kelompok
lainnya. Interpretasi yang memungkinkan dari hasil diatas adalah karena haloperidol memiliki
efikasi yang sama dengan antipsikotik lainnya, namun, baik pasien dan para klinisi
menganggap pengobatan tersebut sulit ditoleransi.

ANTIPSIKOTIK TERBARU
Beberapa agen antipsikotik terbaru telah bermunculan dalam lima tahun terakhir. Sebagai
tambahan, formula dengan kerja obat jangka panjang juga mulai tersedia di pasaran. Meskipun
agen antipsikotik terbaru memiliki target kerja obat yang sama dengan agen-agen sebelumnya
yakni reseptor D2, namun mereka memberikan alternatif baru bagi para klinisi.
Paliperidone memiliki struktur 9-hidroksi-risperidone, yang merupakan metabolit aktif
utama yang dimiliki risperidone. Keduanya memiliki kesamaan dalam struktur ikatan, efek
samping dan efikasinya. Paliperidone memiliki aktivitas antagonis yang substansial pada
reseptor D2 dan 5HT2A sebaik aktivitasnya pada reseptor α1, α2 dan H1. Sejumlah studi
menemukan bahwa paliperidone lebih efektif dibandingkan plasebo dan memiliki efikasi yang

22
sama dengan olanzapine. Studi yang serupa juga mengindikasikan bahwa efek samping berupa
peningkatan berat badan lebih jarang dijumpai pada paliperidone dibandingkan dengan
olanzapine, namun lebih besar efeknya dalam meningkatkan produksi prolaktin. Sayangnya,
belum ada studi yang membandingkan langsung antara paliperidone dan risperidone.
Paliperidone diberikan dalam bentuk tablet lepas lambat. Hasil uji klinis membuktikan
bahwa paliperidone memiliki efektivitas lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo pada
kisaran dosis 3 sampai 15 mg. Dosis antara 6 sampai 9 mg menghasilkan 70-80% ikatan obat
pada reseptor D2, memulai dosis pada 6 mg setiap hari pada pagi hari bersifat efektif pada
kebanyakan pasien.
Asenapine merupakan antagonis reseptor 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT6 dan 5HT7, α1A,
α2A, α2B dan α2C, dan D2, D3 serta D4. Obat ini diberikan dalam bentuk tablet sublingual dengan
dosis awal 5 mg. Uji klinis mendukung efikasi obat ini dengan percobaan sebanyak satu kali,
meskipun tidak semua studi menyatakan adanya keuntungan pemakaian asenapine
dibandingkan dengan risperidone. Secara keseluruhan, peningkatan berat badan jarang
dijumpai pada pengguna asenapine namun dapat memperpanjang interval QT jantung seperti
halnya obat quetiapine.
Iloperidone memiliki profil reseptor yang menyerupain risperidone dan paliperidone.
Iloperidone cenderung mengikat resptor 5HT2A dibandingkan D2, sehingga memiliki efek
samping berupa EPS yang lebih rendah. Dikarenakan afinitasnya yang cukup tinggi terhadap
resept α1, obat ini dapat menyebabkan hipotensi ortostatik. Maka dari itu, saran dalam
pemberian obat ini yaitu dimulai dari dosis 1 mg, kemudian ditingkatkan secara bertahap
sampai mencapai rentang dosis 12-24 mg. Meskipun hipotensi ortostatik merupakan efek
samping yang perlu diperhatikan dalam pemberian Iloperidone, akan tetapi resiko EPSnya
sangat rendah.

PERSONALISASI MANAJEMEN PENGOBATAN PADA SKIZOFRENIA


Salah satu masalah yang menjengkelkan bagi para klinisi yang menatalaksana penderita
skizofrenia adalah sulitnya mencocokkan antipsikotik dengan kebutuhan pasien. Selain dari
keuntungan yang ditawarkan clozapine, antipsikotik lain yang tersedia di pasaran memiliki
efektivitas yang serupa. Perbedaan penting yang mendasari pemilihan antipsikotik adalah efek
samping yang mungkin ditimbulkan serta sediaan yang ada (termasuk masalah harga). Satu-
satunya cara bagi para klinisi untuk mengetahui apakah agen antipsikotik tersebut efektif dan
memiliki toleransi yang baik adalah dengan memulai pengobatan selama beberapa minggu.

23
Hal lain yang penting menjadi fokus perhatian dalam pemberian obat antipsikotik adalah
faktor genetik. Salah satu pendekatan yang dapat dilakukan adalah dengan mengidentifikasi
polimorfisme yang berkaitan dengan respon terhadap berbagai antipsikotik. Sebagai contoh,
evaluasi nilai prediktif terhadap kombinasi enam penanda genotipe dilakukan selama
pengembangan iloperidone. Pasien dibagi menjadi beberapa grup sesuai genotipe. Untuk
optimalisasi genotipe, 75% pasien yang diterapi dengan iloperidone menunjukkan perbaikan
gejala 20% lebih besar, dimana hanya 37% pasien dengan genotipe lain memiliki respon
terhadap pengobatan. Studi lainnya menunjukkan bahwa polimorfisme genetik yang memiliki
kontrol terhadap enzim CYP 450 dapat berguna untuk memprediksi dosis maupun efektivitas
beberapa agen antipsikotik. Meskipun sejumlah studi telah menemukan hubungannya, namun
strategi ini belum sampai ke tahap dimana dapat digunakan secara klinis.
Fokus pendekatan lainnya adalah pada gen yang berhubungan dengan identifikasi target
molekular. Gen yang paling banyak diteliti adalah catechol-O-methyltransferase (COMT)
yang mempengaruhi inaktivasi dopamin di korteks prefrontal. Studi ini menyatakan bahwa
fungsi penting polimorfisme pada gen tersebut berhubungan dengan gangguan fungsi kognitif
sebagaimana terhadap respon terapi. Polimorfisme lain yang memiliki fungsi signifikan saat
ini sedang diteliti. Sebagai contoh, sejumlah studi menemukan adanya hubungan antara SNPS
(single nucleotide polymorphisms) pada area Neuregulin 1 (NRG1)/gen ErbB4 terhadap resiko
terjadinya skizofrenia. Nrg1 berperan pada sejumlah fungsi penting neuron seperti; mielinisasi,
perkembangan sel glia dan plastisitas neuronal, hal ini penting dalam rangka memahami
perannya dalam jalur komunikasi antar neuron yang dapat dijadikan dasar pengembangan
terhadap kelas baru agen antipsikotik.

GEJALA KOGNITIF DAN NEGATIF SEBAGAI TARGET TERAPI


Seperti yang disebutkan diatas, agen antipsikotik yang tersedia memiliki fungsi yang
terbatas. Agen-agen tersebut bersifat efektif dalam mengurangi keparahan gejala psikotik pada
penderita skizofrenia, sehingga berbagai gejala seperti halusinasi auditorik, delusi dan waham
curiga menjadi reda. Meskipun demikian, penderita skizofrenia juga mengalami gejala lain
yang dinamakan gejala negatif dan gangguan kognitif. Sayangnya, pengobatan antipsikotik
memiliki efek yang minimal terhadap domain gejala-gejala tersebut. Sebagai contoh, penderita
skizofrenia umumnya mengalami penurunan fungsi neurofisiologi sebesar 1.5 standar deviasi
dari rata-rata orang normal. Penatalaksanaan dengan golongan antipsikotik generasi pertama
maupun kedua dapat memperbaiki fungsi neurofisiologi pada kurang lebih setengah dari
standar deviasi, hal ini berarti bahwa hampir semua penderita skizofrenia mengalami defisit

24
substansial. Lebih lanjut, defisit tersebut memiliki konsekuensi yang penting. Kemampuan
pasien dengan skizofrenia menjadi terbatas dalam hal bekerja, edukasi dan hubungan sosial.
Hal-hal tersebut berkaitan dengan tingkat keparahan gejala negatif dan gangguan kognitif
penderita. Hubungan antara gejala positif dengan fungsi-fungsi diatas tidak terlalu berkaitan.
Hal ini menjelaskan, secara sebagian, mengenai alasan tidak berkembangnya fungsi substansial
penderita skizofrenia setelah diterapi dengan antipsikotik.
Pengakuan bahwa antipsikotik tidak efektif dalam memperbaiki gejala kognitif dan
negatif penderita skizofrenia membuat para peneliti berusaha mencari agen farmakologis lain.
Pencarian ini berfokus pada pengobatan yang sifatnya suplementasi terhadap agen antipsikotik
ataupun pengobatan dengan spektrum luas yang efektif terhadap gejala psikotik maupun
domain psikopatologis lainnya.
Di Amerika Serikat, pencarian agen farmakologis terhadap gangguan kognitif difasilitasi
oleh NIMH dengan nama MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve
Cognition in Schizophrenia) (www. matrics.ucla.edu). Berbagai usaha kolaborasi antara
industri farmasi, akademisi, dan pemerintah – termasuk NIMH dan FDA – menemui sejumlah
hambatan dalam pengembangan obat. Hal ini termasuk pendapat FDA mengenai obat yang
dapat disetujui untuk memperbaiki fungsi kognitif pada penderita skizofrenia harus memenuhi
berbagai indikasi, diantaranya: perlu adanya pengembangan terhadap konsensus yang
digunakan untuk mengukur fungsi kognitif pada uji klinis, perlu adanya panduan untuk desain
uji registrasi dan mengukur potensi target molekular bagi pengembangan obat. Panduan dan
produk dari MATRICS saat ini digunakan secara luas dalam sejumlah besar uji klinis yang
menjanjikan agen-agen inovatif.
Pencarian agen farmakologis yang tepat untuk memperbaiki gejala negatif juga
difasilitasi oleh berbagai aktivitas termasuk pengembangan instrumen baru untuk gejala
negatif, pendanaan terhadap kolaborasi NIMH dan pengembangan panduan untuk desain uji
coba. Seperti yang akan dibahas di seksi berikutnya, pencarian pengobatan untuk gejala negatif
dan gangguan kognitif berfokus pada beberapa target yang serupa.

TARGET GLUTAMATERGIK
Sejumlah bukti menunjukkan bahwa reseptor glutamat merupakan target yang
menjanjikan. Obat yang bersifat anatgonis terhadap reseptor glutamat NMDA – termasuk
phencyclidine dan ketamine – dapat memperburuk gejala skizofrenia. Sebagai tambahan,
ketamine dapat menginduksi gangguan kognitif dan gejala negatif sama buruknya dengan
gejala psikotik pada sejumlah subjek orang sehat pada kelompok kontrol yang memiliki

25
kesamaan dengan gejala skizofrenia. Observasi ini mengarah kepada pengembangan sejumlah
strategi yang berdasar kepada hipotesa glutamatergik pada gangguan skizofrenia.
Penggunaan agonis NMDA mungkin secara klinis dianggap tidak layak karena efek
eksitasi yang berbahaya, sehingga pengembangan obat difokuskan kepada modulator alosterik
yang berfungsi meningkatkan transmisi reseptor NMDA. Perhatian para peneliti tertuju pada
obat yang bekerja pada situs modulator glycine dari reseptor NMDA – termasuk glycine, d-
cycloserine, d-serine dan d-alanine. Meskipun sejumlah studi telah menemukan bahwa agen-
agen tersebut efektif terhadap gejala kognitif dan negatif, studi ini belum melakukan uji coba
pada semua jenis kasus.
Jenis pendekatan lain untuk meningkatkan aktivitas NMDA berfokus pada transporter
glycine. Dua transporter glycine, yaitu GlyT1 dan GlyT2, berlokasi pada sel neuronal dan sel
glia yang berfungsi meregulasi glycine ekstraselular. Penghambatan terhadap transporter
tersebut dapat meningkatkan konsentrasi glycine pada situs modulasi glycine di reseptor
NMDA. Penggunaan sarcosine dilaporkan memiliki hasil yang menjanjikan, inhibitor dengan
potensi rendah pada transporter glycine. Uji coba kecil dengan metode double-blind
mengindikasikan bahwa sarcosine efektif sebagai antipsikotik, meskipun demikian, belum
dievaluasi secara adekuat bahwa sarcosine dapat dijadikan agen untuk memperbaiki gangguan
kognitif. Penghambat transporter glycine lainnya saat ini sedang dikembangkan.
Studi lainnya berfokus kepada modulator alosterik reseptor AMPA. Dalam penelitian
dengan menggunakan hewan pengerat, menunjukkan bahwa modulator reseptor ampa – atau
disebut ampakines – dapat memperbaiki kemampuan belajar dan memori. Meskipun demikian,
uji coba ampakines pada manusia tidak menunjukkan adanya efek obat terhadap fungsi
kognitif.
Reseptor glutamat metabotropik (MGluRs) berlokasi di pre – dan post sinaps. Delapan
subtipe reseptor MgluR saat ini telah berhasil diidentifikasi. Beberapa diantaranya memiliki
lokasi yang berdekatan dengan reseptor NMDA dan dapat meningkatkan aktiitas NMDA.
Dikarenakan alasan ini, beberapa subtipe – sebagai contoh MGluR1 dan 5 menjanjikan untuk
dapat meningkatkan fungsi kognitif penderita skizofrenia. Studi preklinik lainnya menunjuk
mGluR3 sebagai target yang menarik. Sebagai contoh, beberapa studi berhasil menemukan
hubungan antara polimorfisme mGluR3 dan psikosis. Lebih lanjut, terdapat bukti bahwa
polimorfisme yang sama berhubungan dengan endofenotipe kognitif penderita skizofrenia.
Agen yang bekerja pada mGluR2/3 telah dievaluasi pada fase II uji klinis. Studi ini melibatkan
tiga kelompok subjek dan membandingkan LY2140023 pada subjek yang mengonsumsi
olanzapine dan plasebo pada skizofrenia akut. Agonis mGluR2/3 telah terbukti efektif

26
dibandingkan plasebo dalam mengurangi gejala positif dan negatif. Studi kedua gagal
menemukan efek tersebut. Meskipun demikian, studi ini gagal memisahkan efek olanzapine
dan plasebo. Studi lain yang meneliti LY2140023 saat ini sedang dilakukan.

TARGET DOPAMIN
Adanya kemungkinan bahwa abnormalitas pada transmisi dopaminergik bersifat
fundamental, meski bukan merupakan alasan utama, dugaan mengenai patofisiologi gangguan
skizofrenia ini telah terbentuk bertahun-tahun sebelumnya. Lebih lanjut, bukti langsung yang
mendukung hipotesa ini telah menggunung. Karakteristik khusus dari abnormalitas ini tidak
dijelaskan secara menyeluruh tapi cukup untuk menjelaskan adanya hiperaktivitas
dopaminergik pada sistem dopaminergik subkortikal termasuk striatum, disertai dengan
hipoaktivitas korteks frontal dan mungkin hipokampus. Secara umum, hiperaktivitas
dopaminergik dianggap bertanggungjawab atas domain gejala skizofrenia yang berlebihan
(gejala positif atau psikotik), dimana hipoaktivitas dopaminergik dianggap bertanggungjawab
atas defisit domain gejala skizofrenia (gejala kognitif dan negatif). Tidak mengherankan,
seperti yang telah disebutkan pada bab sebelumnya, pendekatan farmakologis dalam
penatalaksanaan skizofrenia berfokus kepada “normalisasi” transmisi dopaminergik.
Saat ini, inti dari penatalaksanaan farmakologis gangguan skizofrenia, dan gangguan
psikotik secara umum, bersandar pada fakta bahwa gejala psikotik (positif) membaik dengan
blokade reseptor dopamine seperti-D2 (D2, D3, D4), dimana letak utamanya berada pada
struktur subkortikal seperti striatum. Efek terapeutik ini dianggap merupakan hasil dari
efektivitas menurunnya jumlah sinyal dopamine yang kiranya merupakan akibat dari
mesolimbik aferen yang terlalu aktif bekerja. Sebagai catatan, clozapine, suatu SGA dengan
dampak yang telah diketahui tidak hanya gejala positif psikotik namun juga gejala defisit, yang
secara umum memiliki afinitas terhadap reseptor dopamine D4. Meskipun dampak mengenai
terapi tambahan yaitu clozapine, belum secara pasti diketahui, terdapat beberapa bukti bahwa
clozapine dan agen lainnya bekerja secara spesifik pada reseptor D4 yang dapat meningkatkan
fungsi kognitif melalui modulasi sinyal gaba-ergik pada korteks prefrontal. Sebagai tambahan,
clozapine mungkin memiliki efek terapeutik pada fungsi kognitif meskipun dimediasi oleh
mekanisme tanpa-D4, tanpa secara langsung meningkatkan pelepasan asetilkolin dan dopamin
dari saraf terminal lobus temporal.
Pendekatan terbaru yang berfokus pada pengembangan terapi untuk domain gejala defisit
yang mengganggu penderita skizofrenia dari sudut fungsional, yaitu gejala negatif dan kognitif.
Usaha ini secara spesifik bertujuan untuk meningkatkan efektivitas sejumlah sinyal yang

27
melalui reseptor dopamin di korteks prefrontal, umumnya melalui mekanisme kerja tidak
langsung. Meskipun demikian, usaha untuk menstimulasi reseptor dopamine di korteks
prefrontal secara langsung juga sedang dilakukan. Upaya ini memanfaatkan fakta bahwa
reseptor dopamine seperti-D1 (D1, D5) dominan di regio otak tersebut dan sepertinya memiliki
peran signifikan pada fungsi kognitifnya. Sebenarnya, dengan mengembangkan agen
farmakologis yang secara selektif meningkatkan sinyal melalui reseptor dopamine seperti-D1,
memungkinkan untuk membedakan simulasi transmisi dopaminergik di korteks frontal.
Beberapa pengobatan telah berhasil dikembangkan, salah satunya adalah dyhydrexidine, yang
menunjukkan dampaknya pada performa kognitif hewan primata.
Pendekatan lain untuk meningkatkan transmisi dopaminergik di korteks prefrontal
mencakup fakta bahwa catechol-O-methyltransferase (COMT), salah satu enzim yang bertugas
untuk menonaktifkan dopamine sinaptik (melalui metilasi), secara khusus aktif di regio ini.
Suatu inhibitor selektif COMT yang bersifat dua arah, tolcopone, diketahui dapat
meningkatkan performa memori pada tikus, dan dapat mengembalikan fungsi kognitif pada
subjek dengan penyakit Parkinson stadium akhir. Meskipun demikian, penggunaan tolcopone
masih dibatasi oleh resiko hepatotoksik dan efeknya yang beragam terhadap fungsi eksekutif
pada subjek manusia normal berdasarkan genotipe. Penggunaan inhibitor COMT dalam
penatalaksanaan domain gejala defisit pada skizofrenia, masih harus ditentukan.

TARGET KOLINERGIK
Inervasi dari sistem kolinergik di otak yang sifatnya luas dan perannya dalam fungsi
kognitif telah menjadi topik yang menarik beberapa tahun belakangan. Untuk beberapa waktu,
telah diketahui bahwa gangguan terhadap sistem kolinergik di sisetem saraf pusat manusia
memiliki dampak yang besar terhadap fungsi kognitif. Secara umum, blokade terhadap reseptor
asetilkolin dapat mengakibatkan defisit atensi sampai terjadi Frank delirium. Baru-baru ini,
telah ditetapkan bahwa dengan meningkatkan transmisi kolinergik dapat memperbaiki fungsi
kognitif pada subjek penderita Alzheimer, dengan cara meningkatkan fungsi atensinya. Tidak
mengherankan apabila para peneliti menjadi tertarik untuk mengeksplorasi kemungkinan
adanya manfaat dari peningkatan transmisi kolinergik terhadap fungsi kognitif. Ketertarikan
ini meluas, dari penyakit akibat proses penuaan, ke sejumlah gangguan yang berkaitan dengan
gangguan kognitif, seperti skizofrenia yang disertai domain gejala defisit.
Terdapat beberapa pengobatan pro-kognitif yang telah disetujui oleh FDA untuk
penyakit Alzheimer. Meskipun belum terbukti secara jelas dapat meningkatkan fungsi kognitif
pada subjek dengan demensia, namun obat-obat tersebut terbukti menghambat terjadinya

28
perburukan gejala. Secara teori, pengobatan tersebut dapat menghambat perburukan penyakit
dengan cara menormalisasi sumber daya atensi yang mengalami deplesi, sehingga
mengembalikan aktivitas neuronal seperti sedia kala, yang dibutuhkan untuk menjadai
integritas sirkuit neuronal. Saat ini, bagian terbesar dari komponen kolinergik pro-kognitif
didesain untuk menghambat metabolisme asetilkolin melalui inhibisi terhadap enzim
kolinesterase. Penghambatan terhadap enzim kolinesterase dengan menggunakan
acetylcholinesterase inhibitors (AchEIs), meningkatkan jumlah transmiter aktif yang mampu
menstimulasi reseptor kolinergik.
Meskipun muncul harapan besar dengan menggunakan AchEIs untuk meningkatkan
fungsi kognitif pada pasien skizofenia, hasilnya terbukti mengecewakan. Sebuah studi
menggunakan donepezil dan rivastigmine yang dianggap dapat meingkatkan fungsi kognitif.
Meskipun demikian, studi yang lebih besar dengan kontrol yang ketat telah gagal
mendemonstrasikan efek pengobatan terhadap dungsi kognitif penderit skizofrenia. Di sisi
yang berbeda, AchEIs jenis lain, galantamine, telah terbukti meningkatkan berbagai fungsi
kognitif penderita skizofrenia, antara lain kecepatan memori dan memori verbal. Sayangnya,
galantamine memiliki aktivitas tambahan pada transmisi kolinergik yang dapat menjelaskan
keterbatasannya dalam hal efikasi. Secara khusus, galantamine merupakan modulator alosterik
yang ebrsifat positif terhadap reseptor nikotinik. Galantamine dapat meningkatkan pelepasan
asetilkolin melalui mekanisme pre-sinaptik reseptor nikotinik dan dapat meningkatkan
sensitivitasnya terhadap asetilkolin melalui mekanisme post-sinaptik reseptor nikotinik.
Akhirnya, efek modulator alosterik dari galantamine terhadap reseptor nikotinik adalah
meningkatkan pelepasan dopamine di korteks prefrontal seperti hipokampus dan
bertanggungjawab terhadap dampak yang muncul pada fungsi kognitif.
Selain galantamine, para peneliti juga tertarik untuk mengembangkan komponen lainnya
yang berdampak langsung pada reseptor nikotinik. Salah satu komponen, anabaseine alkaloid
atau DMXB-A, merupakan agonis parsial reseptor nikotinik. Berkebalikan dengan nikotin,
yang tidak bermanfaat untuk meningkatkan fungsi kognitif akibat proses takifilaksis, studi
pendahuluan mengenai DMXB-A menunjukkan adanya peningkatan fungsi kognitif.
Tropisetron, suatu agonis reseptor nikotinik ainnya, menunjukkan adanya efikasi dalam
meningkatkan fungsi kognitif (menghambat respon P50) pada subjek penderita skizofrenia

TARGET HISTAMIN
Histamin merupakan neurotransmitter di otak, seperti norepinefrin, berasal dari
sekelompok kecil neuron dengan arborisasi aksonal yang luas dan bercabang lebar melalui

29
neuraxis. Meskipun histamin neuronal diketahui berperan penting dalam fungsi neiro-vegetatif
seperti tidur dan makan, neurotransmisi histaminergik dianggap berperan penting dalam fungsi
kognitif seperti menyediakan target mengobati gejala non-psikotik pada penderita skizofrenia.
Histaine bekerja melalui setidaknya empat subtipe reseptor (H1-4), yang masing-masing
didistribusikan secara regional dan secara teori, dapat dimanipulasi untuk kepentingan klinis.
Tidak terdapat kemungkinan yang mendasari peran reseptor H2 dan H4 di dalam sistem
saraf pusat dalam porsi yang besar karena konsentrasinya di bagian perifer. Sebagai catatan,
bagaimanapun, reseptor H4 ditemukan di sumsum tulang dan berperan dalam memediasi reaksi
agranulositosis akibat-clozapine; clozapine menstimulasi reseptor H4 secara spesifik. Reseptor
H1, secara kontras, terlokalisasi secara luas di regio korteks namun sering dihubungkan dengan
fungsi kesadaran dan gairah. Pengobatan seperti diphenhydramine, yang memblokade reseptor
H1, dapat menyebabkan kantuk dan sedasi. Tidak banyak yang tahu potensi stimulasi reseptor
H1 sebagai strategi pro-kognitif, mungkin dikarenakan efek stimulasinya terhadap fungsi
otonomik dan imunologik sehingga penggunaannya sulit diaplikasikan.
Para peneliti tertarik untuk meneliti reseptor H3 dalam rangka penatalaksanaan gangguan
fungsi kognitif penderita skizofrenia. Reseptor H3 terdapat di berbagai regio otak, seperti
korteks dan striatum ventral. Lebih lanjut, reseptor H3 memiliki dampak yang signifikan tidak
hanya pada sintesis dan pelepasan histamin (64; sebagai autoreseptor) tetapi juga sebagai
transmisi noradrenergik, kolinergik, dopaminergik dan gabaergik. Memgingat berbagai peran
dari masing-masing neurotransmitter yang dibahas pada bab ini, sedang diupayakan
pengembangan ligand terhadap reseptor H3 untuk penatalaksanaan skizofrenia. Sebagai contoh
sederhana, hipotesa “hipodompaminergia” di korteks prefrontal penderita skizofrenia mungkin
dapat dinormalisasikan oleh aktivasi hetero-reseptor H3 di regio otak ini.
Selain dari studi dengan menggunakan manusia sebagai subject, yang sering diiringi oleh
problematika variabilitas lintas spesies terhadap afinitas reseptor (medikasi yang
dikembangkan dengan menggunakan tikus memiliki aktivitas komparasi yang terbatas pada
manusia) dan efek samping, seperti sebuah komponen yang muncul pada uji skizofrenia dengan
model tikus untuk menormalisasikan hiperaktivitas lokomotor yang diinduksi metamfetamin
tanpa mengubah batas bawah. Komponen yang sama juga didemonstrasikan untuk
menormalisasikan defisit pre-pulse inhibition pada mencit yang terpapar apomorphine. Ligand
reseptor H3 dapat dijadikan suatu bukti konstitusi psikofarmakologik yang berdampak pada
gejala nonpsikotik gangguan skizofrenia yang telah banyak diketahui berperan penting
terhadap fungsional mayor manusia.

30
RANGKUMAN
Studi klinis dilakukan untuk mengatasi sejumlah batasan penting yang terdapat pada
pengobatan psikotropik penderita skizofrenia. Di masa depan, informasi genetik ataupun
lainnya dapat memberikan informasi yang membantu para klinisi dalam rangka membuat
keputusan rasional mengenai pengobatan yang efektif untuk tiap masing-masing individu.
Tulisan ini akan membahas mengenai berbagai “uji coba” yang dapat berakhir menjadi
penyakit yang tidak ditangani secara baik selama bulanan bahkan tahunan. Studi lain
memahami batasan agen antipsikotik saat ini yang bekerja pada reseptor dopamine D2.
Sejumlah obat saat ini sedang dikembangkan untuk membantu mengurangu gejala negatif dan
kognitif penderita skizofrenia. Agen antipsikotik yang bekerja diluar reseptor D2 diketahui
memiliki kerja obat dengan kualitatif yang berbeda

31