BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kanker payudara menjadi salah satu masalah kesehatan utama saat ini

karena tingginya morbiditas dan mortalitas penyakit. Kanker payudara merupakan

jenis kanker yang paling sering diderita oleh wanita, yaitu 23% dari seluruh kasus

kanker dan 14% berakhir dengan kematian (Jemal et al., 2011). Di Indonesia,

berdasarkan data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2013, kanker payudara

merupakan kanker terbanyak pada wanita dengan prevalensi sebesar 17-25 kasus

dari 100.000 populasi penduduk dan menjadi kasus rawat inap kanker terbanyak

dibandingkan kanker lain (28,7%). 70-80% kasus kanker payudara yang pertama

kali datang berobat ke rumah sakit merupakan kanker payudara stadium lanjut

yang telah bermetastasis (Aryandono, 2006). Angka harapan hidup 5 tahun untuk

pasien yang didiagnosis menderita kanker payudara terlokalisir, metastasis

regional dan metastasis jauh berurutan sebesar 98,5%; 84,6% dan 25% (National

Cancer Institute, 2012).

Pasien kanker payudara yang datang dalam kondisi stadium lanjut

mempunyai prognosis lebih buruk dan mengarah pada kematian. Penyebab utama

kematian pada penderita kanker bukan tumor primer, melainkan metastasisnya.

Metatasis merupakan tahap akhir dari perkembangan tumor. Proses metastasis

terdiri dari beberapa tahap, dimulai dari invasi tumor ke jaringan sekitar, sel-sel

melepaskan diri dari induk dan masuk ke pembuluh darah atau limfe, pembuluh

darah atau limfe membawa tumor ke tempat yang jauh, kemudian sel tumor keluar

1
 2

dari pembuluh dan membentuk koloni untuk membentuk tumor sekunder. Pada

setiap tahapan, proses ini melibatkan interaksi biokimia yang kompleks antara

tumor dengan jaringan sekitar, misalnya sekresi enzim protease dibutuhkan untuk

merusak matriks molekul protein pengikat di sekitar sel tumor dan kolagenase

untuk melarutkan kolagen pada membran basal di sekitar sel sehingga dapat

ditembus oleh sel tumor. Matrix metalloproteinase (MMP) merupakan salah satu

kolagenase yang berperan dalam proses invasi tumor (Verma & Hansch, 2007).

Salah satu jenis kanker payudara yang mempunyai kemampuan untuk

bermetastasis jauh adalah kanker payudara triple negative. Kanker payudara triple

negative artinya sel kanker tidak mengekspresikan reseptor estrogen, progesteron

dan HER2/neu. Kurang lebih 15% dari seluruh kanker payudara merupakan

kanker payudara triple negative (Dent et al., 2009). Penelitian ini menggunakan

sel 4T1 yang merupakan sel line kanker payudara bersifat triple negative yang

didapatkan dari mencit, akan tetapi sifat invasifnya sangat mirip dengan kanker

payudara ganas pada manusia (Tao et al.,2008).

Kanker payudara triple negative memerlukan penanganan yang berbeda

dengan jenis kanker payudara lain karena tidak responsif dengan terapi hormon

maupun anti reseptor HER2/neu (Dent et al., 2009). Doxorubicin masih menjadi

salah satu agen kemoterapi utama yang dipilih untuk kanker payudara metastasis

(Bapsy & Sahoo, 2004). Doxorubicin termasuk antibiotik golongan anthrasiklin

generasi pertama yang bekerja melalui interakalasi dengan DNA sehingga

menghambat replikasi dan transkripsi DNA menjadi RNA (Siu & Moore, 2005).

Penggunaan doxorubicin dalam waktu lama dan dosis besar berpotensi

 3

menimbulkan efek samping dan resistensi (Smith et al., 2010), sehingga

penggunaan doxorubicin tunggal tidak lagi efektif. Terapi kombinasi

(kokemoterapi) doxorubicin dengan agen kemopreventif merupakan alternatif

untuk mengatasi resistensi, meningkatkan efikasi dan mengurangi efek toksik

(Sarkar & Li, 2006).

Bahan alam banyak dieksplorasi untuk dikembangkan sebagai agen

kemopreventif, karena satu bahan alam mempunyai kemampuan untuk

menghambat kanker melalui beberapa jalur secara bersamaan (Sagar et al., 2006).

Kombinasi agen kemopreventif dari bahan alam dengan agen kemoterapi telah

banyak terbukti bersifat sinergis. Interaksi semua komponen pada satu atau lebih

agen kemopreventif dapat lebih meningkatkan efek kemoterapi dibandingkan

dengan penggunaan senyawa tertentu yang diisolasi (Mehta et al., 2010), oleh

karena itu agen kemopreventif yang digunakan dalam penelitian ini berbentuk

ekstrak kasar bukan isolat senyawa.

Bahan alam yang dimanfaatkan sebagai agen kemopreventif pada penelitian

ini adalah temulawak (Curcuma xanthorrhiza) dan buah Makassar (Brucea

javanica). Kedua bahan alam ini dipilih karena selain mudah ditemukan di

beberapa wilayah Indonesia dan negara Asia Tenggara lainnya, juga berdasarkan

pada hasil penelitian terdahulu yang menyatakan keduanya bersifat sitotoksik,

menginduksi apoptosis dan bermanfaat sebagai antimetastasis (Hanif et al., 1997;

Wang et al., 2012). Rimpang temulawak (Curcuma xanthorrhiza) mengandung

zat aktif kurkumin yang memiliki aktivitas antikanker dengan mekanisme aksi

antiproliferasi, memicu apoptosis, antiangiogenesis, dan antimetastasis melalui

 4

hambatan berbagai jalur molekuler (Sagar et al., 2006). Buah Makassar (Brucea

javanica) terbukti memiliki aktivitas sitotoksik melalui induksi apoptosis dan

menghambat beberapa protein yang berkaitan dengan proses angiogenesis dan

metastasis (Gao et al., 2011; Wang et al., 2012; Zhao et al., 2012).

Paradigma baru penatalaksanaan kanker payudara saat ini mengarah pada

penggunaan kombinasi agen berbasis targeted therapy, menyebabkan peranan

bahan alam sebagai adjuvan maupun obat utama pada terapi kanker semakin

penting. Namun demikian, kemungkinan interaksi negatif yang ditimbulkan dari

penggunaan bahan alam tersebut tetap ada. Oleh karena itu peneliti ingin

memberikan data ilmiah terapi kanker payudara metastasis menggunakan bahan

alam yang lebih terukur, khususnya membuktikan sinergisitas kombinasi ekstrak

etanolik temulawak (Curcuma xanthorrhiza) dan buah Makassar (Brucea

javanica) dengan doxorubicin untuk menginduksi kematian sel melalui jalur

apoptosis dan sebagai antimetastasis pada sel kanker payudara 4T1.

1.2 Permasalahan Penelitian

Berdasarkan latar belakang dapat dirumuskan masalah sebagai berikut:

a. Bagaimana potensi sitotoksik masing-masing ekstrak etanolik temulawak

(Curcuma xanthorrhiza) dan ekstrak etanolik buah Makassar (Brucea

javanica) pada sel kanker payudara 4T1?

b. Apakah interaksi kombinasi ekstrak etanolik temulawak (Curcuma

xanthorrhiza), ekstrak etanolik buah Makassar (Brucea javanica) dan

 5

doxorubicin memberikan efek sinergis berdasarkan nilai indeks kombinasi

yang diperoleh?

c. Apakah perlakuan kombinasi ekstrak temulawak (Curcuma xanthorrhiza),

ekstrak etanolik buah Makassar (Brucea javanica) dan doxorubicin

menginduksi apoptosis sel 4T1?

d. Apakah perlakuan kombinasi ekstrak temulawak (Curcuma xanthorrhiza),

ekstrak etanolik buah Makassar (Brucea javanica) dan doxorubicin

menghambat kemampuan migrasi sel 4T1?

e. Apakah perlakuan kombinasi ekstrak temulawak (Curcuma xanthorrhiza) dan

ekstrak etanolik buah Makassar (Brucea javanica) dengan doxorubicin

menghambat aktivitas protein MMP9 sel 4T1?

1.3 Keaslian Penelitian

Beberapa penelitian in vitro aktivitas sitotoksik tunggal herba temulawak

(Curcuma xanthorrhiza), buah Makassar (Brucea javanica) dan kombinasi herba

tersebut dengan agen kemoterapi telah dilakukan, akan tetapi uji sitotoksik

tunggal temulawak dan buah Makassar pada sel 4T1 dan kombinasinya dengan

doxorubicin belum pernah dilakukan. Fokus utama penelitian ini adalah mengkaji

aktivitas antimetastasis kombinasi ekstrak etanolik temulawak, buah Makassar

dan doxorubicin melalui hambatan kemampuan migrasi dan enzim yang berperan

untuk invasi sel.

 6

1.4 Tujuan Penelitian

1.4.1 Tujuan Umum

Penelitian ini bertujuan mengeksplorasi potensi kombinasi temulawak

(Curcuma xanthorrhiza) dan buah Makassar (Brucea javanica) sebagai agen

kokemoterapi pada kanker payudara yang bermetastasis.

1.4.2 Tujuan Khusus

a. Mengkaji aktivitas sitotoksik masing-masing ekstrak etanolik temulawak

(Curcuma xanthorrhiza) dan buah Makassar (Brucea javanica) pada sel

kanker payudara 4T1.

b. Mengkaji interaksi kombinasi ekstrak etanolik temulawak (Curcuma

xanthorrhiza), buah Makassar (Brucea javanica) dan doxorubicin berdasarkan

nilai indeks kombinasi yang diperoleh.

c. Mengkaji pengaruh perlakuan kombinasi ekstrak temulawak (Curcuma

xanthorrhiza), buah Makassar (Brucea javanica) dan doxorubicin untuk

menghambat kemampuan migrasi sel 4T1.

d. Mengkaji pengaruh perlakuan kombinasi ekstrak temulawak (Curcuma

xanthorrhiza), buah Makassar (Brucea javanica) terhadap apoptosis sel 4T1.

e. Mengkaji pengaruh perlakuan kombinasi ekstrak temulawak (Curcuma

xanthorrhiza), buah Makassar (Brucea javanica) dan doxorubicin untuk

menghambat kemampuan invasi sel 4T1 dengan mengurangi aktivitas protein

MMP9 sel 4T1.

 7

1.5 Manfaat Penelitian

a. Bagi peneliti, peneliti dapat membuktikan potensi kombinasi dua jenis

tanaman obat dengan agen kemopreventif sebagai terapi kanker terutama

yang sudah bermetastasis.

b. Bagi ilmu pengetahuan, penelitian ini diharapkan dapat menjadi dasar bagi

penelitian lain untuk mengembangkan terapi kanker yang sudah

bermetastasis.

c. Bagi institusi pendidikan, penelitian ini diharapkan dapat memberikan

sumbangsih untuk pengembangan di bidang penelitian sesuai Tri Dharma

Perguruan Tinggi.