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sumario REVISIÓN
Mahé YF, Michelet JF, Billoni N, Jarrousse F, Buani B, Commo S, Saint-Léger D, Bernard BA. Androgenetic alopecia
and microinflamation. International Journal of Dermatology 2000; 39: 576-584. © Blackwell Science Ltd.
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Vol. 3, Núm. 7. Octubre 2000
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Alopecia androgénica y microinflamación
REACCIÓN
}
Estrés inicial
INMEDIATA PLA2 Secreción de IL-1a por los queratinocitos
+
(en pocos
minutos) Generación de ácido araquidónico Citoquitas proinfratorias de la síntesis +
+ (IL-1a, IL-1b, TNF)
INOS + PGH-2 Lox
+
}
REACCIÓN +
PRECOZ
(en algunas Quimiocinas Síntesis de
NO Prostaglandinas LTA4/LTB4
horas) (IL-8, MCP) MMP-9
+ +
}
REACCIÓN
TARDÍA 1) Vasodilación 2) Quimiotaxis, infiltración Secreción
de células inflamatorias de MMP-8
(en algunos
días) + +
Figura 2. Vías inflamatorias clá-
sicas (descripción no exhausti-
}
3) Engrosamiento de la
vaina dérmica va). Obsérvese las interacciones
CRONICIDAD sinérgicas entre la vía de los aa
(días, meses) y la vía de las citoquinas proin-
flamatorias.
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lococcus y Malassezia ovalis) u otros miembros de la flo- en la epidermis basal y en la vaina externa de la raíz de
ra transitoria podrían participar en este proceso inflamato- los folículos pilosos de todo su cuerpo muestran un fe-
rio complejo (7). La presencia de porfirinas (producidas notipo cutáneo que se caracteriza por una escasez es-
por especies de Propionibacterium) en el conducto pilo- pontánea de cabello (42). Como respuesta a una señal
sebáceo del 50% de los pacientes con AGA (y sólo en el de IL-1, los queratinocitos adyacentes, que expresan re-
12% de los sujetos control), que son capaces de inducir ceptores de IL-1, comienzan la transcripción de genes
la producción de un factor quimiotáctico del comple- que responden a IL-1 (41) (figura 3, paso 2). In vitro, seis
mento (C5), se considera un posible cofactor de estrés in- horas después de la estimulación de IL-1, se produce la
flamatorio inicial (6,7). Los queratinocitos también pare- cascada de activación de la transcripción en folículos pi-
cen responder en pocos minutos al estrés químico, a los losos humanos (11). Por tanto, los ARNm que codifican
polucionantes, a la radiación ultravioleta o incluso al es- a IL-1b, al factor de necrosis tumoral a (FNTa), por una
trés mecánico (37). parte, y los genes específicos de las quimiocinas, como
No sólo se producen especies oxigenadas con radi- IL-8, proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y
cales libres (38), NO (39), prostaglandinas e histamina MCP-3 (mediadores del reclutamiento de neutrófilos y
(40), sino que también se libera IL-1a almacenada intra- macrófagos), por otra parte, están sobrerregulados en el
celularmente (37,41) (ver la figura 2 y el paso 1 de la fi- compartimento epitelial del folículo piloso humano (11).
gura 3). Esta citoquina proinflamatoria (así como IL-1b, Otras células adyacentes, como los fibroblastos, están
que se une al mismo receptor) es capaz de inhibir el cre- también preparadas para responder a dicha señal proin-
cimiento de folículos pilosos aislados en cultivos in vitro flamatoria (43). Como resultado de esta amplificación,
(9-11). Esta inhibición de la elongación del cabello hu- las moléculas de adhesión selectiva originadas en las cé-
mano y de la supervivencia, dependiente de la concen- lulas sanguíneas están sobrerreguladas en los capilares
tración, indica una sensibilidad elevada a IL-1 del folícu- de la zona de inflamación (44,45) (figura 3, fase 3). Esta
lo aislado en cultivos in vitro [(IC50=10 pg/ml (11)]. In sobrerregulación de la adhesión a las células endotelia-
vivo, los ratones transgénicos que sobreexpresan IL-1a les vasculares, junto con el gradiente de quimiocinas, es
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Alopecia androgénica y microinflamación
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ganismos que pueden participar en los primeros pasos de ello) puede producirse una infrarregulación del aspecto
la inflamación de la unidad pilosebácea. antiinflamatorio del metabolismo de los andrógenos (es
decir, infrarregulación de glucocorticoides endógenos).
Los glucocorticoides sintéticos se consideran como los
■ Hipótesis de trabajo fármacos más potentes para neutralizar los procesos in-
flamatorios de la piel: los glucocorticoides infrarregulan
Proponemos aquí algunas hipótesis de trabajo que no a algunos genes de citoquinas proinflamatorias, como IL-
niegan que haya un desequilibrio androgénico hereditario 1, FNTa, IL-6, IL-8 y MCP-1 (72).
que contribuya a la AGA (60), sino que intentan integrar Los glucocorticoides también regulan la expresión de
los aspectos microinflamatorios de la alopecia que no se las lipocortinas (73) y, de esta forma, interfieren precoz-
han tenido en cuenta en la compleja etiología de esta en- mente con la generación del aa de los depósitos de la
fermedad. Por otra parte, la síntesis excesiva de 5-DHT membrana, por inhibición de la actividad de PLA2 (ver fi-
local y/o endocrina, exacerbada genéticamente, origina gura 2). Muchos efectos de los glucocorticoides, sin em-
un aumento de tamaño de la glándula sebácea (2,60); co- bargo, son independientes de las lipocortinas (74,75). Re-
mo consecuencia, algunos cueros cabelludos pueden cientemente, se ha observado una sobrerregulación del
ofrecer nichos más confortables para albergar a los mi- inhibidor de NFkB, IkB, que explica la inhibición de la
croorganismos proinflamatorios mencionados anterior- transcripción de iNOS por dexametasona (76). Se podría
mente (6,7). Por otra parte, el desequilibrio y el metabo- especular que la vía compleja de la esteroidogénesis, el
lismo de los andrógenos pueden exacerbarse localmente crecimiento del cabello podría regularse por un desequili-
por citoquinas proinflamatorias. Por ejemplo, los fibro- brio entre la tasa de síntesis de los llamados "andrógenos
blastos gingivales parecen modificar su metabolismo an- fuertes" (como 5-DHT) y la de los "andrógenos antiinfla-
drogénico, por medio de la acción de algunos factores de matorios" (como los glucocorticoides). Por esto, el dese-
crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico quilibrio androgénico genético de la AGA podría no estar
(FCE), el factor de transformación del crecimiento b (FTC- relacionado con un aumento de la actividad 5-aR (1), si-
b) y las citoquinas proinflamatorias IL-1 y FNTa (71). Por no con la alteración de la actividad de otras enzimas de
tanto, podemos especular que, una vez que se ha desen- la vía de la esteroidogénesis, que participan en la síntesis
cadenado el proceso inflamatorio, el mecanismo andro- de glucocorticoides. Uno de los principales candidatos es
genético de la alopecia podría ampliarse localmente. Esta la 11b-hidroxisteroide deshidrogenasa (11bHSD), ya que,
sobrerregulación del metabolismo androgénico por cito- mediante la técnica RT/PCR, nosotros encontramos una
quinas proinflamatorias permanece, sin embargo, sin es- expresión considerable de esta enzima en las células de
tablecerse a nivel de la unidad pilosebácea. la papila dérmica (65). Por ejemplo, la 11bHSD inactiva
Otra hipótesis de trabajo es que en vez de una pro- a los glucocorticoides fisiológicos, como la corticosterona
ducción exacerbada de 5-DHT en AGA (o además de o el cortisol, originando metabolitos menos potentes (11-
Estrés
exógeno
Infundíbulo
Conducto
sebáceo
Glándula Agrandamiento
sebácea de la glándula
sebácea
Vaina
dérmica
Vaina externa Engrosamiento
de la raíz de la vaina
dérmica
Vaina interna
de la raíz Bandas de
Papila colágeno
dérmica Estrés
endógeno
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Alopecia androgénica y microinflamación
dehidrocorticosterona y cortisona, respectivamente), que "arma" que produce el daño letal es un proceso microin-
son incapaces de unirse a los receptores de los glucocor- flamatorio. Sin embargo, algunos factores que están pre-
ticoides (77). En ratones, sin embargo, la aplicación tópi- sentes en este marco son los que "empuñan el arma":
ca de dexametasona al 0,05% parecía inhibir la ini- andrógenos, flora microbiana, estrés endógeno o exóge-
ciación anagénica del pelaje que se observa no, desequilibrio genético y posiblemente otros.
normalmente después de una depilación (78). Aunque en el futuro se descubrirán, probablemente,
Por el contrario, en seres humanos, el tratamiento otros sospechosos u otras "armas", no puede excluirse que,
con betametasona durante 19 semanas estimuló el creci- en cada individuo, el agente causal, así como la secuencia
miento de cabello nuevo en pacientes con AGA, lo que de episodios y factores combinados puede ser diferente. El
indica que los corticosteroides no son intrínsecamente número elevado de moléculas que se han considerado co-
negativos para el crecimiento del cabello del cuero ca- mo activas y que se han patentado en este campo (89), y
belludo en seres humanos (79). Estas observaciones su- su limitada eficacia para ofrecer una cura definitiva y ex-
brayan las diferencias entre el pelaje murino y los folícu- tensa de AGA, confirman que el mecanismo de esta enfer-
los pilosos del cuero cabelludo humano, respecto a la medad es muy complejo. De acuerdo con ello, parece que
regulación del crecimiento. Se desconoce si los glu- debido a la complejidad de las múltiples interacciones que
cocorticoides pueden ser beneficiosos para el tratamien- participan en las distintas vías inflamatorias (parcialmente
to de AGA en seres humanos. descritas en la figura 2), debería desarrollarse una estrategia
Finalmente, otros miembros de la superfamilia de los anti-inflamatoria hacia el efector apropiado y en el mo-
receptores nucleares pueden participar en el control de mento adecuado. Con este propósito, hemos desarrollado
las actividades antiinflamatorias de los folículos pilosos un ensayo simple para evaluar a los individuos con folícu-
humanos (80), por ejemplo, el receptor de vitamina D los pilosos parcialmente afectados (11). Observamos que
(RVD), los receptores de ácido retinoico (RAR) y el re- en las muestras de cabello caído del 33% de los 116 vo-
ceptor de 9-cis-RA, RXR (81,82). Estos tres tipos de re- luntarios evaluados podrían clasificarse como muy inflama-
ceptores se expresan en la unidad pilosebácea (83). torias en cuanto a producción espontánea de IL-1a (11).
Mientras calcitriol estimula el crecimiento de los folícu- Como consecuencia, la identificación de los "individuos
los pilosos humanos y la producción de fibras de cabello con alopecia inflamatoria" puede ayudar a adaptar la res-
in vitro en concentraciones relativamente bajas, RA inhi- puesta verdadera a la causa verdadera. Dicho procedi-
be el crecimiento piloso in vitro (83,84) e in vivo (85) y miento selectivo podría ser similar para otros parámetros,
un agonista de RXR promueve el crecimiento del cabello como un desequilibrio de la actividad 11bHSD, síntesis de
in vitro (83). De hecho, la vitamina D3 inhibe, por medio 5-DHT o colonización de los microorganismos. Conocer la
de los RVD, la expresión de IL-8 (86,87) y RA, a través diversidad individual también es un requisito importante
de RAR, activa la expresión de IL-8 (88). Por tanto, po- para valorar adecuadamente las condiciones biológicas
dríamos especular que el crecimiento óptimo del cabello que contribuyen a la AGA. Nuestros resultados y una revi-
también se controla por un delicado equilibrio entre vías sión de la literatura indican que la inflamación, con la di-
dependientes de los RVD y RXR, que, además, influyen versidad que conlleva, es un agente potencialmente activo
en la cascada proinflamatoria de la unidad pilosebácea. que debe considerarse en este caso.
■ Conclusiones ■ Agradecimientos
Con nuestra visita a la "escena del crimen" de la Agradecemos sus comentarios críticos y la colabora-
AGA hemos conseguido nuevas "pistas" (figura 4). Sabe- ción en el manuscrito a Hans Schaefer, Gerhard Nohy-
mos ahora que en al menos en un tercio de los casos el nek, Michèle Verschoore y Claude Bouillon.
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Vol. 3, Núm. 7. Octubre 2000 sumario