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REVISIÓN
Interacciones medicamentosas:
aproximación para establecer y evaluar
su relevancia clínica
Pedro Amarilesa,b,c, Newar Andrés Giraldoa,b,d y María José Fausc,e
a
Departamento de Farmacología y Farmacia Clínica. Facultad de Química Farmacéutica.
b
Grupo de Investigación, Promoción y Prevención Farmacéutica. Universidad de Antioquia. Medellín.
c
Grupo de Investigación en Atención Farmacéutica-Universidad de Granada. Granada.
d
Programa de Atención Farmacéutica. Humax Pharmaceutical. Medellín. Colombia.
e
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Granada. Granada. España.
La identificación, prevención y tratamiento de las interacciones me-
dicamentosas clínicamente relevantes son aspectos fundamentales
en la farmacoterapia. En este trabajo se ha pretendido sistematizar
la información y desarrollar una propuesta para establecer y evaluar
la relevancia clínica de las interacciones medicamentosas. Se realizó
una revisión bibliográfica en Medline y PubMed, y en las referencias
de los artículos considerados relevantes. En los títulos y resúmenes de
los artículos se buscó el término «interacciones medicamentosas»
combinado con «relevante clínicamente», «relevancia clínica» o «re-
levante significativamente». Se incluyeron las publicaciones realiza-
das en humanos, en inglés o español, entre enero de 1996 y junio
de 2006. Se presentan el tipo y mecanismo de las interacciones me-
dicamentosas, especialmente las asociadas a cambios en el aclara-
miento sistémico y en la biodisponibilidad; se propone una secuen-
cia de pasos a seguir para establecer la relevancia clínica de las
interacciones y una clasificación basada en la gravedad y probabili-
dad de aparición.
Palabras clave: Interacciones medicamentosas. Interacciones
farmacocinéticas. Citocromo P-450. Biodisponibilidad.
Clinical relevance of drug interactions
The identification, prevention, and solution of drug interactions are a
critical aspect to achieved desired pharmacotherapy goals. The purpo-
se of this review was to organize information about drug interactions,
and to develop an approach to identify and evaluate drug interactions
considered clinically relevant. Data for this review were identified by
search of MEDLINE and PubMed and references cited in relevant arti-
cles. «Drug interactions» plus «clinical relevance», «clinically rele-
vant» or «significantly relevant» were searched in titles or in abs-
tracts. Only papers published in English and Spanish from January of
1996 to June of 2006 and in humans were reviewed. We reviewed
the type and mechanism of drug interactions, and we highlight those
associated to changes in the systemic clearance or in the bioavailabi-
lity. So, we provide an approach to evaluate and use the clinical rele-
vance of drug interactions complemented with a classification based
on the severity and probability of its occurrence.
Key words: Drug interactions. Pharmacokinetic drug interactions.
Cytochrome P-450. Bioavailability.
Correspondencia: Dr. P. Amariles.
Facultad de Química Farmacéutica. Universidad de Antioquia.
AA 1226 Medellín. Colombia.
Correo electrónico: pamaris@farmacia.udea.edu.co
Recibido el 3-8-2006; aceptado para su publicación el 2-2-2007.
176.226
En el abordaje terapéutico de un problema de salud, se ad-
ministra al paciente un medicamento o se le aplica una es-
trategia farmacoterapéutica con el fin de obtener un resulta-
do clínico deseado. Dicho resultado puede verse afectado,
entre otros motivos, por las interacciones medicamentosas,
que pueden ser la causa de la aparición de problemas rela-
cionados con la inefectividad o inseguridad del medicamen-
to, que se consideran resultados clínicos negativos de la far-
macoterapia1, al igual que las causas prevenibles de dichos
resultados, como la falta de adherencia al tratamiento. Por
tanto, la identificación, prevención y tratamiento de las inte-
racciones medicamentosas clínicamente relevantes se con-
sideran aspectos de trascendencia en la consecución de los
objetivos terapéuticos de la farmacoterapia. Además, existe
discrepancia entre la caracterización de la relevancia clínica
de las interacciones en los compendios más reconocidos
que abordan el tema2.
Con la presente revisión se pretende: a) presentar el concep-
to, los tipos y los mecanismos de las interacciones medica-
mentosas, y b) proponer una aproximación conceptual y
práctica para establecer y evaluar la relevancia clínica de las
interacciones medicamentosas. Para ello se realizó una bús-
queda bibliográfica en Medline y PubMed, y en las referen-
cias de los artículos considerados relevantes. En los títulos y
resúmenes de los artículos se buscó el término «interaccio-
nes medicamentosas» combinado con «relevante clínicamen-
te», «relevancia clínica» o «relevante significativamente». Se
incluyeron publicaciones realizadas en humanos, en inglés o
español, entre el 1 de enero de 1996 y el 30 de junio de
2006. La información recopilada se complementó con con-
ceptos básicos de las interacciones medicamentosas siste-
matizados y publicados previamente por uno de los autores3.
Conceptos fundamentales sobre interacciones
medicamentosas
Interacción medicamentosa
Desde el punto de vista del enfoque y manejo del riesgo con
medicamentos4, la interacción medicamentosa debe enten-
derse como una modificación, cuantificable y no terapéutica,
en la magnitud y duración del efecto, asociada a la administra-
ción previa o simultánea de medicamentos (interacciones entre
medicamentos) o alimentos (interacciones entre medicamento
y alimento), así como a condiciones fisiológicas o patológicas
propias del paciente (interacciones entre medicamento y en-
fermedad)3. Desde una perspectiva farmacológica estricta, al-
gunas interacciones podrían llevar a una modificación desea-
ble o buscada del efecto terapéutico (como el caso de la
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AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA
combinación de dosis bajas de ritonavir –100 a 200 mg– con
lopinavir)5. Sin embargo, desde el punto de vista del riesgo4, el
esfuerzo debe centrarse en la identificación, prevención y re-
solución de las interacciones con una alta probabilidad de
causar efectos negativos en la respuesta terapéutica o en la
salud del paciente, evidenciados como problemas relaciona-
dos con medicamentos de inefectividad o de inseguridad1.
Interacciones medicamento-enfermedad
En ciertas condiciones fisiológicas (p. ej., el embarazo6) o
patológicas (p. ej., la insuficiencia renal o hepática) puede
producirse una alteración en la desintegración, disolución,
absorción, distribución, metabolismo o excreción de un fár-
maco y, por tanto, en sus concentraciones y efectos. Igual-
mente, la situación fisiológica (el embarazo y los medica-
mentos teratógenos7) o patológica (p. ej., broncospasmo o
broncoconstricción) puede favorecer que el medicamento
cause una exacerbación de la enfermedad de base o de en-
fermedades asociadas en el paciente.
Además, podrían considerarse interacciones medicamento-
sas las alteraciones en los resultados de algunas pruebas o
análisis de laboratorio que pueden generar los medicamentos
(interacciones entre fármaco y pruebas o análisis de laborato-
rio) o en la disponibilidad o efectos de algunos nutrientes (in-
teracciones entre fármaco y nutriente)3,8. Igualmente, con el
auge de los productos fitoterapéuticos se han identificado y
caracterizado interacciones de relevancia clínica que se aso-
cian a tales sustancias, como el hipérico o la hierba de San
Juan, lo que ha llevado a la consideración de otro tipo de in-
teracciones medicamentosas (las interacciones entre medica-
mento y fitoterapéuticos9,10), en las que dichos productos
pueden llevar a modificaciones no terapéuticas en el efecto
de varios medicamentos.
Mecanismo farmacológico de las interacciones
medicamentosas
Farmacocinético
La modificación cuantificable de la magnitud y duración del
efecto de un fármaco se explica fundamentalmente por un
cambio en sus concentraciones plasmáticas que está gene-
rado por el agente o la situación causante de la interacción.
La variación de las concentraciones se debe a que el agente
o la situación causa una alteración biofarmacéutica (desin-
tegración y disolución) o farmacocinética propiamente dicha
(absorción, distribución, metabolismo o excreción). Las inte-
racciones farmacocinéticas incluyen las biofarmacéuticas
(en ambos casos, las alteraciones se ven reflejadas en mo-
dificaciones en la concentración plasmática del fármaco).
Farmacodinámico
La modificación del efecto causado por la sustancia o situa-
ción que genera la interacción aparece sin que produzca
cambios en las concentraciones plasmáticas del fármaco.
Se debe fundamentalmente a medicamentos, sustancias o
estados fisiológicos o patológicos que contribuyen (sinergis-
mo) al efecto terapéutico o tóxico del fármaco, o que dismi-
nuyen o contrarresten su efecto terapéutico (antagonismo).
Procedimiento propuesto para establecer la relevancia
clínica de una interacción farmacocinética en un paciente
determinado
En general, el análisis y la decisión de la relevancia clínica
de una interacción de mecanismo farmacodinámico son re-
lativamente fáciles, debido a que el proceso se fundamenta
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en el conocimiento del mecanismo de acción y efectos (te-
rapéuticos y adversos) de los fármacos, complementado
con la definición y seguimiento de parámetros relacionados
con la efectividad y seguridad del tratamiento, idealmente
de forma cuantitativa. Por el contrario, en el caso de las in-
teracciones farmacocinéticas, el proceso es más complejo y
requiere conocimientos farmacológicos, farmacoterapéuti-
cos y clínicos más amplios. A continuación se detalla una
propuesta para cumplir con esta tarea.
Identificar y establecer la probabilidad de que la interacción
haga que las concentraciones plasmáticas del fármaco
en el estado estacionario (variable) queden fuera del
margen o índice terapéutico (teórico y establecido)
La probabilidad de que una interacción farmacocinética
haga que las concentraciones plasmáticas del fármaco, en
el estado estacionario, queden fuera del margen o índice te-
rapéutico es inversamente proporcional a la diferencia entre
los valores mínimo y máximo efectivo del margen terapéuti-
co (medicamentos de estrecho margen o índice terapéuti-
co). En este sentido, el punto de partida del análisis y deter-
minación de la relevancia clínica de una interacción
medicamentosa es establecer si alguno de los medicamen-
tos que utiliza o utilizará el paciente se considera de margen
o índice terapéutico estrecho. En general, si los medica-
mentos a emplear tienen un margen o índice terapéutico
amplio, la posibilidad de interacciones de relevancia clínica
es baja y, por tanto, no se justifica su análisis.
Identificar y establecer el resultado de la interacción en las
fases farmacocinéticas, en las concentraciones plasmáticas y
en el efecto del fármaco afectado (paso de mayor complejidad)
La consecuencia de la interacción en las diferentes fases
farmacocinéticas, en las concentraciones plasmáticas y,
con ello, en el efecto del fármaco depende de: a) la magni-
tud en que la respectiva fase farmacocinética influye en las
concentraciones plasmáticas alcanzadas con la administra-
ción del fármaco, y b) la magnitud del cambio causado por
la interacción en la fase afectada. En relación con este as-
pecto, la concentración media del estado estacionario (Css)
es un excelente estimador de las concentraciones plasmáti-
cas del fármaco. Dicha variable puede calcularse con la si-
guiente ecuación:
f D
Css = ×
Cl τ
donde f es biodisponiblidad; Cl, aclaramiento sistémico; D,
dosis, y τ, intervalo de administración. Esta ecuación es una
explicación probable del porqué las interacciones farmaco-
cinéticas de relevancia clínica se deben básicamente a mo-
dificaciones en el aclaramiento sistémico o en la biodisponi-
bilidad. En este sentido, un 70-80% de las interacciones
farmacocinéticas de relevancia clínica tienen que ver con
cambios en el aclaramiento sistémico –fundamentalmente
(70-75%) cambios en la actividad metabólica hepática (in-
ducción o inhibición enzimática)–, y un 20-30% con cam-
bios en la biodisponibilidad, básicamente, modificaciones
en el metabolismo presistémico, en la actividad de la gluco-
proteína P (Gp-P) o en el pH gastrointestinal3. En los casos
en que el aclaramiento sistémico del fármaco dependa bási-
camente del aclaramiento renal, además de la posible inhi-
bición competitiva de la secreción tubular del fármaco11
debe establecerse el grado de funcionamiento renal (de
acuerdo con la cuantificación o estimación del aclaramiento
de creatinina) y ajustar la pauta según las recomendaciones
o guías existentes.
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AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA

Por lo anterior, el análisis y la determinación de la relevancia – Antirretrovirales inhibidores de la proteasa (ritonavir >> indi-
clínica de una interacción farmacocinética continúan con la navir ≈ nelfinavir ≈ atazanavir ≈ amprenavir –fosamprenavir– ≈
identificación de la vía principal de eliminación del fármaco. tipranavir >> saquinavir)13-16. Al igual que la delavirdina17, un
Por lo general, cuando el fármaco de estrecho margen o ín- inhibidor de transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos,
dice terapéutico se elimina principalmente por vía hepática, inhiben esencialmente la CYP3A4.
la probabilidad de que la interacción sea de relevancia clíni- El ritonavir, solo o combinado con lopinavir u otro inhibidor
ca es mayor. En estos casos, el análisis debe continuar con de la proteasa, tiene la capacidad de inhibir, además de la
la valoración del efecto, de la posible inhibición o inducción CYP3A4, las CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2E1
hepática, en las concentraciones plasmáticas del fármaco. y CYP1A2. En general, de acuerdo con su efecto inhibidor
puede establecerse el siguiente orden: CYP3A4 >> CYP2D6
Cambios en las concentraciones plasmáticas y en el aclara-
> CYP2C19 > CYP2C9 > CYP2A6 > CYP1A2 >> CYP2E1.
miento sistémico por inhibición o inducción del metabolis-
Además, este inhibidor de la proteasa puede comportarse
mo hepático. En el análisis de una interacción asociada al
como inductor de algunas enzimas de reacciones de fase II
metabolismo hepático es básico: a) identificar la isoenzima
(conjugación o síntesis), en especial de la glucuroniltransfe-
de la familia del complejo enzimático citocromo P450
rasa14, lo que puede llevar al fracaso terapéutico de fárma-
(CYP450) responsable de la biotransformación del fármaco
cos que se eliminan fundamentalmente por esta vía, como
cuyo metabolismo puede ser alterado, y b) identificar los
es el caso del etinilestradiol18. Por su parte, el efavirenz, aun-
fármacos que modifican (estimulan o inhiben) la capacidad
que es fundamentalmente un inductor enzimático, en ciertos
metabólica de dicha enzima. En las páginas web http://
casos puede comportarse como inhibidor de las isoenzimas
www.drug-interactions.com/y http://medicine.iupui.edu/ flock-
CY3A4, CYP2C9 y CYP2C1914. Algunos estudios muestran
hart/table.htm/ puede encontrarse una lista detallada y ac-
que el fosamprenavir y el lopinavir pueden comportarse
tualizada de las principales isoenzimas de la CYP450, junto
como inductores de la CYP3A4 y/o la Gp-P19,20, lo que puede
con sus sustratos, inhibidores e inductores más comunes.
llevar a la disminución de las concentraciones y efectos de
Otras páginas web de interés son: http://www.cypalleles.ki.se/
otros antirretrovirales20,21.
(proporciona información de las variantes genéticas de los
– Antifúngicos azoles (ketoconazol >> itraconazol > flucona-
diferentes citocromos P [CYP]) y http://www.mhc.com/Cy-
zol ≈ voriconazol). Inhiben principalmente la CYP3A4 y, en
tochromes/ (proporciona información de las variantes gené-
menor medida, la CYP2C922,23. Por lo que se refiere al fluco-
ticas de las CYP y de aspectos relacionados con la glucuro-
nazol, a dosis de 150-400 mg disminuye la actividad de la
niltransferasa y la Gp-P).
CYP2C9, y sólo con dosis superiores a los 400 mg/día inhi-
La concentración plasmática del fármaco, antes de la inte-
be de forma notoria la actividad de la CYP3A4.
racción, es un factor que determina la influencia de la inte-
– Macrólidos (eritromicina > claritromicina >>> azitromici-
racción sobre el efecto farmacológico. En este sentido, en
na). Inhiben la CYP3A4 y, además, la eritromicina inhibe la
los fármacos que siguen una cinética de eliminación de or-
CYP1A1 y la claritromicina la CYP2C924.
den uno o lineal (la mayoría a las pautas terapéuticas habi-
– Antagonistas de los canales de calcio (verapamilo > diltia-
tuales), la Css aumenta (disminuye) proporcionalmente con
zem >> nifedipino y otras dihidropiridinas). Inhiben esen-
la disminución (aumento) del aclaramiento (Css ≈ 1/aclara-
cialmente la actividad de la CYP3A4.
miento sistémico), tal como puede deducirse de la ecuación
– Inmunosupresores (ciclosporina >> tacrolimus ≈ sirolimus)25.
indicada más arriba. Por norma general, para que se pre-
Inhiben esencialmente la actividad de la CYP3A4, en especial
sente una interacción farmacocinética de relevancia clínica
extrahepática, y la actividad de la Gp-P.
se requiere una modificación del ± 20% en la Css12 del fár-
– Antihistamínicos H2 (cimetidina >> ranitidina > famotidina).
maco de estrecho margen o índice terapéutico. En el caso
Este grupo de antiulcerosos, especialmente la cimetidina, se
de la inhibición enzimática asociada a una disminución mí-
comportan como inhibidores de las isoenzimas CYP1A2,
nima del 15-20% en el aclaramiento sistémico, como Css ≈
CYP2D6, CYP2C9 y CYP3A426.
1/aclaramiento sistémico, una disminución del aclaramiento
– Quinolonas (ciprofloxacino ≈ enoxacino > pefloxacino ≈
sistémico del 10, el 15, el 20, el 30, el 50 o el 75% está
norfloxacino)27. Inhiben la actividad de la CYP1A1.
asociada a un incremento del 11, el 18, el 25, el 43, el 100
– Nefazodona. Inhibe las CYP3A4 y CYP2D628.
o el 400% de la Css, respectivamente. Dicho incremento es
– Antifúngico terbinafina29, antidepresivos inhibidores selec-
el resultado de dividir la unidad entre el valor que queda de
tivos de la recaptación de serotonina (fluoxetina > paroxeti-
restar de 1 la fracción en que se disminuye el aclaramiento:
na > fluvoxamina, venlafaxina >> sertralina)30,31, antiarrítmi-
el 11% resulta de dividir 1 entre 0,9 (1 menos 0,1) y multi-
cos como la quinidina, propafenona32 y amiodarona33, la
plicado por 100, cuyo resultado es 111% e indica que la
clormipramina, la difenhidramina34 y el propoxifeno35. Inhi-
Css aumenta en un 11%. El 43% resulta de dividir 1 entre
ben principalmente la CYP2D6.
0,7 (1 menos 0,3), operación que da 143% e indica que la
– Gemfibrozilo. Inhibe la CYP2C836, lo que puede llevar al
Css se aumenta en un 43%, y así sucesivamente3. En el
aumento de las concentraciones de la rosiglitazona y piogli-
caso de la inducción, se requiere un aumento mínimo del
tazona37. Igualmente, la trimetopima es otro inhibidor de la
25% en el aclaramiento sistémico asociado a una disminu-
CYP2C8 (en menor magnitud que el gemfibrozilo), motivo
ción del 20% en la Css.
por el que puede causar a un aumento de las concentracio-
INHIBICIÓN ENZIMÁTICA. Cuando un fármaco origina una dismi- nes y efectos de la rosiglitazona38.
nución en la biotransformación sistémica de otro, puede lle- – Anticonceptivos orales (etinilestradiol)39. Pueden inhibir la
var a la aparición de problemas de inseguridad cuantitativa1. CYP2C19; en un estado intermedio, la actividad de la
La inhibición enzimática es el mecanismo farmacocinético CYP1A2, y en menor intensidad, la CYP3A4. La inhibición
responsable de la mayoría de las interacciones farmacociné- de la CYP3A4 es generada por metabolitos derivados del
ticas. Por ello, desde una perspectiva práctica, resulta clave etinilestradiol. Los anticonceptivos, fundamentalmente, inhi-
establecer los fármacos que se caracterizan por su capaci- ben el metabolismo oxidativo de los fármacos que son sus-
dad de inhibir la actividad enzimática de las diferentes isoen- trato de la CYP2C19. Sin embargo, hay evidencias de la
zimas de la familia CYP450, «inhibidores enzimáticos por ex- propiedad de estos fármacos para inducir la conjugación,
celencia». A continuación se detalla este aspecto. con ácido glucurónico, del lorazepam y del paracetamol.

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AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA
– Isoniazida40 y disulfiram41. Inhiben la CYP2E1. Adicional-
mente, la isoniazida es un inhibidor importante de la
CYP3A4 y la CYP2C1942.
– Ácido valproico. A diferencia de lo que ocurre con los
otros antiepilépticos clásicos o de primera generación, el
ácido valproico es un reconocido inhibidor enzimático, lo
que se evidencia por su capacidad para reducir la actividad
de varias enzimas hepáticas, incluidas algunas del complejo
enzimático CYP450, especialmente la CYP2C9, hidrolasas y
la uridindifosfoglucuroniltransferasa43.
INDUCCIÓN ENZIMÁTICA. Cuando un fármaco u otra sustancia
genera un aumento de la biotransformación de otro, puede
producir la inefectividad del tratamiento (inefectividad cuan-
titativa)1. Desde el punto de vista práctico, para el caso de
los inductores, se debe tener presente que respecto a los
anticonvulsivos clásicos o de primera generación44 (fenobar-
bital, primidona, carbamazepina, fenitoína, excepto el ácido
valproico43) y las rifamicinas (rifampicina >> rifabutina)45,46
se dispone de fundamento científico que respalda su cate-
gorización como «inductores enzimáticos por excelencia».
Estos medicamentos tienen la propiedad de estimular la ac-
tividad enzimática de la mayoría de las isoenzimas de la
CYP450. Entre los anticonvulsivos más recientes, estudios
in vitro han evidenciado la capacidad del topiramato para
aumentar la actividad de la CYP3A447. La rifampicina, al pa-
recer, tiene la capacidad de estimular, además de las
CYP450, a la glucuroniltransferasa45.
El efavirenz y la nevirapina (inhibidores de transcriptasa in-
versa no análogos de nucleósidos) se comportan fundamen-
talmente como inductores, sobre todo de la CYP3A4 (la ne-
virapina puede inducir también la CYP2B6), motivo por el
cual se les debe incluir en dicha lista14.
Además, Hypericum perforatum (hipérico o hierba de San
Juan), utilizado principalmente como antidepresivo, ha evi-
denciado su capacidad de estimular la actividad metabólica
de la CYP3A4 y, por tanto, de aumentar el metabolismo de
fármacos que son metabolizados por esta isoenzima y llevar
a la aparición de problemas de inefectividad, tal como se ha
puesto de manifiesto, entre otros fármacos, con la amitripti-
lina, carbamazepina, teofilina, anticonceptivos orales, ciclos-
porina y warfarina48-50; de hecho, es uno de los fitoterapéuti-
cos que encabezan la lista de las interacciones entre
medicamento y fitoterapéuticos9,10. Este producto también
ha demostrado su capacidad de aumentar la actividad
transportadora de la Gp-P y el efecto de primer paso (meta-
bolismo presistémico), lo que se ve reflejado en la disminu-
ción de la biodisponibilidad de algunos fármacos. La hiper-
forina (acil-fluoroglucinol)49 es la responsable de la actividad
estimulante del hipérico, al parecer de forma dependiente
de la dosis51. Dicha sustancia interactúa con el receptor
pregnano X (receptor de membrana que pertenece a los re-
ceptores esteroideos/tiroideos), el cual regula la expresión
de la CYP3A452. La utilización de este producto durante 14
días se asocia a un aumento significativo de la actividad
metabólica de la CYP3A4, isoenzima responsable del meta-
bolismo de más del 50% de los fármacos disponibles53.
Cambios en las concentraciones plasmáticas por alteracio-
nes en la biodisponibilidad. El análisis y la determinación de
la relevancia clínica de una interacción farmacocinética
continúan, fundamentalmente para los medicamentos ad-
ministrados por vía oral, con la valoración de los posibles
cambios en su biodisponibilidad, especialmente en la canti-
dad absorbida –área bajo la curva (ABC) y concentración
máxima– y, por tanto, en sus concentraciones plasmáticas.
En general, en el caso de los medicamentos de margen o
índice terapéutico estrecho administrados por vía oral, la
30 Med Clin (Barc). 2007;129(1):27-35
probabilidad de que se produzca una interacción clínica-
mente relevante relacionada con cambios en la biodisponi-
bilidad es significativa cuando se presenta una variación su-
perior al 20% en este parámetro, que define la eficiencia
del proceso de absorción12. En este sentido, la biodisponibi-
lidad de un fármaco (cantidad y velocidad) puede verse
afectada, entre otros factores, por el pH, la motilidad gástri-
ca, el flujo sanguíneo, el efecto de primer paso o metabolis-
mo presistémico, la Gp-P y los transportadores aniónicos or-
gánicos polipeptídicos (TAOP).
ASPECTO PRÁCTICO. Las formas farmacéuticas que deben pa-
sar por un número mayor de etapas para estar en solución y
listas para la absorción son las que tienen mayor probabili-
dad de sufrir interacciones clínicamente relevantes por
cambios en el pH, vaciamiento gástrico o motilidad gastroin-
testinal. Por ello, se puede establecer el siguiente orden cre-
ciente de probabilidad: jarabes y elixires, polvos, cápsulas
de gelatina blanda, cápsulas, granulados, comprimidos,
comprimidos recubiertos3.
EFECTO DE FÁRMACOS QUE ALTERAN EL METABOLISMO PRESISTÉMICO O
LA ACTIVIDAD DE LA GLUCOPROTEÍNA P SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD.
El metabolismo presistémico (efecto de primer paso) se aso-
cia a una biodisponibilidad oral muy baja de algunos fárma-
cos, entre ellos la ciclosporina, benzodiacepinas en general,
antagonistas de los canales del calcio, inhibidores de la pro-
teasa y estatinas (en especial, la lovastatina y simvastatina)54.
Los valores y efectos de dichos fármacos son muy sensibles
a la inducción o inhibición del metabolismo presistémico.
Por su parte, la Gp-P es una proteína transportadora que se
localiza, entre otros sitios, en las células epiteliales del intes-
tino humano, y tiene un papel fundamental en la absorción y
disponibilidad de ciertos fármacos. La Gp-P se convierte en
el vehículo de transporte de retorno de cierta proporción de
fármaco de la sangre al intestino, afectando la cantidad neta
absorbida, tal como se ha documentado para un amplio nú-
mero de fármacos: antineoplásicos, antihipertensivos, antiin-
fecciosos, inmunosupresores, antidepresivos, neurolépticos y
antiepilépticos55. Debido a la importancia de esta glucoprote-
ína en la absorción y disponibilidad en el sitio de acción de
algunos fármacos, similar a lo que sucede con el metabolis-
mo sistémico y presistémico, en el proceso de investigación
y desarrollo de nuevos fármacos se ha incorporado la carac-
terización de la posible influencia de la Gp-P56.
En general se ha evidenciado cierta concordancia entre el
efecto inductor o inhibidor de la actividad metabólica de la
CYP3A4, de localización intestinal, con el incremento o re-
ducción de la actividad transportadora de la Gp-P. Por ello,
los efectos generados por la inhibición o la inducción del me-
tabolismo presistémico de un fármaco son muy similares a
los observados con las alteraciones de la actividad transporta-
dora o secretora de la Gp-P57: la inhibición del metabolismo o
de la actividad transportadora conduce a un aumento de la
biodisponibilidad y de los efectos farmacológicos, mientras
que la estimulación enzimática o de la actividad causa su re-
ducción. En este sentido, el metabolismo presistémico (intes-
tinal y hepático) y la actividad transportadora de la Gp-P se
convierten en determinantes significativos de la biodisponibili-
dad (ABC y concentración máxima) y de la respuesta tera-
péutica, sin alteraciones significativas en la semivida de elimi-
nación y en el aclaramiento sistémico de varios fármacos.
El zumo de pomelo o toronja, y el de otros frutos cítricos, al
parecer en menor magnitud, puede generar interacciones
de relevancia clínica relacionadas con alteraciones en la bio-
disponibilidad de fármacos administrados por vía oral58-60. Al-
gunos aspectos fundamentales en referencia a este tipo de
interacción entre medicamento y alimento son:
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AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA

– Las especies de Citrus relacionadas con este tipo de inte- (posiblemente por disminución de su absorción por un pro-
racción son: Citrus paradisi (grapefruit en inglés; pomelo o ceso fisicoquímico)78, y b) la participación del «nuevo meca-
toronja), Citrus aurantium (Seville orange o bitter orange en nismo de interacciones entre medicamento y alimento»: al-
inglés; naranja amarga o agria) y Citrus maxima (pomelo, to- teración de la actividad de los TOAP intestinales79 con un
ronja). En la actualidad han reforzado la importancia de efecto contrario (disminución de la cantidad absorbida),
considerar y analizar las interacciones entre medicamento y como sucede con el talinalol78, la fexofenadina79 y el celipro-
alimento61. Además de los zumos de pomelo, toronja y na- lol80.
ranja amarga (agria), otros zumos de fruta que pueden inhi-
bir la CYP3A4 intestinal (en orden decreciente) son: Citrus Hypericum perforatum (hipérico)50,52 tiene la propiedad de
paradisi (pomelo) >> Morus nigra (moral, mora negra) > Vi- estimular la actividad metabólica de la isoenzima CYP3A4 in-
tis rotundifolia (vid, uva muscadina) > Punica granatum testinal y hepática, al igual que la capacidad transportadora
(granada) > Rubus occidentalis (frambuesa negra)62. de la Gp-P, y con ello aumenta el metabolismo presistémico.
– El efecto se atribuye fundamentalmente a la capacidad de A continuación se comentan algunos aspectos prácticos re-
dichos zumos de inactivar la CYP3A4 intestinal de forma lacionados con las interacciones farmacocinéticas debidas a
dependiente de la dosis y el metabolismo presistémico de cambios en el metabolismo presistémico y/o la actividad de
fármacos administrados por vía oral. Al parecer ciertas furo- la Gp-P:
coumarinas (bergamotina63, 6’,7’-dihidroxibergamotina64,
– Aproximadamente un 40% de los fármacos utilizados co-
naringina, naringinina y paradisina65, presentes en el zumo
múnmente tiene una biodisponibilidad oral inferior al 50%,
de pomelo y de otros frutos cítricos, en especial de toronja y
debido a problemas en la absorción, el efecto de primer
naranja amarga o agria62,66,67) causan la degradación e inac-
paso (actividad de la CYP3A4) o la actividad de la Gp-P54,81,
tivan la CYP3A4, al igual que la CYP3A5 y la CYP2B668, lo-
y presentan una alta variabilidad farmacocinética intraindivi-
calizadas en los enterocitos. Además, es posible que estos
dual e interindividual. La baja biodisponibilidad es el factor
componentes puedan inhibir la actividad transportadora del
principal de la probabilidad de interacciones de relevancia
enterocito al lumen intestinal de la Gp-P por un mecanismo
clínica en este apartado, tal como sucede con los antagonis-
diferente de la inhibición competitiva tipo talinolol69. El efec-
tas del calcio dihidropiridínicos82.
to neto es una disminución significativa de la eliminación
– En general la diferenciación cuantitativa entre una interac-
presistémica, asociada a un incremento de la biodisponibili-
ción mediada por la Gp-P o la CYP3A4 es muy compleja y
dad y de los efectos de algunos fármacos. En este sentido,
requiere estudios diseñados específicamente con este pro-
el efecto es más notorio en el caso de fármacos con biodis-
pósito83. Lo importante es que habitualmente, si una sustan-
ponibilidad oral baja (inferior al 50%), lo que se atribuye al
cia causa la inhibición del metabolismo presistémico (intes-
efecto de primer paso y/o de la actividad de la Gp-P. En ge-
tinal o hepática por la CYP3A4) o de la actividad secretora
neral, la duración del efecto inhibidor del zumo de pomelo
(intestinal por Gp-P) de otro fármaco, conduce a un aumen-
puede variar entre 24 h (con la ingesta de un solo vaso de
to de las concentraciones y, posiblemente, a problemas de
250 ml de este zumo)70 y 72 h (con su consumo crónico
inseguridad de dicho fármaco, mientras que la inducción de
durante 10 días)71.
la CYP3A4 o de la actividad de la Gp-P genera una disminu-
– Con un efecto contrario (disminución de la cantidad ab-
ción y posible inefectividad del fármaco. Más aún, la inhibi-
sorbida) al generado con la inactivación de la CYP3A4 y/o la
ción de la actividad de la Gp-P o del metabolismo presisté-
Gp-P, algunos flavonoides presentes en estos cítricos o en
mico o sistémico tendrá el mismo resultado (aumento de las
otros frutos y alimentos podrían causar una inhibición de la
concentraciones y posibles efectos tóxicos del fármaco). Por
actividad transportadora de miembros de la familia de
su parte, tanto la inducción de la actividad de la Gp-P como
TAOP72, en especial los tipo B (TAOP-B)73, los cuales se lo-
la del metabolismo presistémico o sistémico tendrán el mis-
calizan en la membrana basolateral de las células epiteliales
mo resultado: disminución de las concentraciones y posi-
y cumplen la función de transportar ciertos fármacos de ca-
bles efectos terapéuticos del fármaco.
rácter aniónico del lumen intestinal al enterocito y, por tan-
– Generalmente los fármacos de baja biodisponibilidad oral
to, de favorecer su absorción. Por ello, la inhibición de este
y susceptibles de interacciones por alteraciones en este as-
tipo de transportadores puede disminuir la cantidad absor-
pecto también forman parte de la lista de fármacos con coe-
bida de dichos fármacos y se considera un nuevo mecanis-
ficiente de extracción hepática elevada o dependientes del
mo de interacciones entre medicamento y alimento72,73. En
flujo84, como es el caso, entre otros, del propranolol, la lido-
orden decreciente, los flavonoides que pueden inhibir los
caína, el diltiazem, la meperidina, la morfina, el nifedipino y
TAOP-B son los siguientes: naringina > hesperetina > espi-
el salbutamol. Dichos fármacos, cuyo metabolismo hepático
raeosida ≈ rutina > isoquercitrina > canferol ≈ naringenina >
depende principalmente del flujo y poco de la actividad me-
quercetina72. Algunos ejemplos de este tipo de interacción
tabólica del hígado, sufren una biotransformación cercana
son: a) disminución del 83 y el 40% en el ABC de celipro-
al 70% de la cantidad que alcanza el hígado. En este senti-
lol74 y atenolol75, respectivamente, cuando se administran
do, la utilización de inhibidores o inductores afecta poco al
simultáneamente con zumo de naranja, y b) disminución
metabolismo y el aclaramiento sistémico, pero significativa-
del 30% del ABC de la ticlopidina asociada a la administra-
mente al metabolismo presistémico22,45.
ción simultánea de mesilatos ergoloides (dihidroergotoxina
mesilato), sustancia que se comporta como un inhibidor de
Determinación del grado de relevancia clínica de la
los TAOP-B76. Algunas publicaciones evidencian que el
interacción: identificación de una contraindicación absoluta
zumo de naranja también podría aumentar la cantidad ab-
de la interacción o de la necesidad de ajustar la posología
sorbida de algunos fármacos. Por ejemplo, la administra-
del medicamento
ción de atorvastatina con zumo de naranja se asocia a un
aumento del 51% del ABC de esta estatina77. El paso final del análisis y decisión de la relevancia clínica
– Las discrepancias respecto al efecto neto del zumo de po- de una interacción medicamentosa consiste en determinar
melo sobre la actividad transportadora de la Gp-P pueden el grado de relevancia clínica y, en función de ello, decidir:
deberse, entre otros aspectos, a: a) la existencia de un me- a) no utilizar la combinación de fármacos o el fármaco (en
canismo diferente de la inhibición competitiva tipo talinolol el caso de las interacciones entre medicamento y enferme-

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AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA

dad) porque se considera que hay una contraindicación ab-
soluta; b) ajustar la posología y vigilar los parámetros de
efectividad y seguridad del tratamiento, y c) utilizar la com-
binación, debido a que la interacción no es de relevancia
clínica. La determinación del grado de relevancia se debe
fundamentar en un enfoque del riesgo para la salud del pa-
ciente4, en el caso de las interacciones, que se determinará
por la gravedad y la probabilidad de que se produzcan pro-
blemas de inefectividad o de inseguridad del tratamiento a
causa de dicha interacción85,86.
La gravedad de la interacción puede dividirse en 3 categorías:
1. Grave. La interacción puede causar daño o lesión al pa-
ciente. La consecuencia del resultado clínico negativo de la
farmacoterapia puede causar o generar en el paciente la
muerte, riesgo para la vida, hospitalización, una incapacidad
permanente o significativa, anomalías congénitas o malforma-
ciones al nacer, al igual que otros efectos que a juicio médico
puedan comprometer la integridad del paciente y generar la
necesidad de realizar una intervención quirúrgica para evitar
la muerte, hospitalización o anomalías congénitas.
2. Moderada. La interacción genera la necesidad de realizar
un seguimiento del paciente. La consecuencia del resultado
clínico negativo de la farmacoterapia puede causar una mo-
dificación (cambio o interrupción) de la farmacoterapia o el
empleo de nuevos fármacos para tratar el problema relacio-
nado con medicamentos, o bien la prolongación de la hos-
pitalización del paciente.
3. Leve. La interacción no causa daño al paciente. La con-
secuencia del resultado negativo de la medicación no re-
quiere la modificación (cambio o interrupción) de la farma-
coterapia o el empleo de nuevos fármacos para tratar el
problema relacionado con medicamentos ni prolonga la
hospitalización del paciente.

Análisis de relevancia clínica de interacciones farmacocinéticas

Sí Algún medicamento de estrecho No

margen o índice terapéutico

Sí Eliminación sistémica No
principalmente hepática

Sí Administrado No
por vía oral
Establecer el efecto de la inhibición
o inducción enzimática en las
concentraciones y efecto
del fármaco
Establecer efecto de cambios
en la biodisponibilidad
Identificar la CYP450 responsable (pH, metabolismo presistémico
del metabolismo del fármaco, o actividad de la Gp-P)
al igual que inhibidores o
inductores de ésta

Sí Medicamentos que No
Sí No modifican el pH
Inhibidores o
inductores reconocidos

Sí Inhibidores o inductores No
del metablismo presistémico
Determinar y utilizar la relevancia o de la actividad
clínica de la interacción de la Gp-P

Sí No
Grado 1

Sí No
No utilizar Grado 2
combinación
Sí No Interacción
Grado 3 farmacocinética de
Utilizar, ajustar pauta escasa relevancia
y seguimiento más
cercano
Utilizar y
seguimiento

Fig. 1. Algoritmo propuesto para establecer y valorar la relevancia clínica de las interacciones farmacocinéticas. CYP450: citocromo P450; Gp-P: glucoproteína P.

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AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA
Por su parte, la probabilidad de aparición de la interacción
se establece en 3 categorías –definida, probable o posible–
a partir del tipo de estudio que ha documentado la interac-
ción y que ha sido publicado en revistas con revisión previa
e indexadas en las siguientes bases de datos: PubMed,
Medline, Excerpta Medica (Embase) o Science Citation In-
dex (ISI).
1. Definida: interacción documentada en metaanálisis, revi-
siones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados o no
aleatorizados.
2. Probable: interacción documentada en estudios analíti-
cos o por la descripción de 3 o más casos.
3. Posible: interacción documentada por la descripción de
menos de 3 casos o por recomendaciones de grupos de ex-
pertos.
A partir de las combinaciones posibles de gravedad y pro-
babilidad de aparición, las interacciones pueden agruparse
en 4 categorías:
– Nivel 1 (riesgo muy alto), resultante de la combinación de
grave y definida, o grave y probable. La utilización simultá-
nea de los medicamentos se considera contraindicada «de
forma absoluta».
– Nivel 2 (riesgo alto), resultante de la combinación grave y
posible; moderada y definida, o moderada y probable. La
utilización simultánea de los medicamentos requiere el ajus-
te de la pauta posológica y valorar signos y síntomas de
efectividad y seguridad del tratamiento, idealmente de for-
ma cuantitativa.
– Nivel 3 (riesgo medio), resultante de la combinación de
moderada y posible; leve y definida, o leve y probable. La
utilización simultánea de los medicamentos requiere el ajus-
te de la posología o valorar signos y síntomas de efectividad
y seguridad del tratamiento, idealmente de forma cuantitati-
va.
– Nivel 4 (riesgo bajo), resultante de la combinación leve y
posible. La interacción es de escasa relevancia clínica.
En la tabla 1 se presentan los 4 niveles o grados de relevan-
cia clínica de las interacciones resultantes de las combina-
ciones posibles.
Conclusiones
Las interacciones farmacocinéticas de relevancia clínica es-
tán relacionadas principalmente (cerca del 60-70%) con la
inducción o inhibición de la actividad metabólica del hígado
(relacionada, para un grupo importante de fármacos, con el
aclaramiento sistémico) o con alteraciones en la biodisponi-
bilidad (cerca del 20-25%), incluidas las interacciones rela-
cionadas con cambios en el pH, el metabolismo presistémi-
co y la actividad de la Gp-P. En general, un porcentaje
menor de las interacciones farmacocinéticas está relaciona-
do con la excreción renal (5-10%) o con la distribución
(menos del 5%).
La determinación y el análisis de la relevancia clínica de
una interacción farmacocinética se fundamenta, además
TABLA 1
Grados de relevancia clínica de las interacciones
medicamentosas
Probabilidad
Gravedad
Definida Probable
Grave 1 (color rojo) 1 (color rojo)
Moderada 2 (color naranja) 2 (color naranja)
Leve 3 (color amarillo) 3 (color amarillo)
de en el margen terapéutico, en el entendimiento y en la
utilización de los conceptos relacionados con cambios en el
metabolismo sistémico (especialmente con la inhibición en-
zimática) y, en menor medida, con la biodisponibilidad (so-
bre todo con cambios en el metabolismo presistémico y/o
en la actividad transportadora de la Gp-P).
Es necesario desarrollar programas informáticos que permi-
tan establecer y utilizar la relevancia clínica de las interac-
ciones medicamentosas. Dichos programas deben conside-
rar la gravedad del efecto, la probabilidad de aparición
(frecuencia) y la evidencia (calidad y cantidad de bibliogra-
fía que respalda la interacción).
En la figura 1 se presenta una propuesta de algoritmo de
decisión para el análisis de la relevancia clínica de las inte-
racciones farmacocinéticas.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Panel de Consenso. Segundo Consenso de Granada Sobre Problemas
Relacionados con Medicamentos. Ars Pharmaceutica. 2002;43:175-84.
2. Abarca J, Malone DC, Armstrong EP, Grizzle AJ, Hansten PD, Van Ber-
gen RC. Concordance of severity ratings provided in four drug interaction
compendia. J Am Pharm Assoc (Wash). 2004;44:136-41.
3. Amariles P. Interacciones medicamentosas. En: Amariles P, editor. El
medicamento. Compendio básico para su utilización correcta. Medellín:
Impresos LTDA; 2002. p. 155-246.
4. U.S. Food and Drug Administration. Managing the risks from medical
product use. Part 4: Managing the risks from medical product use. Was-
hington DC: U.S. Department of Health and Human Services, Food and
Drug Administration; 1999 [consultado 04/07/2006]. Disponible en:
http://www.fda.gov/oc/tfrm/Part4.html
5. Zeldin RK, Petruschke RA. Pharmacological and therapeutic properties
of ritonavir-boosted protease inhibitor therapy in HIV-infected patients. J
Antimicrob Chemother. 2004;53:4-9.
6. Hughes CE, Gardiner SJ, Begg EJ, Zhang M. Effect of pregnancy on the
pharmacokinetics of metformin. Diabet Med. 2006;23:323-6.
7. Daikha-Dahmane F, Levy-Beff E, Jugie M, Lenclen R. Foetal kidney mal-
development in maternal use of angiotensin II type I receptor antago-
nists. Pediatr Nephrol. 2006;21:729-32.
8. Santos CA, Boullata JI. An approach to evaluating drug-nutrient interac-
tions. Pharmacotherapy. 2005;25:1789-800.
9. Tirona RG, Bailey DG. Herbal product-drug interactions mediated by in-
duction. Br J Clin Pharmacol. 2006;61:677-81.
10. Pal D, Mitra AK. MDR- and CYP3A4-mediated drug-herbal interactions.
Life Sci. 2006;78:2131-45.
11. Launay-Vacher V, Izzedine H, Karie S, Hulot JS, Baumelou A, Deray G.
Renal tubular drug transporters. Nephron Physiol. 2006;103:97-106.
12. US Food and Drug Administration, 1999. Guidance for industry: in vivo
drug metabolism/drug interaction studies – study design, data analysis,
and recommendations for dosing and labeling. Rockville: Center for Drug
Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and
Research (CBER); 1999.
13. Eagling VA, Back DJ, Barry MG. Differential inhibition of cytochrome
P450 isoforms by the protease inhibitors, ritonavir, saquinavir and indi-
navir. Br J Clin Pharmacol. 1997;44:190-4.
14. De Maat MM, Ekhart GC, Huitema AD, Koks CH, Mulder JW, Beijnen
JH. Drug interactions between antiretroviral drugs and comedicated
agents. Clin Pharmacokinet. 2003;42:223-82.
15. Boffito M, Maitland D, Pozniak A. Practical perspectives on the use of ti-
pranavir in combination with other medications: lessons learned from
pharmacokinetic studies. J Clin Pharmacol. 2006;46:130-9.
16. Fellay J, Marzolini C, Decosterd L, Golay KP, Baumann P, Buclin T, et al.
Variations of CYP3A activity induced by antiretroviral treatment in HIV-1
infected patients. Eur J Clin Pharmacol. 2005;60:865-73.
17. Tran JQ, Gerber JG, Kerr BM. Delavirdine: clinical pharmacokinetics and
drug interactions. Clin Pharmacokinet. 2001;40:207-26.
18. Ouellet D, Hsu A, Qian J, Locke CS, Eason CJ, Cavanaugh JH, et al. Ef-
fect of ritonavir on the pharmacokinetics of ethinyl estradiol in healthy fe-
male volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1998;46:111-6.
19. Huang L, Wring SA, Woolley JL, Brouwer KR, Serabjit-Singh C, Polli JW.
Induction of P-glycoprotein and cytochrome P450 3A by HIV protease
inhibitors. Drug Metab Dispos. 2001;29:754-60.
20. Tran JQ, Petersen C, Garrett M, Hee B, Kerr BM. Pharmacokinetic inte-
raction between amprenavir and delavirdine: evidence of induced clea-
Posible rance by amprenavir. Clin Pharmacol Ther. 2002;72:615-26.
21. Kashuba AD, Tierney C, Downey GF, Acosta EP, Vergis EN, Klingman K,
2 (color naranja) et al. Combining fosamprenavir with lopinavir/ritonavir substantially redu-
3 (color amarillo) ces amprenavir and lopinavir exposure: ACTG protocol A5143 results.
4 (color verde) AIDS. 2005;19:145-52.
Med Clin (Barc). 2007;129(1):27-35 33
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/04/2015. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
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AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA
22. Hynninen VV, Olkkola KT, Leino K, Lundgren S, Neuvonen PJ, Rane A,
et al. Effects of the antifungals voriconazole and fluconazole on the phar-
macokinetics of s-(+)- and R-(-)-Ibuprofen. Antimicrob Agents Chemot-
her. 2006;50:1967-72.
23. Jung SM, Kim KA, Cho HK, Jung IG, Park PW, Byun WT, et al. Cytochro-
me P450 3A inhibitor itraconazole affects plasma concentrations of ris-
peridone and 9-hydroxyrisperidone in schizophrenic patients. Clin Phar-
macol Ther. 2005;78:520-8.
24. Abu-Gharbieh E, Vasina V, Poluzzi E, De Ponti F. Antibacterial macroli-
des: a drug class with a complex pharmacological profile. Pharmacologi-
cal Research. 2004;50:211-2.
25. Lemahieu WP, Maes BD, Verbeke K, Vanrenterghem Y. CYP3A4 and P-
glycoprotein activity in healthy controls and transplant patients on cy-
closporin vs. tacrolimus vs. sirolimus. Am J Transplant. 2004;4:1514-22.
26. Martínez C, Albet C, Agundez JA, Herrero E, Carrillo JA, Márquez M, et
al. Comparative in vitro and in vivo inhibition of cytochrome P450
CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A by H2-receptor antagonists. Clin Phar-
macol Ther. 1999;65:31-9.
27. Kinzig-Schippers M, Fuhr U, Zaigler M, Dammeyer J, Rusing G, Labedz-
ki A, et al. Interaction of pefloxacin and enoxacin with the human
cytochrome P450 enzyme CYP1A2. Clin Pharmacol Ther. 1999;65:
262-74.
28. Abernethy DR, Barbey JT, Franc J, Brown KS, Feirrera I, Ford N, et al.
Loratadine and terfenadine interaction with nefazodone: Both antihista-
mines are associated with QTc prolongation. Clin Pharmacol Ther.
2001;69:96-103.
29. Madani S, Barilla D, Cramer J, Wang Y, Paul C. Effect of terbinafine on
the pharmacokinetics and pharmacodynamics of desipramine in healthy
volunteers identified as cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) extensive me-
tabolizers. J Clin Pharmacol. 2002;42:1211-8.
30. Alfaro CL, Lam YW, Simpson J, Ereshefsky L. CYP2D6 inhibition by fluo-
xetine, paroxetine, sertraline, and venlafaxine in a crossover study: in-
traindividual variability and plasma concentration correlations. J Clin
Pharmacol. 2000;40:58-66.
31. Liston HL, DeVane CL, Boulton DW, Risch SC, Markowitz JS, Goldman J.
Differential time course of cytochrome P450 2D6 enzyme inhibition by
fluoxetine, sertraline, and paroxetine in healthy volunteers. J Clin Psy-
chopharmacol. 2002;22:169-73.
32. Labbe L, O’Hara G, Lefebvre M, Lessard E, Gilbert M, Adedoyin A, et al.
Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between mexiletine
and propafenone in human beings. Clin Pharmacol Ther. 2000;67:44-57.
33. Werner D, Wuttke H, Fromm MF, Schaefer S, Eschenhagen T, Brune
K, et al. Effect of amiodarone on the plasma levels of metoprolol. Am J
Cardiol. 2004;94:1319-21.
34. Lessard E, Yessine MA, Hamelin BA, Gauvin C, Labbe L, O’Hara G, et al.
Diphenhydramine alters the disposition of venlafaxine through inhibition
of CYP2D6 activity in humans. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:
175-84.
35. Marraffa JM, Lang L, Ong G, Lehmann DF. Profound metoprolol-induced
bradycardia precipitated by acetaminophen-propoxyphene. Clin Phar-
macol Ther. 2006;79:282-6.
36. Tornio A, Neuvonen PJ, Backman JT. The CYP2C8 inhibitor gemfibrozil
does not increase the plasma concentrations of zopiclone. Eur J Clin
Pharmacol. 2006; 62:645-51.
37. Jaakkola T, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Effects of gemfi-
brozil, itraconazole, and their combination on the pharmacokinetics of
pioglitazone. Clin Pharmacol Ther. 2005;77:404-14.
38. Hruska MW, Amico JA, Langaee TY, Ferrell RE, Fitzgerald SM, Frye RF.
The effect of trimethoprim on CYP2C8 mediated rosiglitazone metabo-
lism in human liver microsomes and healthy subjects. Br J Clin Pharma-
col. 2005;59:70-9.
39. Laine K, Tybring G, Bertilsson L. No sex-related differences but signifi-
cant inhibition by oral contraceptives of CYP2C19 activity as measured
by the probe drugs mephenytoin and omeprazole in healthy Swedish
white subjects. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:151-9.
40. Chien JY, Peter RM, Nolan CM, Wartell C, Slattery JT, Nelson SD, et al.
Influence of polymorphic N-acetyltransferase phenotype on the inhibition
and induction of acetaminophen bioactivation with long-term isoniazid.
Clin Pharmacol Ther. 1997;61:24-34.
41. Manyike PT, Kharasch ED, Kalhorn TF, Slattery JT. Contribution of
CYP2E1 and CYP3A to acetaminophen reactive metabolite formation.
Clin Pharmacol Ther. 2000;67:275-82.
42. Wen X, Wang JS, Neuvonen PJ, Backman JT. Isoniazid is a mechanism-
based inhibitor of cytochrome P450 1A2, 2A6, 2C19 and 3A4 isoforms
in human liver microsomes. Eur J Clin Pharmacol. 2002;57:799-804.
43. Wen X, Wang JS, Kivisto KT, Neuvonen PJ, Backman JT. In vitro evalua-
tion of valproic acid as an inhibitor of human cytochrome P450 isoforms:
preferential inhibition of cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Br J Clin
Pharmacol. 2001;52:547-53.
44. Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs.
Br J Clin Pharmacol. 2006;61:246-55.
45. Kuypers DR, Verleden G, Naesens M, Vanrenterghem Y. Drug interac-
tion between mycophenolate mofetil and rifampin: possible induction of
uridine diphosphate-glucuronosyltransferase. Clin Pharmacol Ther. 2005;
78:81-8.
46. Finch CK, Chrisman CR, Baciewicz AM, Self TH. Rifampin and rifabutin
drug interactions: an update. Arch Intern Med. 2002;162:985-9.
34 Med Clin (Barc). 2007;129(1):27-35
47. Nallani SC, Glauser TA, Hariparsad N, Setchell K, Buckley DJ, Buckley
AR, et al. Dose-dependent induction of cytochrome P450 (CYP) 3A4
and activation of pregnane X receptor by topiramate. Epilepsia. 2003;44:
1521-8.
48. Murphy PA, Kern SE, Stanczyk FZ, Westhoff CL. Interaction of St. John’s
Wort with oral contraceptives: effects on the pharmacokinetics of noret-
hindrone and ethinyl estradiol, ovarian activity and breakthrough blee-
ding. Contraception. 2005;71:402-8.
49. Madabushi R, Frank B, Drewelow B, Derendorf H, Butterweck V. Hyper-
forin in St. John’s wort drug interactions. Eur J Clin Pharmacol. 2006;62:
225-33.
50. Mills E, Montori VM, Wu P, Gallicano K, Clarke M, Guyatt G. Interaction
of St John’s wort with conventional drugs: systematic review of clinical
trials. BMJ. 2004;329:27-30.
51. Mueller SC, Majcher-Peszynska J, Uehleke B, Klammt S, Mundkowski
RG, Miekisch W, et al. The extent of induction of CYP3A by St. John’s
wort varies among products and is linked to hyperforin dose. Eur J Clin
Pharmacol. 2006;62:29-36.
52. Choudhuri S, Valerio LG Jr. Usefulness of studies on the molecular me-
chanism of action of herbals/botanicals: the case of St. John’s wort. J
Biochem Mol Toxicol. 2005;19:1-11.
53. Markowitz JS, Donovan JL, DeVane CL, Taylor RM, Ruan Y, Wang JS, et
al. Effect of St John’s wort on drug metabolism by induction of cytochro-
me P450 3A4 enzyme. JAMA. 2003;290:1500-4.
54. Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drug
response. N Engl J Med. 2005;352:2211-21.
55. Takano M, Yumoto R, Murakami T. Expression and function of efflux
drug transporters in the intestine. Pharmacol Ther. 2006;109:137-
61.
56. Balimane PV, Chong S. Combined cell based approach to identify P-gly-
coprotein substrates and inhibitors in a single assay. Int J Pharm.
2005;301:80-8.
57. Fromm MF. Importance of P-glycoprotein for drug disposition in hu-
mans. Eur J Clin Invest. 2003;33 Suppl 2:6-9.
58. Fugh-Berman A, Myers A. Citrus aurantium, an ingredient of dietary
supplements marketed for weight loss: current status of clinical and ba-
sic research. Exp Biol Med (Maywood). 2004;229:698-704.
59. Andersen V, Pedersen N, Larsen NE, Sonne J, Larsen S. Intestinal first
pass metabolism of midazolam in liver cirrhosis – effect of grapefruit jui-
ce. Br J Clin Pharmacol. 2002;54:120-4.
60. Huang SM, Hall SD, Watkins P, Love LA, Serabjit-Singh C, Betz JM, et
al. Drug interactions with herbal products and grapefruit juice: a confe-
rence report. Clin Pharmacol Ther. 2004;75:1-12.
61. Dahan A, Altman H. Food-drug interaction: grapefruit juice augments
drug bioavailability-mechanism, extent and relevance. Eur J Clin Nutr.
2004;58:1-9.
62. Kim H, Yoon Y-J, Shon J-H, Cha I-J, Shin J-G, Liu K-H. Inhibitory effects
of fruit juices on CYP3A activity. Drug Metab Dispos. 2006;34:521-3.
63. Goosen TC, Cillie D, Bailey DG, Yu C, He K, Hollenberg PF, et al. Berga-
mottin contribution to the grapefruit juice-felodipine interaction and dis-
position in humans. Clin Pharmacol Ther. 2004;76:607-17.
64. Kakar SM, Paine MF, Stewart PW, Watkins PB. 6’7’-dihydroxybergamot-
tin contributes to the grapefruit juice effect. Clin Pharmacol Ther.
2004;75:569-79.
65. Girennavar B, Poulose SM, Jayaprakasha GK, Bhat NG, Patil BS. Furo-
coumarins from grapefruit juice and their effect on human CYP 3A4 and
CYP 1B1 isoenzymes. Bioorg Med Chem. 2006;14:2606-12.
66. Grenier J, Fradette C, Morelli G, Merritt GJ, Vranderick M, Ducharme
MP. Pomelo juice, but not cranberry juice, affects the pharmacokinetics
of cyclosporine in humans. Clin Pharmacol Ther. 2006;79:255-66.
67. Paine MF, Widmer WW, Hart HL. A furanocoumarin-free grapefruit juice
establishes furanocoumarins as the mediators of the grapefruit juice-fe-
lodipine interaction. Am J Clin Nutr. 2006;83:1097-105.
68. Lin HL, Kent UM, Hollenberg PF. The grapefruit juice effect is not limited
to cytochrome P450 (P450) 3A4: evidence for bergamottin-dependent
inactivation, heme destruction, and covalent binding to protein in P450s
2B6 and 3A5. J Pharmacol Exp Ther. 2005;313:154-64.
69. Egashira K, Ohtani H, Itoh S, Koyabu N, Tsujimoto M, Murakami H, et al.
Inhibitory effects of pomelo on the metabolism of tacrolimus and the ac-
tivities of CYP3A4 and P-glycoprotein. Drug Metab Dispos. 2004;32:
828-33.
70. Greenblatt DJ, Von Moltke LL, Harmatz JS, Chen G, Weemhoff JL, Jen C,
et al. Time course of recovery of cytochrome p450 3A function after sin-
gle doses of grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther. 2003;74:121-9.
71. Culm-Merdek KE, Von Moltke LL, Gan L, Horan KA, Reynolds R, Har-
matz JS, et al. Effect of extended exposure to grapefruit juice on cytoch-
rome P450 3A activity in humans: comparison with ritonavir. Clin Phar-
macol Ther. 2006;79:243-54.
72. Ofer M, Wolffram S, Koggel A, Spahn-Langguth H, Langguth P. Modula-
tion of drug transport by selected flavonoids: Involvement of P-gp and
OCT? Eur J Pharm Sci. 2005;25:263-71.
73. Satoh H, Yamashita F, Tsujimoto M, Murakami H, Koyabu N, Ohtani H,
et al. Citrus juices inhibit the function of human organic anion-transpor-
ting polypeptide OATP-B. Drug Metab Dispos. 2005;33:518-23.
74. Lilja JJ, Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Orange juice substantially redu-
ces the bioavailability of the beta-adrenergic-blocking agent celiprolol.
Clin Pharmacol Ther. 2004;75:184-90.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/04/2015. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
09 027-035 REVIS 32807 30/5/07 10:12 Página 35
AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA
75. Lilja JJ, Raaska K, Neuvonen PJ. Effects of orange juice on the pharma-
cokinetics of atenolol. Eur J Clin Pharmacol. 2005;61:337-40.
76. Lu WJ, Huang JD, Lai ML. The Effects of Ergoloid mesylates and Ginkgo
biloba on the pharmacokinetics of ticlopidine. J Clin Pharmacol. 2006;
46:628-34.
77. Koitabashi Y, Kumai T, Matsumoto N, Watanabe M, Sekine S, Yanagida
Y, et al. Orange juice increased the bioavailability of pravastatin, 3-hy-
droxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitor, in rats and healthy hu-
man subjects. Life Sci. 2006;78:2852-9.
78. Schwarz UI, Seemann D, Oertel R, Miehlke S, Kuhlisch E, Fromm MF, et
al. Grapefruit juice ingestion significantly reduces talinolol bioavailability.
Clin Pharmacol Ther. 2005;77:291-301.
79. Dresser GK, Kim RB, Bailey DG. Effect of grapefruit juice volume on the
reduction of fexofenadine bioavailability: possible role of organic anion
transporting polypeptides. Clin Pharmacol Ther. 2005;77:170-7.
80. Lilja JJ, Backman JT, Laitila J, Luurila H, Neuvonen PJ. Itraconazole in-
creases but grapefruit juice greatly decreases plasma concentrations of
celiprolol. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:192-8.
81. Tomlinson B, Chow MSS. Stereoselective interaction of manidipine and
grapefruit juice: a new twist on an old tale. Br J Clin Pharmacol. 2006;
61:529-32.
82. Ohnishi A, Ohtani H, Sawada Y. Major determinant factors of the extent
of interaction between grapefruit juice and calcium channel antagonists.
Br J Clin Pharmacol. 2006;62:196-9.
83. Kharasch ED, Walker A, Hoffer C, Sheffels P. Evaluation of first-pass cy-
tochrome P4503A (CYP3A) and P-glycoprotein activities using alfentanil
and fexofenadine in combination. J Clin Pharmacol. 2005;45:79-88.
84. Van Harten J, Van Brummelen P, Lodewijks MT, Danhof M, Breimer DD.
Pharmacokinetics and hemodynamic effects of nisoldipine and its inte-
raction with cimetidine. Clin Pharmacol Ther. 1988;43:332-41.
85. Strain JJ, Chiu NM, Sultana K, Karim A, Caliendo G, Mustafa S. Psycho-
tropic drug versus psychotropic drug-update. Gen Hosp Psychiatric.
2004;26:87-105.
86. Peng CC, Glassman PA, Trilli LE, Hayes-Hunter J, Good CB. Incidence
and severity of potential drug-dietary supplement interactions in primary
care patients. Arch Intern Med. 2004;164:630-6.
Med Clin (Barc). 2007;129(1):27-35 35