Journal of cromatográfica Science, Vol.

47, octubre de 2009

LC: Análisis de la fotodegradación Cinética de la

nitazoxanida en formulaciones farmacéuticas

MD * Malesuik, HML Gonçalves, CS Paim, EES Schapoval, y M. estepa

Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Facultad de Farmacia, Programa de Pós-Graduação em Ciencias Farmacéuticas, Porto Alegre, Rio Grande do
Sul, Brasil

solium (3-5). Su mecanismo de acción exacto es desconocido, pero los estudios han
Abstracto
demostrado que la NTZ inhibe piruvato ferredoxina oxireduc- tase (PFOR) de la enzima
dependiente de las reacciones de transferencia de electrones que son esenciales para el
La nitazoxanida es una nueva de amplio espectro, agente antiparasitario. La fotodegradación
metabolismo de energía anaeróbica en estos organismos (1,3). NTZ está actualmente
de la nitazoxanida se estudió el fin de investigar la cinética de degradación de esta droga.
disponible en comprimidos recubiertos (500 mg) y polvo para suspensión oral (100 mg / 5
Los análisis de las muestras degradadas se realizaron mediante un método de cromatografía

de líquidos indicador de la estabilidad. La degradación se llevó a cabo en acetonitrilo con ml). Un método oficial para la determi- nación de este fármaco en la formulación oral no

comprimidos revestidos o polvo de suspensión oral en celdas de cuarzo con luz UVC a 254 se ha descrito todavía. Sin embargo, hay estudios que describen la determinación de NTZ

nm. Los parámetros cinéticos, tales como el orden de reacción, constantes de velocidad, la
vida media (t 1/2), y el tiempo cuando el 90% de la concentración original de fármaco se dejó,
fue determinante. La fotodegradación de la nitazoxanida para ambas formulaciones
farmacéuticas en solución de acetonitrilo muestra una cinética de orden cero en las
condiciones experimentales aplicadas. Los resultados obtenidos confirman la fiabilidad del
método cromatográfico para determinar la cinética de ejecutar de la nitazoxanida en
presencia de sus productos de degradación. El presente estudio revela la fotolabilidad del
fármaco en solución. Por lo tanto, se recomienda fotoprotección apropiado durante la
manipulación de la droga.
Introducción
y metabolitos en fluidos biológicos mediante cromatografía de líquidos (LC) (6) y
espectrometría de LC-masa (MS) (7). Recientemente, (8), se desarrollaron cromatografía
de alto rendimiento de capa fina (HPTLC) (9), y los métodos LC indicador de la
estabilidad para la estimación de NTZ en formulaciones a granel y farmacéuticos métricas
espectrofotómetros visibles (10-12). Se han reportado estudios de degradación forzada
(hidrólisis, oxidación, y Ysis photol-) de NTZ ingrediente farmacéutico activo puro (10-12).
Sin embargo, no hay cinética de fotodegradación descritos en la literatura para NTZ en
formulaciones farmacéuticas. El efecto de la luz a menudo se considera un factor
importante en la estabilidad del fármaco. Los problemas de estabilidad aumentan en más
cortas longitudes de onda de luz, en particular en el corto ultravioleta visible y (13-15).
investigaciones preliminares de estabilidad realizados por nuestro grupo de investigación
revelaron que NTZ sufre degradación por exposición a la luz, y su bilidad photola- fue
establecida por ensayos de degradación forzada. El propósito de este estudio fue
determinar la cinética protodegradation de NTZ en acetonitrilo preparado comprimidos
fromcoated y polvo de suspensión oral utilizando un LCmethod indicador de la estabilidad.

La nitazoxanida (NTZ, Figura 1) es una nueva de amplio espectro, antipara- agente de

drogas SITIC. Según la Organización Mundial de la Salud, las infecciones parasitarias

intestinales se encuentran entre las enfermedades más comunes las infecciones en los

seres humanos en todo el mundo y son una causa importante de morbilidad y mortalidad.

NTZ es compuesto zamide un nuevo nitrotiazol sintético Ben (2-acetyloxyl-N-

(5-nitro-2-tiazolil) benza- mide) notable por su actividad en el tratamiento de tanto por

Experimental
protozoos intestinales y las infecciones helmínticas (1-3). Fue descrita por primera vez en

1975 por Jean Francois Rossignol y fue desarrollado inicialmente como un antihelmíntico

veterinaria con actividad contra nematodos intestinales, cestodos, y trematodos. Los Sustancias químicas y reactivos

Estados Unidos Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado este NTZ utiliza como una sustancia de referencia (pureza asignada, 99.53%) fue

fármaco en 2002 para el tratamiento de la diarrea causada por Cryptosporidium parvum y suministrado amablemente por Shin Yang-Hangzhou Shinyang Samwoo

Giardia lamblia en niños 1-11 años de edad (1-3). NTZ se ha informado que es eficaz

contra una amplia gama de parásitos, incluyendo Entamoeba histolytica, cryp- parvum

tosporidium, giardia lamblia, Trichomonas vaginalis, Isospora belli, Ascaris lumbricoides,

Taenia saginata, y taenia

* Autor al cual debe enviarse la correspondencia: Marcelo D. Malesuik, Programa de Pós-Graduação em

Ciencias Farmacéuticas, Facultad de Farmacia, Universidad Federal do Rio Grande do Sul, en la Avenida
Ipiranga 2752 Lab. 402. Porto Alegre / RS, CEP 90610-000, Brasil; correo electrónico Figura 1. Estructura química de la nitazoxanida.
marcelodonadel@gmail.com

La reproducción (fotocopias) del contenido editorial de la revista es prohibida sin el permiso del editor. 745
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Fine Chemicals CO. (Ningbo, China). De acuerdo con las líneas directrices de la ICH (16) Cinética determinación
y la Farmacopea de los Estados Unidos (17), el uso de posiciones de referencia sub- con La cinética de fotodegradación de NTZ en formula- ciones farmacéuticas se evaluó

pureza comprobado para ismandatory control de calidad. El estándar NTZ obtenido se
analizó por técnicas analíticas tales como: LC-MS, calorimetría diferencial de barrido
(DSC), espectroscopía de absorción de infrarrojos, y 1 H y 13 mag- nética nuclear
espectroscopia de resonancias C. No se encontraron impurezas. Nixoran (Roemmers,
Buenos Aires, Argentina) comprimidos recubiertos para la administración oral (500 mg
por comprimido, los excipientes: almidón de maíz, almidón pregelatinizado,
hidroxipropilmetilcelulosa, glicolato sódico de almidón, talco, estearato de magnesio,
triacetina, óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio, polietileno glicol 6000) y Alinia
(Romark Laboratories, Tampa, FL) polvo para suspensión oral (100 mg / 5 ml,
excipientes: benzoato de sodio, sacarosa, goma xantano, celulosa microcristalina y
carboximetilcelulosa de sodio, ácido cítrico anhidro, dihidrato de citrato de sodio, goma
acacia , jarabe de azúcar, FD & C rojo # 40 y aroma de fresa natural) fueron perseguidos
PUR. Todos los productos químicos eran de Farmaceutica- o de grado analítico.
aparato y las condiciones LC
El sistema LC constaba de una bomba Shimadzu LC-10ADvp, un detector
SPD-M10AVP matriz de diodos, un Troller con- sistema SCL-10AVP, horno de columna
CTO-10ACVP, autoinyector SIL-10ADvp, y un módulo desgasificador DGU-14A. Los
datos fueron adquiridos y procesados ​por Shimadzu VP-Clase V programa de software
6.14 (Kyoto, Japón). El método LC fue desarrollado previamente y validado por nuestro
grupo de investigación (12). La columna utilizada fue una Phenomenex (Torrance, CA)
Synergi Fusión C 18 de columna (250 mm × 4,6 mm, ID, 4 micras de tamaño de
partícula) acoplado a un C 18 columna de seguridad (4.0mm × 3,0 mm, ID, 4 m). El
sistema Shimadzu LC se hizo funcionar isocráticamente a 25 ° C usando una fase móvil
de o-
en acetonitrilo bajo las mismas condi- ciones descritas anteriormente. Se prepararon
soluciones madre de cada formulación farmacéutica, y el estudio de degradación
estrés se llevó a cabo en la cámara de exposición de las células de cuarzo cerrados
que con- tienen las soluciones. Las muestras se colocan horizontalmente para
proporcionar un área máxima de exposición a la fuente de luz. Las soluciones
formulaciones farmacéuticas fueron expuestos a la irradiación UVC en los siguientes
intervalos de tiempo: 0, 60, 120, 150, 180,
210, 240, y 270 min. Tres muestras se analizaron para cada intervalo de tiempo. La
influencia de la temperatura se evaluó a través de muestras protegidas analizados,
envuelto en papel de aluminio, whichwere los controles oscuros. Después de que el
tiempo requerido, alícuotas de 1 ml se transfirieron a un matraz aforado de 10 ml y se
diluyeron con acetonitrilo para 20 mg / ml para la determinación LC. La solución
estándar se preparó en acetonitrilo a la con- centración de 20 mg / ml para la
cuantificación de la droga. ciones Placebo solu- se prepararon a la misma manera
para ambas formulaciones farmacéuticas para verificar la influencia de los
excipientes en el proceso de degradación. Todas las soluciones se inyectaron por
triplicado. pruebas de pureza de los picos se realizaron por la matriz de fotodiodos

ácido fosfórico al 0,1% (v / v) (pH 6,0 ajustado por la adición de etilamina tri-)
acetonitrilo (45:55, v / v) funcionan a una velocidad de flujo de 1,0 ml / min y usando
la detección PDA a 240 nm. El volumen de inyección fue de 20! L de una solución
que contiene 20 g / ml para la sustancia rencia rEF- y para las muestras. La
cuantificación se formó per- usando el área absoluta del pico.

Los estudios de fotodegradación

El efecto de la luz se estudió la exposición de las soluciones de formulaciones

farmacéuticas en 1 células cmquartz. La fuente de luz era una UVC - 254 nm30W
lámpara (Philips, Amsterdam, Holanda) fijado a una cámara en una posición
horizontal. La cámara fue internamente recubierto con espejos (0,16 × 0.16 × 1 m - Figura 2. Cromatograma típico para / ml solución patrón de nitazoxanida 20,0 g (A); Los
ancho × altura × cromatogramas que muestran el pico intacto nitazoxanida para polvo oral suspensión (B) y

longitud) para distribuir la luz de manera uniforme. La distancia entre la comprimidos recubiertos (C) durante el tiempo 0 (cero). La degradación después de 270 min de

lámpara y las muestras fue de 10 cm. La temperatura se controló en la exposición a la luz para polvo oral suspensión (D) y comprimidos recubiertos (E) en solución de

cámara. acetonitrilo.

Preparación de soluciones madre de la muestra

Veinte tabletas wereweighed y se trituran hasta obtener un polvo

fino. Una cantidad exactamente pesada de polvo comprimido o polvo
equivalente suspensión oral a 20 mg de NTZ se transfirió a un
100-ml volu- acetonitrilo flaskwith50mLof métrica y se sonicó durante
10 min, seguido de la adición de la misma de ventilación Sol- para
completar el volumen con el fin para dar una concentración final de
200 mg / ml. Las soluciones fueron filtradas utilizando
0,45-μmnylonmembranes. Figura 3. El mecanismo sugerido de la degradación de la amida (A) y compuestos nitro reductoras (B) por foto proceso de

irradiación (254 nm).

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detector, y era útil para mostrar que el analito pico cromatográfico no contiene más de El perfil de la fotodegradación NTZ se evaluó a diferentes intervalos de tiempo y en
una sustancia. La concentración de la restante NTZ determinado en los diferentes las mismas condiciones descritas anteriormente. Aproximadamente se observaron 67%
intervalos de tiempo se utilizaron en las parcelas. Las parcelas fueron: valores de y 72% de degradación del fármaco durante 270 min de exposición a la luz para las
concentración frente al tiempo (reacción de orden cero) (a), logaritmo de la tabletas y soluciones de polvo de suspensión oral en acetonitrilo. Las soluciones
concentración frente al tiempo (de primer orden de reacción) (b), y Rocal recip- de desarrollaron un color ligeramente amarillo que disminuyó a lo largo del tiempo de
concentración frente al tiempo (reacción de segundo orden) (c ). Los coeficientes de exposición hasta que se volvió incolora. La temperatura, whichwas controlados en la
regresión ( r) se obtuvieron, y el mejor ajuste observada indica el orden de reacción. Los cámara, se mantiene por debajo de 25ºC. La figura 2 muestra la modificación en las
parámetros cinéticos como constante de velocidad de degradación orden aparente ( k), media muestras de perfil cromatográfico después de 270 min en comparación con el tiempo 0
vida ( t 1/2) (cero). Cinco productos de fotodegradación mayoría eluyeron a 2,64, 2,95, 3,20, 3,45, y
3.93min, resultante de la degradación de cada solución de la formulación farmacéutica
y t 90 ( Se obtuvieron tiempo en el que se deja 90% de la concentración original de la droga). en acetonitrilo. Los tiempos de retención más cortos de los productos ción
Los modelos cinéticos pueden ser representados como: photodegrada- en comparación con el tiempo de retención NTZ son debido a las
características más polares de los productos de degradación. La presencia de grupos
reacción de orden cero: cromóforos en la estructura química de NTZ, tales como nitro y amida, sugiere la
C = C 0 - kt t 90% = 0.1 do 0 / k t media = do 0 / 2 k formación de algunos productos (Figura 3), pero la identificación de estos productos no
reacción de primer orden: ln C se per- formado aún. El aislamiento de los productos de degradación se ha avaliated.
= En do 0 - kt t 90% = 0.106 / k t media = ln 2 / k Broekhuysen et al. (7) observado la formación de aminonitrothiazole como un
reacción de segundo orden: 1 / C metabolito fármaco en el plasma humano. Las soluciones cromatogramas con placebo
= 1 / do 0 + kt t 90% = 1/9 kC 0 t media = 1 / kC 0 no mostraron ningún pico en el tiempo de retención de NTZ ni en los productos de
fotodegradación. Por lo tanto, no hay influencia de los excipientes en la determinación
dónde do 0 es la concentración de los reactivos bajo ción considera- en el tiempo cero, do es de la cinética de la fotodegradación de esta droga. Se aplicó la herramienta de software
la concentración después de tiempo de reacción ( t) de pico pureza cromatográfico para verificar pico NTZ, mostrando que era 100% puro
y k es la constante de velocidad de reacción. en todos los casos. Así, fue sugerido que no hubo interferencia de cualquier otra
sustancia en el tiempo de retención de la droga.

Resultados y discusión

El propósito de las pruebas de fotoestabilidad es proporcionar evidencia sobre cómo la

calidad de un medicamento varía con el tiempo bajo la influencia de la luz. En este

estudio, la fotodescomposición de NTZ fue car- ried a cabo mediante el empleo de una
condición de estrés durante períodos dife- rentes de tiempo. Muchos factores pueden
afectar la estabilidad de un producto farmacéutico, tal como la estabilidad de la dient
ingre- activo, el proceso de fabricación, las condiciones ambientales (calor, luz, y la
humedad durante el almacenamiento), así como algunas reacciones iCal chem- como la
La cinética de fotodegradación se calcularon los datos para ambas formulaciones far-
farmacéuticos a través de la disminución de la con- centración de drogas por el tiempo.
La concentración, registro, y valores de concentración recíprocas de la droga restante
frente al tiempo son

oxidación , reducción, hidrólisis, y ción racemiza- que pudieran ocurrir (13-15,18).

Tabla I. Fotodegradación Cinética de la NTZ Pharmaceutical Formulaciones
degradación fotoquímica es un factor importante de la estabilidad de los productos
Soluciones expuestos a la lámpara UVC
farmacéuticos. Debido a que la radiación UV tiene una alta energía, puede ser la causa de

muchas reacciones de degradación (13-15). Generalmente, la fotodegradación de un Concentración* Registro de

compuesto químico es causada por oxidación o por la descomposición de ciertos enlace Tiempo (min) Concentración 1 / Concentración
RSD (%) g / ml
químico débil. Ambos fenómenos son relacionados con la energía y, en consecuencia,

están precedidos por los fotones con longitudes specifiedwave-. Por otro lado, la velocidad La forma de dosificación (comprimidos)

0 98.60, 1.6 19.39 1.2877 0.05156

de reacción de fotodegradación depende de la intensidad de la luz, por lo que una mayor
60 84,27, 0,8 16.58 1.2195 0.06033
intensidad de luz proporciona velocidades de reacción más rápidos. La presencia de
120 69,91, 1,4 13.75 1.1383 0.07272
grupos cromóforos en la estructura química de NTZ, tales como dobles enlaces 150 60,81, 0,3 11,96 1.0778 0.08360
conjugados, nitro y la amida, sugiere que NTZ es susceptible a la radiación UV (254 nm). 180 54,37, 2,6 10,69 1.0291 0.09351

La Conferencia Internacional de Armonización (ICH) directriz requiere que las pruebas de 210 45,76, 2,1 9.00 0.9543 0.11109

240 40,28, 1,1 7.92 0.8989 0.12622

estrés debe llevarse a cabo a elu- cidate las características de estabilidad inherentes de la
270 33,14, 2,8 6.52 0.8141 0.15342
sustancia activa en una preparación farmacéutica. El examen de la luz debe ser una parte

integral de las pruebas de estrés (19,20). La forma de dosificación (Polvo para suspensión oral)

0 98,92, 0,6 19.78 1.2963 0.05055

60 83,11, 1,0 16.62 1.2207 0.06016

120 68,06, 0,9 13,61 1.1339 0.07346

150 54,69, 0,8 10,94 1.0389 0.09143

180 50,67, 1,8 10.13 1.0058 0.09867

LC ha convertido en el método más utilizado en el análisis de drogas debido a su 210 42,38, 2,5 8.48 0.9281 0.11799

240 34,63, 2,6 6.93 0.8405 0.14439

ventaja de ser una herramienta de separación, y es apropiado para estudios de
270 27.76, 2.3 5.55 0.7444 0.18015
estabilidad. El método LC indicador de la estabilidad se previa- mente desarrollado y
validado para NTZ cuantificación en formulaciones far- farmacéuticos, y se aplicó en este * Los datos se expresan como la media de tres determinaciones.

estudio (12).

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se muestra en la concentración de la Tabla I. La NTZ restante se calcula para cada conclusiones

intervalo de tiempo para las tres repeticiones y en comparación con la concentración

media del fármaco de la solución estándar. La concentración, registro, y parcelas de
concentración recíprocas de fármaco frente al tiempo obtenido durante los estudios
cinéticos restante se muestra en la Figura 4. De acuerdo con la evaluación de los ficients
correlación coef-, se puede concluir que la fotodegradación NTZ para ambas
formulaciones farmacéuticas en solución de acetonitrilo muestran una cinética de orden
cero en las condiciones experimentales aplicadas. Después de analizar las líneas de
pistas rectas, era posible calcu- finales de la aparente de orden cero constante de
velocidad de degradación k, t 1/2, y
t 90 en cada formulación farmacéutica en soluciones de acetonitrilo probado (Tabla II).
Se determinaron los NTZ estudios cinéticos de fotodegradación en solu- ciones de
acetonitrilo en los comprimidos y la suspensión de polvo oral. La degradación de este
fármaco durante la fotodegradación sigue una cinética de reacción de orden cero para
ambos formulacio- nes farmacéuticas. Los parámetros cinéticos de constante de velocidad
de degradación, t 1/2,
y t 90 se puede predecir. NTZ fotolabilidad mostró por el presente estudio indica que es
necesario para evitar la exposición del fármaco a partir efectos de luz. Por lo tanto,
especial cuidado se debe tomar durante el manual de preparación, fabricación y
almacenamiento de este fármaco.

Expresiones de gratitud

Los autores agradecen a CAPES, CNPq, y UFRGS (Brasil) por su apoyo

financiero.

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