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Acuaporinas: moléculas revelación en

cosmética y oncología cutánea

Article in Piel · April 2009

DOI: 10.1016/S0213-9251(09)70754-3

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Miriam Echevarría
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 275.680
REVISIÓN
Acuaporinas: moléculas
revelación en cosmética
y oncología cutánea
Guiovana Osorioa, José Bernabéua, Miriam Echevarríab y
Julián Conejo-Mirb
a
Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
España.
b
Laboratorio de Investigaciones Biomédicas. Hospital Universitario Virgen del
Rocío. Sevilla. España.
Hasta hace pocas décadas, la creencia habitual era que
la célula epidérmica tenía un carácter hidrófugo y su can-
tidad de agua dependía solamente del balance hídrico del
individuo. Posteriormente se demostró que el contenido
de agua de la piel estaba directamente relacionado con la
pérdida de agua a través de la piel (TEWL). Los agentes
humectantes basaban su acción beneficiosa en retener en
la capa córnea parte de esa agua que se evaporaba. Así,
los cosméticos llamados hidratantes no aportaban un
contenido de «agua» a la piel, sino grasas, fundamental-
mente de origen vegetal.
En los últimos 5 años, el concepto de hidratación de la
piel ha cambiado radicalmente, gracias a la demostración
en diversas investigaciones animales y humanas de cier-
tas proteínas que posibilitan el paso de agua a través de
las células de la piel, es decir, funcionan como «canales
de agua». A estas proteínas se las ha llamado acuapori-
nas.
Aunque al principio se intentó buscar su aplicación en
el campo de la cosmética, los últimos estudios han descu-
bierto una importante relación con el crecimiento y la di-
ferenciación celular, así como en la capacidad de difusión
del cáncer cutáneo. Por tal motivo hemos considerado in-
teresante recopilar lo que se sabe hasta la fecha de estas
moléculas de gran actualidad.
DEFINICIÓN
Las acuaporinas (AQP) constituyen una familia de pro-
teínas integrales de membrana, hidrófugas, que actúan
como canales especializados para el paso de agua a tra-
vés de la membrana plasmática. Presentes en todos los
organismos vivos, en la actualidad se han identificado al
menos 13 tipos de AQP ampliamente distribuidas en ma-
míferos, denominadas de 0 a 12. Además de permitir el
Correspondencia: Dr. G. Osorio.
Correo electrónico: giosorio77@yahoo.com
paso de agua, algunos miembros de esta familia también
median el transporte de solutos neutros, principalmente
glicerol, y se las conoce como acuagliceroporinas.
El agua es el mayor componente celular en todos los
seres vivos y su paso a través de las membranas plasmá-
ticas hidrófugas, motivo de investigación permanente. En
1985 Benga et al en Rumania describieron un canal trans-
portador de agua en los glóbulos rojos y la inhibición de
su acción por varios agentes químicos1.
En 1992 Peter Agre, un médico investigador norteameri-
cano dedicado al estudio de los grupos sanguíneos Rh,
descubrió accidentalmente una proteína de 28 kDa muy
abundante en la membrana plasmática de los eritrocitos.
Debido a la estructura tetramérica, típica de muchas pro-
teínas que conforman canales en la membrana, y la identi-
ficación de esta misma proteína en las células renales, se
infirió que podían actuar como poros para el paso de agua.
Para confirmar esta teoría llevaron a cabo experimentos en
oocitos de rana Xenopus laevis, los cuales se inyectaron
con el ARNc de la proteína en cuestión para lograr su ex-
presión en este modelo animal. Posteriormente las some-
tieron a varias pruebas, y observaron que los oocitos que
expresaban la proteína eran altamente permeables al agua
y estallaban al someterlos a agua destilada. Fue entonces
cuando se describió el primer canal de agua, que recibió el
nombre de CHIP28 (channel-forming integral membrane
protein de 28 kDa) y luego fue renombrado como acuapo-
rina 1 (AQP1)2. Por este trabajo, el Dr. Agre obtuvo el pre-
mio Nobel de Química en 2003.
A partir del descubrimiento de la AQP1, muchos labora- 193
torios de investigación en todo el mundo empezaron a estu-
diar la biología de las AQP en diversas especies de plantas,
bacterias y animales, y se incrementó de manera considera-
ble la cantidad de trabajos publicados acerca de su clona-
ción, genética, localización tisular, regulación de su expre-
sión, modelos murinos transgénicos y análisis de estructura
y función. La distribución de AQP en humanos es muy am-
plia (fig. 1), y se ha asociado el transporte aberrante de agua
a través de estas proteínas con múltiples trastornos. Ése es
el caso de la diabetes insípida nefrogénica, relacionada con
varias mutaciones dominantes o recesivas en la AQP23.
ASPECTOS FISIOLÓGICOS GENERALES DE LAS
AQP
Las AQP son proteínas integrales de membrana, pe-
queñas (26-34 kDa), con secuencias de aminoácidos alta-
mente conservadas que permiten estimar una homología
de un 20-50% entre los diferentes miembros de esta fami-
lia4. Poseen 6 segmentos transmembrana en estructura
de hélice alfa, que rodean 2 secuencias repetidas NPA
(asparagina, prolina, alanina); los terminales amino y car-
boxilo están orientados hacia el citosol en una conforma-
ción en reloj de arena. Los dominios NPA forman parte
fundamental del poro hidrofílico y las fuerzas electrostáti-
cas entre estos aminoácidos polares y las moléculas de
agua constituyen el filtro de selectividad. El diámetro del
poro es de 4-5 Å y en su interior las moléculas de agua si-
guen un trayecto tortuoso, que deja pasar una única mo-
lécula a la vez5 (fig. 1).
Piel.Piel.
2009;24(3):193-200
2009;24(3):140-
2009;24(3):139-
 Aróstegui JI. Manifestaciones cutáneas en las enfermedades autoinflamatorias sistémicas

Las AQP se encuentran ampliamente distribuidas y,

con muy pocas excepciones, están presentes en casi to-
A dos los tipos de células humanas7. En órganos típicamen-
te involucrados en un gran tránsito de agua, como riño-
E nes, ojos, pulmones, tracto gastrointestinal y glándulas
Extracelular A C secretoras, así como en células constantemente someti-
C das a cambios osmóticos, como los eritrocitos, frecuente-
mente se encuentra más de un tipo de AQP (fig. 2). De
NPA
6
acuerdo a su localización es posible predecir su función y
4 5
1 2 3 sus implicaciones patológicas.
NPA
Inicialmente se consideró que las AQP mediaban exclusi-
D vamente la homeostasis del agua. Sin embargo, el hallazgo
B
Intracelular
C de estas proteínas, principalmente las acuagliceroporinas,
N
en tejidos diferentes de epitelios secretores y endotelio, así
B como la creciente evidencia de su permeabilidad a otros so-
lutos como urea, dióxido de carbono, óxido nítrico y oxíge-
H2O / Glicerol
no, suponen otros roles fisiológicos. Por ejemplo, en el me-
Extracelular
III IV
tabolismo de glucosa, glicerol, elasticidad de la piel, tono
vascular o intercambio alveolar y vascular de gases8-11.

I II
194
Figura 1. Arreglo transmembrana de un monómero de AQP1/3 (A).
Ambas proteínas son muy hidrófugas, tienen seis dominios transmem-
brana y los dominios NPA altamente conservados forman el poro de
selectividad en ambas proteínas. Estas proteínas suelen estar glucosi-
ladas. Arreglo tetramérico de AQP1 o AQP3 (B). Algunas AQP dejan
pasar sólo agua (AQP1) y otras también dejan pasar glicerol (AQP3).
Aunque cada monómero de AQP posee un poro acuoso
funcional independiente, las AQP se disponen en la mem-
brana plasmática como homotetrámeros, lo cual les con-
fiere mayor estabilidad6.
Según su permeabilidad, las AQP se clasifican en dos
grupos: las AQP selectivas para el agua (AQP1,2,4,5,8) y
las acuagliceroporinas, que además de transportar agua,
permiten el paso de glicerol y otros pequeños solutos
como la urea (AQP3,7,9,10) (tabla I).
TABLA I. Clasificación de las acuoporinas según
su permeabilidad
ACUAPORINAS
AQP1
AQP2
AQP4
AQP5
AQP8
TRANSPORTE DE FLUIDOS
El riñón filtra diariamente 180 l de agua, de los que sólo
1 l se excreta como orina. Las acuaporinas (AQP1,2,3,4,7)
son cruciales para el mecanismo de reabsorción de agua y
Intracelular
concentración de la orina. En la mayoría de las células, las
AQP se expresan constitutivamente en la membrana plas-
mática, excepto en el riñón, específicamente en el túbulo
colector, donde la AQP2 sufre un proceso de exocitosis/
endocitosis regulado por vasopresina12. En la diabetes insí-
pida nefrogénica hereditaria, mutaciones del gen de AQP2
causan insensibilidad a la vasopresina, debido a la translo-
cación de un canal no funcional a la membrana plasmáti-
ca13.
La secreción de saliva involucra el bombeo de sodio al lu-
men acinar de la glándula salival, seguido por el transporte
de agua a través de AQP5. Los ratones mutantes para AQP5
tienen una reducción del 50% en la producción de saliva14.
La AQP5 actúa de forma similar en la secreción de las glán-
dulas submucosas del aparato respiratorio15.
En el cristalino ocular, un tejido avascular con mínima
permeabilidad al agua, se ha identificado AQP0, también
llamada proteína intrínseca mayor (MIP). La AQP0 mues-
tra poca permeabilidad al agua, y defectos en el gen que la
codifican se asocian a cataratas en niños pequeños16.
La AQP4, presente en las células astrogliales de la ba-
rrera hematoencefálica y en el tejido ependimario, regula
tanto la entrada como la salida de agua en el cerebro y,
por lo tanto, participa en el edema cerebral en respuesta
a la isquemia o los traumatismos17.
Migración celular
La migración celular requiere rápidos cambios en la
ACUAGLICEROPORINAS forma celular para la formación y retracción de las pro-
AQP3 trusiones de la membrana plasmática, conocidas como la-
AQP7 melipodios y filopodios. Estos cambios en la forma se
acompañan de cambios en el volumen celular. Aunque las
AQP9
AQP no son indispensables para la migración celular, pro-
AQP10 pician la migración facilitando cambios rápidos en el vo-
lumen y aumentando la propulsión celular18.

Piel. 2009;24(3):193-200
 Aróstegui JI. Manifestaciones cutáneas en las enfermedades autoinflamatorias sistémicas

Cerebro: AQP1, 4, 9
Ojo: AQP0, 1, 3, 4, 5
Oído: AQP4 Glándula lacrimal: AQP3, 4, 5

Pulmón: AQP1, 3, 4, 5, 9 Glándula salival: AQP5,8

Glándula sudorípara: AQP3
Corazón: AQP1, 7, 8, 9
Hígado: AQP1, 3, 8, 9
Páncreas: AQP1, 3, 8, 12
Estómago: AQP3, 4, 5 Bazo: AQP3, 9
Peritoneo: AQP1
Riñon: AQP1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 11
Uréter y vejiga: AQP1, 2, 3
Instetino delgado: AQP1, 3, 5, 7, 8, 9, 10
Colon: AQP3, 3, 5, 8, 9 Tejido adiposo: AQP7, 9
Músculo esquelético: AQP4, 7
Testículos: AQP7, 8, 9 Médula ósea: AQP9
Próstata: AQP3
Útero: AQP1, 3, 8 Eritrocitos: AQP1, 3
Placenta: AQP1, 8 Leucocitos: AQP9, AQP11
Endotelio capilar: AQP1

Piel: AQP1, 3, 5, 7, 9, 10

Figura 2. Distribución de las AQP (AQP0-AQP12) en el cuerpo humano. Estas proteínas están ampliamente expresadas en distintos órganos, con
especial abundancia en tejidos y células con gran trasiego de agua.

Transducción nerviosa
La AQP4 se encuentra en la astroglía que soporta las neu-
ronas, las células de Muller que soportan las células bipolares
de la retina y en las células de Clausius y Hensen que sopor-
tan las células ciliadas del oído interno. La AQP4 influye en
las propiedades del líquido extracelular que las rodea, como
volumen y composición iónica, y así se modula la función de
estas células en la transducción de señales nerviosas19.
También se ha implicado a AQP1, presente en las fi-
bras nerviosas tipo C, en mediar la sensación nociceptiva
en la médula espinal20.
Metabolismo
La AQP7 expresada en los adipocitos libera el glicerol ge-
nerado por la degradación de los triglicéridos, lo cual deter-
mina la concentración plasmática de glucosa en ayunas21.
Los ratones knockout para AQP7 tienen un contenido graso
mucho mayor, sus adipocitos son de mayor tamaño y desa-
rrollan intensa resistencia a la insulina y obesidad. Como
mecanismo se propone la reducción de la permeabilidad al
glicerol, que conllevaría su acumulación intracelular, au-
mento de glicerol 3-fosfato y biosíntesis de triglicéridos22.
El glicerol es captado por los hepatocitos a través de
AQP9, donde es convertido a glucosa. AQP9 se sobreexpre-
sa en el hígado a causa del ayuno prolongado y de diabetes
mellitus no controlada23,24.
Cáncer
Hasta el momento, se han publicado al menos 12 tumo-
res de diferente estirpe que expresan AQP en humanos y
ratones25. Incluso en algunos tumores se establece una 195
correlación positiva entre el grado histológico y la canti-
dad de AQP expresadas, como es el caso de la sobreex-
presión de AQP4 en astrocitomas difusos, en los cuales
aumenta el desarrollo de edema asociado al tumor26,27.
La AQP1 presente en las células endoteliales ha sido
vinculada con la migración celular necesaria para la
neoangiogénesis que se produce en los diferentes tipos
de cánceres28.
En general la expresión de AQP en las células tumora-
les puede incrementar el grado de invasión local del tu-
mor, así como la capacidad de metastatizar a través de las
barreras endoteliales29. Específicamente las acuaglicero-
porinas, al permitir el paso de glicerol, sustrato funda-
mental para la síntesis de ATP, también podrían estar au-
TABLA II. Tipos de acuaporinas presentes en la piel
y su localización
AQP1 Endotelio de los capilares dérmicos. Por
  estudios de PCR, también se ha encontrado
  AQP1 en melanocitos y fibroblastos
AQP3 Queratinocitos, fibroblastos, glándulas
  sebáceas y células de Langerhans
AQP5 Glándulas sudoríparas
AQP7 Adipocitos de la hipodermis
AQP9 Queratinocitos y células de Langerhans
AQP10 Queratinocitos

Piel.Piel.
2009;24(3):193-200
2009;24(3):139-
 Aróstegui JI. Manifestaciones cutáneas en las enfermedades autoinflamatorias sistémicas
mentadas en tumores, los cuales requieren energía para
la proliferación celular25.
TIPOS DE ACUAPORINAS EN LA PIEL
En la piel, se han identificado varias acuoporinas (tabla
II). Sin embargo, a pesar de esta extensa lista, hasta el
momento permanece sin elucidar el papel de muchas de
estas proteínas en la piel. Al parecer sólo AQP3 y AQP5
son estrictamente relevantes en la fisiología cutánea.
AQP3 es la más abundante y con diferencia la más estu-
diada de las AQP presentes en la piel; se relaciona con la
hidratación y los procesos de biosíntesis epidérmica30
(fig. 3). La AQP5 encontrada en las glándulas sudorípa-
ras, siendo un canal que transporta exclusivamente agua,
se asume que sea importante en la sudoración30.
La AQP3, conocida inicialmente como GLIP (glycerol
intrinsic protein) debido a su homología con la proteína
transportadora de glicerol de Escherichia coli, fue clona-
da por primera vez en riñón de rata31,32 (fig. 2). Esta acua-
gliceroporina se expresa intensamente en los queratino-
citos basales de la piel de los mamíferos.
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN Y LA
FUNCIÓN DE AQP3
En general se admite que las AQP forman canales de
agua transmembrana que están constitutivamente abier-
tos. La regulación de su apertura no es una característica
común a estas proteínas, pero en pocos casos se ha ob-
servado la regulación por hormonas, vía fosforilación de
196
Corneocitos
Células basales
Melanocitos
Figura 3. Presencia y distribución de las AQP en piel. Ampliamente representadas, estas proteínas se localizan en los queratinocitos (AQP3,9,10),
melanocitos (AQP1), fibroblastos (AQP1,3), células de Langerhans (AQP3,9), glándulas sebáceas (AQP3), glándulas sudoríparas (AQP5) y adipo-
citos de la hipodermis (AQP7). De ellas, la AQP3 es la más abundante y ubicua, y su presencia es fundamental en el transporte de glicerol y agua
de las capas celulares más externas de la epidermis.
Piel. 2009;24(3):193-200
secuencias conservadas o por cambios de pH. Por ejem-
plo, la concentración de protones regula la permeabilidad
de AQP3 al agua y glicerol33. Mientras que a pH fisiológi-
co de 7, AQP3 es permeable tanto al agua como al glice-
rol; con la disminución del pH, queda completamente
abolida la permeabilidad al glicerol.
También se ha descrito la regulación transcripcional de
AQP3. El estrés osmótico regula la expresión del gen de
AQP3 en queratinocitos humanos cultivados34 y la expre-
sión de AQP3 en los fibroblastos cutáneos es inducida
por EGF35. Recientemente se ha publicado la regulación
transcripcional de AQP3 por insulina, la cual se une a ele-
mentos específicos en la región promotora de AQP3 y
causa la represión de la proteína respectiva36.
AQP E HIDRATACIÓN CUTÁNEA
La hidratación cutánea determina la apariencia y las
propiedades físicas de la piel. El contenido de agua es
fundamental en el funcionamiento normal de la epider-
mis, especialmente en la adecuada maduración y desca-
mación del estrato córneo (EC). La retención de agua en
el EC depende de dos factores principales: a) la presen-
cia de agentes higroscópicos (aminoácidos libres, iones y
otros solutos pequeños como el glicerol; se los conoce
con el nombre genérico de factor humectante natural)
dentro de los corneocitos, y b) los lípidos organizados en
las uniones intercelulares del EC, que conforman la fun-
ción de barrera lipídica y previenen la pérdida transepi-
dérmica de agua (TEWL)37.
Célula queratinizada
Epidermis
Célula granular
AQP3, 9 y 10
Célula espinosa
Agua y glicerol
Célula basal
Dermis

Los estudios realizados en ratones carentes de AQP3
demuestran una disminución en el grado de hidratación
del EC, disminución en la elasticidad cutánea, retardo en
la biosíntesis del estrato córneo y en la cicatrización,
comparados con los ratones silvestres38.
Al someter a estos ratones a un ambiente altamente hú-
medo o al ocluir su piel, situaciones que en teoría dismi-
nuyen la pérdida de agua en el EC, se observa una mejo-
ría en la hidratación en los ratones silvestres, pero no en
los deficientes de AQP3. Si consideramos que la hidrata-
ción cutánea depende de un balance entre la pérdida por
evaporación de agua y la reposición de ésta desde los
queratinocitos basales, la prevención de la pérdida de
agua debería corregir al menos en parte la sequedad del
EC en los ratones carentes de AQP3. Este hallazgo indica
un defecto en la capacidad de retener agua y descarta
que AQP3 sea un factor limitante de la TEWL17.
En contraposición, se demostró una reducción en la
cantidad de glicerol presente en los corneocitos y en ge-
neral de toda la epidermis de los ratones carentes de
AQP3, con contenido normal de glicerol en dermis y sue-
ro y sin otras diferencias significativas en cuanto a estruc-
tura, contenido proteínico, lipídico o de otros solutos pe-
queños entre los ratones carentes de AQP3 y los
silvestres. Ensayos ulteriores demostraron que la suple-
mentación sistémica de glicerol mejoraba el contenido de
glicerol en el estrato córneo y el grado de hidratación y
elasticidad cutánea en los ratones deficientes de AQP339.
Lo cual proporciona evidencia para considerar el trans-
porte de glicerol a través de AQP3 como un factor deter-
minante de la hidratación cutánea, gracias a su capacidad
de retener agua. Es importante señalar que AQP3 tam-
bién está presente en la glándula sebácea, donde facilita
el transporte de glicerol40, pero aún se desconoce la con-
tribución relativa del glicerol proveniente de los querati-
nocitos basales y de la glándula sebácea en el contenido
total del glicerol en el EC.
A pesar de que los experimentos realizados en ratones
puedan ser extrapolados a humanos, existen algunas di-
ferencias entre especies, como el menor grosor de la epi-
dermis y la expresión de AQP3 solamente en la membra-
na basal en los murinos, mientras que en los humanos
está ampliamente distribuida hasta el estrato granuloso.
Por ello se han llevado a cabo estudios en epidermis hu-
mana, donde se demuestra que, además del transporte
de glicerol, también tiene un papel fundamental en la ho-
meostasis cutánea el transporte de agua mediado por
AQP330. A pesar de que se ha otorgado demasiado inte-
rés al glicerol, en varios trabajos se reivindica la impor-
tancia de la AQP3 como canal de agua en el grado de hi-
dratación de la piel41.
Otro posible mecanismo de AQP3 como moduladora
de la hidratación de la piel es a través del transporte de
urea. La urea es parte del factor humectante natural y los
dermatólogos la emplean ampliamente como agente que-
ratoplástico. Sin embargo, este hecho ha sido menos es-
tudiado, quizá debido a que la permeabilidad de AQP3 a
la urea sea mucho menor y por lo tanto no resulte signifi-
cativa42 (fig. 4).
Osorio G et al. Acuaporinas: moléculas revelación en cosmética y oncología cutánea
AQP Y COSMÉTICA DE LA PIEL
El hallazgo de una disminución en el contenido epidér-
mico de glicerol y de la hidratación cutánea en los rato-
nes deficientes para AQP3 y la corrección de estas altera-
ciones mediante el reemplazo de glicerol39 proporcionan
una base científica a la práctica ancestral de incluir glice-
rol en los diversos compuestos dermatológicos destina-
dos al tratamiento de la xerosis de distinta índole, así
como en varios preparados de uso cosmético.
Entre las principales características del envejeci-
miento cutáneo se encuentran la xerosis y la pérdida
de elasticidad de la piel, lo que favorece la aparición de
arrugas o rítides. En un estudio llevado a cabo en mu-
jeres japonesas de 20 a 78 años con el objetivo de me-
dir parámetros histológicos de envejecimiento cutáneo,
se demostró una disminución de AQP3 en relación di-
recta con la edad y el grado de exposición solar. Se
realizaron pruebas inmunohistoquímicas en muestras
de piel obtenidas de diferentes zonas de la cara tras ci-
rugía estética. Se encontraron alteraciones en la expre-
sión de AQP3, entre muchos otros marcadores como
integrina β1, p63, colágeno tipo IV y células de Langer-
hans. Como conclusión, los autores postulan estos pa-
rámetros como nuevas dianas terapéuticas en la pre-
vención y el tratamiento del envejecimiento cutáneo,
debido a su importancia en la histología y la homeosta-
sis celular y molecular43.
Es bien conocido que los retinoides regulan la prolife-
ración y la diferenciación de los queratinocitos, produ-
ciendo un engrosamiento de la capa granulosa; además 197
P. urea
AQP3 P. glicerol
P. agua
P. urea
AQP1 P. glicerol
P. agua
10 20 30 40
Permeablidad al agua (P, x 10-3cm/s),
Permeabilidad a urea o glicerol (P, x 10-6 cm/s)
Figura 4. Expresión funcional de las AQP en ovocitos de Xenopus lae-
vis. Medidas de permeabilidad osmótica al agua, el glicerol y la urea
en ovocitos que sobreexpresan AQP1 y AQP3. La expresión en la
membrana de ovocitos de rana incrementa la permeabilidad al agua
de forma similar en ambas AQP, aunque la AQP1 es mucho más per-
meable al glicerol y a la urea que la AQP1 y, por lo tanto, se la consi-
dera una acuagliceroporina.
Piel. 2009;24(4):193-200
 Osorio G et al. Acuaporinas: moléculas revelación en cosmética y oncología cutánea
aumentan el crecimiento de los fibroblastos y la síntesis
de colágeno y reducen la cantidad de metaloproteinasas
que degradan la matriz dérmica, razones por las que se
utilizan ampliamente en el tratamiento del envejecimien-
to cutáneo44,45. En un trabajo publicado recientemente
acerca del efecto del ácido transretinoico (ATRA) en la
AQP3; se encontró que el ATRA estimula la expresión gé-
nica y proteínica de AQP3 tanto en queratinocitos huma-
nos cultivados como en muestras de piel obtenidas de in-
dividuos normales. La AQP3 sobreexpresada demostró
actividad biológica, incrementando la captación de glice-
rol y el contenido de agua46.
En otro ensayo en el que se irradió con luz UVB un cul-
tivo de queratinocitos humanos, se observó que la radia-
ción ultravioleta produce una disminución en la cantidad
de AQP3, de forma dependiente de la dosis. Un efecto si-
milar se obtuvo al exponer las células a peróxido de hi-
drógeno, agente que se genera en respuesta a la radia-
ción ultravioleta y está implicado, al igual que otras
especies reactivas de oxígeno, en el envejecimiento cutá-
neo. La N-acetilcisteína, que actúa como un antioxidante,
y el ATRA atenúan la regulación negativa que ejerce la
radiación ultravioleta sobre AQP347.
Estos hallazgos confirman la utilidad del glicerol, los
retinoides y probablemente los antioxidantes en modular
la expresión y la función de la AQP3 y su efecto en fisio-
logía cutánea.
La aplicación del extracto de Ajuga turkestanica (una
planta herbácea proveniente de Asia central, de alto con-
198 tenido de fitoesteroles) a un modelo celular de epidermis
humana indujo un aumento significativo en la expresión
proteínica de AQP3. A partir de entonces se patentó el
extracto hidroalcohólico de Ajuga tukerstanica como
agente regulador de AQP3 y, por lo tanto, de la función
de barrera epidérmica48,49.
Hay que destacar que las observaciones de estos estu-
dios pueden resultar contradictorias entre sí pues, si bien
algunos de estos ensayos demuestran un efecto benefi-
cioso de la sobreexpresión de AQP3 en respuesta a estas
sustancias, otros acusan disminución de la hidratación,
debido a un aumento de la TEWL, secundario a dicha so-
breexpresión. Tal es el caso de los síntomas asociados al
tratamiento retinoideo y de la dermatitis atópica, que tra-
taremos más adelante50. En definitiva, éste es un campo
que presenta muchos retos e incógnitas por resolver.
Por otro lado, en respuesta a la demanda del mercado
de ingredientes que actúen en aspectos específicos del
envejecimiento cutáneo y orientados en general a mejo-
rar la hidratación, la elasticidad y el tono de la piel, diver-
sas compañías cosméticas han lanzado productos con
principios activos que, según refieren, afectan a la expre-
sión de acuaporinas o su permeabilidad. En las páginas
web de las compañías fabricantes se encuentra como mo-
dulador de AQP3 el extracto de árbol de granada, flor de
pensamiento, violeta y productos químicos como la trime-
tilglicina. De igual manera, se emplea como tratamiento
«adelgazante y anticelulitis» aparentes moduladores de
AQP7 en el tejido adiposo, tales como polifenoles, procia-
nidinas, flavonoides y extractos de plantas y hierbas obte-
Piel. 2009;24(4):193-200
nidos de una larga lista de especies: ginseng, cacao, man-
zana, coco, hammamelis, kiwi y tomate, entre muchas
otras. Sin embargo, hacen falta datos experimentales que
determinen dicha actividad y aclaren el mecanismo de
acción de estas sustancias; por ejemplo, estudios contro-
lados en que se determinen la cantidad de ARNm o de
los promotores de los genes de AQP tras la aplicación de
cada sustancia.
AQP EN LA CICATRIZACIÓN
La cicatrización de heridas es un proceso complejo y
dinámico que requiere la participación de varios media-
dores solubles, matriz extracelular y diferentes tipos ce-
lulares (queratinocitos, fibroblastos, células endoteliales).
Clásicamente se reconocen cuatro etapas: hemostasia, in-
flamación, proliferación tisular y remodelación, que se
solapan.
La etapa de proliferación es clave para reemplazar el te-
jido lesionado mediante reepitelización, formación de teji-
do de granulación, reconstitución de la matriz dérmica y
neovascularización. Durante esta etapa, los queratinoci-
tos y fibroblastos deben proliferan y migrar desde los
bordes de la herida. La angiogénesis se inicia paralela-
mente a la fibroplasia, para el adecuado aporte nutricio-
nal51,52.
Una característica importante de los ratones carentes
de AQP3 es el retardo en la cicatrización53. AQP3 se ha
involucrado en la proliferación y migración celular, dos
aspectos clave para una adecuada cicatrización:
1. El glicerol es sustrato fundamental para la producción
de ATP y son bien conocidas sus propiedades biosintéti-
cas. Los cultivos de queratinocitos y fibroblastos humanos
con déficit de AQP3 demuestran una disminución en su
proliferación. La expansión celular inducida por el factor
de crecimiento epidérmico (EGF) es menor, con deterioro
en la cascada de señalización p38-MAP cinasa35,53.
2. El movimiento de agua a través de AQP3 es esencial
para los cambios conformacionales que sufre la célula al
migrar. Varios estudios en ratones y cultivos de querati-
nocitos y fibroblastos humanos carentes de AQP3 coinci-
den en demostrar una disminución en la migración de es-
tas células, con disminución en la formación de
protrusiones en los bordes de la herida35,53.
AQP3 EN ENFERMEDADES DE PIEL
Si consideramos que las AQP, específicamente la AQP3,
son relevantes en la fisiología cutánea en cuanto a la pro-
liferación y la hidratación de la piel, cabe suponer que las
enfermedades que conlleven hiperproliferación (como la
psoriasis) o los trastornos en la función de barrera epi-
dérmica (como la dermatitis atópica, el eccema y la ictio-
sis, entre otras) tengan un defecto subyacente en la ex-
presión de AQP3.
Aunque se han hecho algunos ensayos para medir acti-
vidad y función de AQP3 en determinadas enfermedades
cutáneas, aún no se establece si la expresión alterada de
AQP3 está relacionada de manera significativa o es un
evento primario o secundario en las enfermedades der-

matológicas. Por ejemplo, en un estudio controlado lleva-
do a cabo en pacientes con dermatitis atópica, en el cual
se realizó microarray de ADN para analizar su expresión
génica, se observó una cantidad de AQP3 3 veces supe-
rior a la de la piel normal. Además, el gradiente descen-
dente normal de AQP3 hacia las capas externas de la epi-
dermis estaba ausente, con mayor expresión de esta
proteína en el estrato espinoso. El autor postula que esto
permite un incremento del transporte de agua al estrato
córneo, que en los pacientes atópicos tiene reducida la
capacidad de retener líquido y, por lo tanto, se produzca
mayor pérdida de agua54. Permanece sin elucidar si esta
sobreexpresión es una causa o un efecto de la enferme-
dad.
Asimismo, en muestras de piel de pacientes con ecce-
ma se encontró mediante inmunofluorescencia la expre-
sión normal de AQP3 en las zonas sanas, mientras que
en la epidermis espongiótica, característica del eccema,
la AQP3 estaba completamente ausente. Esta observa-
ción —que también había sido demostrada en ratones—
indica una relación entre el edema intercelular y la ausen-
cia de AQP3. A pesar de que no haya evidencia de que la
ausencia de AQP3 sea la causa del edema intercelular y
probablemente sea una consecuencia indirecta del ecce-
ma, destaca el impacto de las alteraciones de AQP3 en la
homeostasis del agua30.
AQPS Y CÁNCER CUTÁNEO
La motivación para estudiar el papel de la AQP3 en el
desarrollo de tumores de piel parte de la importancia del
transporte de glicerol como sustrato energético para la
proliferación de diversos tipos celulares y de la sobreex-
presión de AQP3 en carcinomas escamocelulares25,55.
En un modelo murino de carcinogénesis para estudiar
la formación de tumores de piel, consistente en una única
aplicación de un iniciador tumoral (DMBA), seguido de
varias aplicaciones de un promotor tumoral (TPA), los ra-
tones deficientes de AQP3 fueron resistentes a la forma-
ción de tumores, mientras que en las mismas condicio-
nes los ratones silvestres desarrollaron múltiples
papilomas. Estos papilomas tenían una expresión intensa
de AQP3, al igual que del marcador de proliferación kera-
tina-14, y carecían de marcadores de diferenciación, un
fenotipo similar al de los carcinomas escamocelulares hu-
manos. Aunque las respuestas apoptóticas y la penetra-
ción del promotor fueron similares en ambos grupos, los
ratones carentes de AQP3 no continúan el proceso tumo-
ral. Esto indica que, si bien AQP3 no afecta al paso de ini-
ciación tumoral, interviene en los pasos siguientes de
proliferación celular56.
Experimentos realizados en ratones vivos y queratinoci-
tos en cultivo, con el fin de establecer los mecanismos ce-
lulares del fenotipo tumoral, revelaron que los queratinoci-
tos deficientes de AQP3 tenían un contenido reducido de
glicerol, su metabolito glicerol-3-fosfato y ATP, sin deterio-
ro de la función mitocondrial. La suplementación de glice-
rol logró corregir dichas alteraciones y estudios posterio-
res coinciden en establecer una correlación positiva entre
la cantidad de glicerol y la proliferación epidérmica25.
Aróstegui JI. Manifestaciones cutáneas en las enfermedades autoinflamatorias sistémicas
A partir de estos resultados, Verkman et al postulan la
hipótesis de que el transporte de glicerol a través de
AQP3 es un factor determinante para la proliferación y la
tumorogénesis cutáneas, por un mecanismo en el que el
glicerol celular es un regulador clave de la energía celu-
lar (ATP). Este mecanismo también incluye la incorpora-
ción del glicerol en la síntesis de lípidos, la señalización
de la MAP cinasa facilitada por ATP y una retroalimenta-
ción positiva en la que la proliferación celular incrementa
la expresión de AQP325.
Además del papel de AQP3, algunos experimentos in-
can asociación de AQP1 con la progresión de melanoma.
En ratones inyectados vía intravenosa con líneas celula-
res de melanoma, se evidenció que los ratones que reci-
bieron las líneas de melanoma carentes de AQP1 presen-
taban menor diseminación tumoral y metástasis
pulmonares, mientras que las líneas de melanoma que
expresaban AQP1 se extravasaron al tejido pulmonar a
las 6 h de la inyección y los ratones que las recibieron de-
sarrollaron mayor cantidad de metástasis a la tercera se-
mana, que fueron confirmadas histológicamente. Esto re-
salta la importancia de AQP1 en favorecer la migración
celular y la diseminación tumoral. Los rápidos cambios
en el volumen intracelular mediados por AQP1 facilitan
las modificaciones en la morfología de la célula, necesa-
rias para moverse a través de los espacios intercelulares,
y generan fuerzas hidrostáticas que sirven de propulsión,
apartando las células vecinas18,29.
No obstante todas estas observaciones, son necesarios
más estudios para esclarecer los mecanismos y las rutas 199
moleculares que asocian la sobreexpresión de AQP con
la carcinogénesis cutánea.
FUTURO
Gracias al estudio en ratones transgénicos con muta-
ciones o ausencia de AQP, se ha establecido la importan-
cia de estas proteínas en la fisiología y la fisiopatología
humanas. Las AQP representan potenciales blancos far-
macológicos para el tratamiento innovador de varias enti-
dades como el cáncer, las enfermedades inflamatorias, el
edema cerebral, la epilepsia, el glaucoma, las alteraciones
metabólicas, los trastornos exocrinos y la obesidad57,58.
En cuanto a la piel, aún quedan por descubrir funcio-
nes diferentes del transporte de solutos y las implicacio-
nes patológicas del aumento o la disminución de la expre-
sión de los diversos tipos de AQP presentes en las células
cutáneas. Además, es crucial encontrar mecanismos o
agentes inocuos capaces de regular la expresión y/o la
función de las AQP.
Hasta el momento es posible presumir que la inhibi-
ción o supresión de AQP3 constituye una diana terapéuti-
ca para el cáncer de piel distinto de melanoma. Por el
contrario, la estimulación de AQP3 favorecería la hidrata-
ción, mejoraría la cicatrización en casos de quemaduras,
úlceras o traumas, y además resultaría un tratamiento
más específico para el envejecimiento cutáneo. Desafor-
tunadamente, pese a la búsqueda incesante en varios la-
boratorios, aún no se ha encontrado un activador o inhi-
bidor específico de la actividad de las AQP.
Piel. 2009;24(4):193-200
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