TIDAK ADA BUKTI HUBUNGAN SEBAB AKIBAT ANTARA

HYPOTHYROID DAN GLAUKOMA : BERDASARKAN STUDI

KOHORT-PENDUDUK DENMARK

ABSTRAK

Latar Belakang

Hubungan sebab akibat antara hypotyroid dan glaukoma, dilihat dari latar belakang autoimun
atau berdasarkan endapan mucopolysacharida pada trabekular meshwork di mata. Oleh
karena itu, tujuan dari penelitian ini adalah menyelidiki apakah ada hubungan seperti itu pada
tingkat nasional dan berdasarkan populasi.

Subjek dan Metode

Penelitian kohort observasional dengan menggunakan data rekam perjalanan yang didapat
dari nasional register kesehatan denmark. 121.799 orang yang didiagnosis dengan episode
pertama hypotiroidisme yang diidentifikasi dan dicocokan dengan 4 kontrol yang non-
hypotyroid menurut usia dan jenis kelamin. Prevalensi glaukoma tercatat kasus dan kontrol
yang diikuti selama rata-rata 7,1 tahun (0-17). Metode logistik dan regresi COX yang
digunakan untuk menilai resiko glaukoma sebelum dan setelah diagnosis hipotiroid.

Hasil

Secara keseluruhan, kami menemukan prevalensi glaukoma lebih tinggi pada subjek dengan
hypotiroid dibandingkan dengan kontrol (4,6% vs 4,3%, p<0,001). Sebelum didiagnosis
hipotiroid, OR telah meningkat secara signifikan pada glaukoma. Berdasarkan metode regresi
Cox, tidak ada peningkatan resiko glaukoma setelah di diagnosis hipotiroid.

Kesimpulan

Ada peningkatan resiko glaukoma sebelum didiagnosis tapi tidak setelah didiagnosis, hal ini
menunjukan bahwa skrining glaukoma pada individu yang hipotiroid tidak beralasan.

Pengantar

Hipotiroid adalah suatu kondisi yang melibatkan sistem endokrin, perempuan yang
mendominasi sekitar 1-2% pada populasi umum. Penyebab paling umum terjadinya
hipotiroid adalah autoimun tiroiditis atau akibat dari operasi sebelumnya atau pengobatan
yang menggunakan radiasi. Terlepas dari penyebab, pengobatan standar untuk hipotiroid
adalah levothyroxine. Meskipun pengobatan hipotiroid memiliki kelebihan yaitu dalam segi
somatik dan kejiwaan manifestasi yang lazim pada mata dan akumulasi hyaluronan hidrofilik
dalam ruang orbital pada penyakit grave menunjukan tidak ada hubungan antara hipotiroid
yang tanpa grave orbitopaty dengan glaukoma dilihatdari studi baru-baru ini. Namum
hipotiroid yang dikaitkan dengan peningkatan TIO masih diperdebatkan.

Diseluruh dunia, glaukoma adalah salah satu penyebab utama gangguan penglihatan. Dan
berkaitan dengan mekanisme, patologi, maupun disfungsi trabekular meshwork digambarkan
dengan baik. Selain itu, telah dinyatakan bahwa hipotiroid dikaitkan dengan pengendapan
mucopolysacharida di trabekular meshwork yang menyebabkan menurunya arus keluar air
disamping peningkatan tekanan intraokuler yang mengarah ke glaukoma.hipotesis ini
didukung oleh temuan dari penurunan tekanan intraokuler setelah pemulihan euthiroid
dengan terapi hormon tiroid. Interprestasi dari studi yang berhubungan dengan hubangn
antara hipotiroid dengan glaukoma terhambat oleh kelemahan metodelogis seperti perbedaan
dalam sampel, fenotip penyakit, kurangnya kontrol yang tepat dan hnaya fokus pada assosiasi
yang potensial.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki pada tingkat nasional apakah ada
hubungan antara hipotiroid dengan glaukoma.

Bahan dan Metode

Sumber data

Kami berkerjasama dengan Denmark Sistem Pencatatan Sipil (DCRS), Denmark Demografi
Database (DDB), The Danish National Registry Pasien (DNPR) dan The Danish National
Registry Resep (DNPrR), yang register nasional yang mencakup informasi seperti demografi,
tanggal kematian , perawatan rumah sakit dan resep obat pada semua orang yang hidup atau
setelah tinggal di Denmark dari tahun 1968

Hypothyroidism

Informasi mengenai status tiroid diambil dari DNPR dan DNPrR. Hipotiroidisme
didefinisikan oleh ICD-10 kode E03.2-E03.9, seperti yang tercatat dalam DNPR, atau dengan
setidaknya dua formula ditiadakan dari hormon tiroid (ATC =H03A), seperti yang tercatat
dalam DNPrR. Subyek didiagnosis setelah usia 18 dengan hipotiroidisme primer yang
memenuhi syarat untuk penelitian ini. Sebagai konsekuensinya, kita mengecualikan individu
yang didiagnosis dengan penyakit ganas tiroid, hipotiroidisme kongenital atau hipotiroid
hipofisis, yang diwakili oleh ICD-10 kode C73, E00.0-E00.9, E03.0-E03.1, E22.0-E22
tersebut. 9, E23.0-E23.7 dan E24.0. Selanjutnya, kasus didiagnosis dengan hipertiroidisme
(didefinisikan oleh ICD-10: E05.0 untuk E05.9 di DNPR atau telah menerima formula
ditiadakan dari obat antitiroid, ATC = H03B di DNPrR), sebelum diagnosis hipotiroid di
tetapkan.

Glaukoma
Adapun hipotiroidisme, informasi tentang glaukoma ditarik dari DNPR dan DNPrR. Dalam
DNPR glaukoma didefinisikan oleh ICD-10 kode H4.00-H4.09, H4.20 dan H4.28. Dalam
DNPrR glaukoma didefinisikan oleh setidaknya dua resep ditiadakan obat antiglaucoma
(ATC = S01E).

Sampel Penelitian
Sampel penelitian didasarkan pada seluruh populasi yang identifikasi dari DCRS Denmark.
Dalam rangka untuk menyelidiki kasus dan kejadian untuk mendapatkan rentang waktu yang
sama dari pengamatan di DCRS, DNPR, dan DNPrR satu orang yang didiagnosis dengan
hipotiroidisme setelah Desember 31, 1995 dimasukkan. Dalam semua, 121.799 orang dengan
diagnosis hipotiroidisme dicocokkan 1: 4 menurut umur dan jenis kelamin dengan 487.196
kontrol non-hipotiroid. Semua peserta diikuti sampai migrasi, kematian, atau 31 Desember
2013 mana yang lebih dulu.

Co-morbiditas
Beban co-morbiditas dievaluasi dengan menggunakan skor Charlson (CS). Skor CS untuk 19
kelompok penyakit (infark miokard, gagal jantung, penyakit pembuluh darah, penyakit
serebrovaskular, demensia, penyakit paru-paru kronis, penyakit rematik, tukak lambung,
penyakit hati, diabetes mellitus tanpa komplikasi, diabetes mellitus dengan komplikasi,
hemiplegia, penyakit ginjal, kanker , kanker dengan metastasis, limfoma, leukemia, gagal
hati, dan AIDS)

Analisis Data
Untuk analisis deskriptif, frekuensi kelompok dibandingkan dengan Pearson X 2 tes,
sedangkan kelompok berarti dan median dibandingkan dengan t-test dan uji Mann-Whitney
U, masing-masing. Dalam kasus perbandingan berpasangan, uji-t berpasangan yang
digunakan.

Risiko glaukoma sebelum diagnosis hipotiroidisme dievaluasi dalam analisis regresi logistik
disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin. Setelah diagnosis hipotiroidisme, yang hubungan
antara hipotiroidisme dan glaukoma dievaluasi dengan model regresi Cox. Umur terpilih
sebagai variabel waktu yang mendasarinya. Dalam kedua kasus dan kontrol, tahun masa
tindak lanjut adalah akumulasi dari Indeks tanggal kasus ini dan berakhir pada tanggal
diagnosis glaukoma, migrasi, kematian, atau akhir tindak lanjut (31 Desember 2013), mana
datang lebih dulu.
Perbedaan signifikan didefinisikan sebagai p-nilai di bawah 0,05, menggunakan tes dua ekor.
Semua analisis dilakukan dengan menggunakan STATA versi 13.0 (2013; Stata Corporation,
College Station, TX, USA).

HASIL

Karakteristik dasar dari sampel penelitian

Karakteristik kasus dan kontrol dari latar belakang populasi disajikan dalam Tabel 1 .
121.799 orang memenuhi kriteria untuk hipotiroidisme. Hal ini terkait dengan prevalensi
1,27%. Mayoritas kasus (80.309) diidentifikasi dari DNPrR semata-mata, sedangkan sekitar
1/3 dari individu (36.165) yang terdaftar di kedua DNPR dan DNPrR. Waktu yang untuk
tindak lanjut adalah 6,9 tahun untuk kasus-kasus (kisaran 0-17) dan 7,2 tahun untuk kontrol
(kisaran 0-17). Kontrol memiliki kemungkinan secara signifikan lebih rendah dari co-
morbiditas dibandingkan dengan subjek dengan hypothyroidism (persen kontrol dan kasus
dengan CS = 0: 30% dan 14%, masing-masing, p < 0,001). Begitupun juga, kontrol memiliki
prevalensi secara signifikan lebih rendah dari glaukoma dibandingkan dengan kasus, 4,3%
dan 4,6% masing-masing (p < 0,001).
Risiko glaukoma sebelum diagnosis hipotiroidisme
Hasilnya ditunjukkan di Tabel 2 . Berdasarkan analisis regresi logistik, individu dengan
hypothyroidism memiliki risiko yg meningkat secara signifikan memiliki glaukoma sebelum
tiroid diagnosis (OR 1,09, 95% CI: 1,04-1,13). Mengevaluasi risiko glaukoma sebelum
diagnosis tiroid, tetapi mensensor diagnosis dilakukan dalam waktu 365 hari sebelum
diagnosis hipotiroidisme untuk dievaluasi potensi pembaur oleh indikasi (bias Berkson ini),
Menghasilkan hasil yang dasarnya sama (OR 1,08; 95% CI: 1,03-1,13). Ketika stratifikasi
gender, kami menemukan peningkatan risiko yang signifikan dari glaukoma sebelum
diagnosis hipotiroidisme antara perempuan (OR 1,09; 95% CI: 1,05-1,15), tetapi tidak di
antara laki-laki (OR 1,04; 95% CI: 0,95-1,13). Stratifikasi untuk jenis register tidak
mengubah hasil secara signifikan.

Risiko glaukoma setelah diagnosis hipotiroidisme

Ada, meskipun tidak signifikan glaukoma di hipotiroid dibandingkan dengan kontrol individu
[rasio hazard (HR) 1,05; 95% CI: 1,00-1,10], ( tabel 3 ). Meskipun hasilnya mencapai
signifikansi, itu tidak berubah secara signifikan dari temuan yang disesuaikan, ketika
menerapkan sensor diagnosis dilakukan dalam 365 hari setelah diagnosis hipotiroidisme (HR
1,06; 95% CI: 1,05-1,07). Stratifikasi gender tidak berpengaruh secara signifikan terhadap
temuan ini. Berdasarkan analisis risiko bersaing, sesuai dengan metode Fine dan Gray, Kami
tidak menemukan peningkatan risiko glaukoma setelah diagnosis hipotiroidisme (HR-1.00;
95% CI: 0,96-1,06). Dalam analisis disesuaikan untuk membatasi analisis untuk individu
tanpa co-morbiditas, ada penurunan risiko glaukoma setelah diagnosis hipotiroidisme, (HR
0,88; 95% CI: 0,84-0,93), ( tabel 2 ). co-morbiditas yang sudah ada (CS = 0), HR menurun
lebih lanjut (HR 0,67; 95% CI: 0,56-0,79). Sekali lagi, stratifikasi untuk jenis kelamin tidak
mengubah hasil secara signifikan ( tabel 3 ).

Diskusi

Ini adalah analisis berbasis populasi dari hubungan antara hipotiroidisme dan glaukoma
dalam studi nasional Denmark. Memiliki akses ke lebih dari 120.000 orang hipotiroid,
masing-masing disesuaikan dengan empat kontrol, kami menemukan hubungan positif antara
hipotiroidisme dan glaukoma. Sebagai perhitungan kekuatan Cox memperkirakan ukuran
sampel yang diperlukan dari 3140 subjek, menunjukkan peningkatan SDM dari 10% dengan
daya 90%, ukuran sampel penelitian ini cukup untuk mendeteksi bahkan perbedaan yang
relatif kecil antara kasus dan kontrol.

Membagi analisis sebelum dan setelah diagnosis hipotiroidisme, terjadi peningkatan risiko
yang signifikan dari glaukoma terlihat sebelum diagnosis tiroid. Setelah diagnosis
hipotiroidisme, tidak ada peningkatan risiko didiagnosa menderita glaukoma. Seperti yang
ditunjukkan dalam meta-analisis kami baru-baru ini, literatur menunjukkan peningkatan
risiko hipotiroidisme setelah diagnosis glaukoma, dan sebaliknya. Namun, kelemahan dari
penelitian sebelumnya, yang mengevaluasi hubungan antara hipotiroidisme dan glaukoma,
adalah dari ukuran sampel yang terbatas, definisi yang masih ragu tentang hipotiroidisme
serta glaukoma, singkatnya periode follow-up, dan desain cross sectional, tidak ada yang
mendukung kuat kesimpulan sehubungan dengan kausalitas. Menariknya, sebagian besar
penelitian sebelumnya mendukung hubungan antara hipotiroidisme dan glaukoma.
Sebaliknya, sebuah studi longitudinal besar dari Swedia, termasuk sampel penelitian
berdasarkan daftar, tidak menemukan peningkatan risiko yang signifikan dari glaukoma
berikut hipotiroidisme. Namun, definisi baik hipotiroidisme dan glaukoma didasarkan
semata-mata pada penggunaan obat tanpa informasi apapun mengenai alasan yang mendasari
penggunaan obat, seperti kode diagnosis, juga tidak ada penyesuaian untuk komorbiditas.
Dalam penelitian ini, kami menggunakan definisi divalidasi hipotiroidisme dengan
memanfaatkan register nasional Denmark. Adapun glaukoma, didiagnosa dilakukan oleh
dokter mata. Dengan demikian, termasuk kedua data dari DNPR, mewakili individu dirawat
di sebuah rumah sakit di samping DNPrR mewakili individu dari perawatan primer,
memberikan sampel penelitian yang sangat luas dan tidak dipilih, yang meminimalkan seleksi
dan /atau informasi Bias. Meskipun informasi Bias adalah keterbatasan dalam studi
berdasarkan daftar, validitas DNPR tinggi dan kesalahan klasifikasi disfungsi tiroid telah
terbukti terjadi dalam waktu kurang dari 2% dari kasus. Selain itu, semua diagnosa glaukoma
serta semua resep obat antiglaucoma dilakukan oleh dokter mata yang bisa menurunkan
risiko bias seleksi selanjutnya. Belajar dengan cara ini, kami tidak menemukan peningkatan
risiko glaukoma setelah diagnosis hipotiroidisme.

Hal ini terkenal yang hypothyroidism dikaitkan dengan berbagai penyakit penyerta termasuk
penyakit kardiovaskuler seperti hipertensi dan diabetes. Karena kondisi ini juga telah
ditemukan secara signifikan terkait dengan glaukoma, Gagal untuk mengendalikan pembaur
penting seperti kemungkinan besar hubungan antara hipotiroidisme dan glaukoma. Penelitian
ini adalah studi pertama yang memanfaatkan validasi CS dalam analisis, dan dengan
demikian mencakup berbagai macam penyakit kardiovaskular dan autoimun untuk
dihilangkan, atau setidaknya mengurangi, pembaur yang menonjol. Ketika ini didiskusikan,
kami tidak menerapkan yang diarahkan grafik asiklik (DAGs) dalam identifikasi kami
pembaur dalam penelitian ini. Penggunaan DAGs meningkatkan kemungkinan
memperkirakan secara empiris kausal asosiasi. Sejalan dengan ini, kita tidak dapat
mengetahui apakah komorbiditas dapat bertindak sebagai pembaur atau mediator, yang harus
diperhatikan, ketika menafsirkan hasil. Namun, karena tidak ada prioritas kriteria yang
dikembangkan untuk aplikasi tertentu dijamin sesuai untuk identifikasi perancu pada
umumnya, ini masih bersifat spekulatif. Dalam analisis disesuaikan untuk morbiditas, kami
menemukan penurunan risiko glaukoma mengikuti diagnosis hipotiroidisme. Tampaknya
berlawanan dengan intuisi hipotiroidisme itu sendiri yang harus mengurangi risiko
pengembangan glaukoma, sebagai hasil menunjukkan. Di sisi lain, karena kita menganggap
bahwa semua pasien yang didiagnosis dengan hipotiroidisme diperlakukan untuk penyakit
tiroid mereka, itu bisa jadi hipotesis bahwa pengobatan melindungi mereka dari tekanan
meningkat pada trabecular meshwork mata, dan dengan demikian mencegah glaukoma.
Mendukung, peningkatan tekanan intraokular berikut terapi hormon tiroid dan memperoleh
euthyroidism telah dibuktikan. Tidak memiliki akses ke catatan pasien atau data biokimia
longitudinal pada kohort nasional besar kami, pemikiran ini tidak dapat diverifikasi dalam
penelitian kami dan masih bersifat spekulatif.

Yang penting, temuan kami sudah diterangkan adanya keterbatasan potensial. Pertama-tama,
kita kekurangan informasi data biokimia dan efek pengobatan. Sementara semua pasien
termasuk menerima pengobatan, berdasarkan data resep sesuai dengan DNPrR, ini tidak
termasuk informasi tentang pengaruh pengobatan atau tingkat keparahan penyakit. Sebagai
pengganti, kita mengelompokkan analisis menjadi individu hipotiroid diidentifikasi dari
rumah sakit dan dari praktik umum, yang mewakili paling terkena dampak dan individu
paling tidak terpengaruh. Berdasarkan analisis ini, kami menemukan ada indikasi dosis-
respons (keparahan) hubungan antara hipotiroidisme dan risiko mengembangkan glaukoma.
Hal ini akan menentang hubungan kausal. Meskipun kita tidak memiliki data mengenai
etiologi hipotiroidisme, sebelumnya telah menunjukkan hipotiroidisme bahwa karena melihat
dari tiroiditis autoimun selama lebih dari 80% dari semua kasus hipotiroid. Glaukoma juga
etiologinya mencakup aspek autoimunitas. Namun, meskipun fakta bahwa penyakit autoimun
cenderung berdampingan. Data kami tidak dapat mendukung hubungan yang signifikan
antara tiroiditis autoimun dan glaukoma. Selain itu, kita kekurangan data
mengenai distribusi ras antara kasus dan kontrol. Glaukoma dan untuk derajat hipotiroidisme
memiliki perbedaan pada ras yang berkaitan dengan diagnosis dan perkembangannya.
Namun, berdasarkan data dari Statistik Denmark ( www.dst.dk ) Kita dapat mengasumsikan
bahwa sekitar 90% dari sampel penelitian memang dari populasi umum di Denmark yaitu
Kaukasia. Hal ini juga dapat berspekulasi bahwa masa penyelidikan yang harusnya 7 tahun
tidak cukup panjang. Adapun kekuatan, kami mampu stratifikasi untuk periode sebelum dan
setelah diagnosis hipotiroidisme, yang kontras pada penelitian sebelumnya, terutama ditandai
dengan desain cross sectional. Ini melihatkan perspektif duniawi penting dan dengan
demikian baru. Yang tersisa adalah risiko discretely peningkatan pasien glaukoma kemudian
didiagnosa dengan hipotiroidisme.

Kesimpulan dari penelitian ini ditemukan peningkatan risiko glaukoma sebelum tapi tidak
setelah diagnosis hipotiroidisme, apakah ini efek dari pengobatan hipotiroidisme dan untuk
membuktikannya harus memerlukan penelitian lebih lanjut.