Dr Aurelio Alpaca S
Departamento de Genética
Contribución de los genes y el ambiente
Enfermedades genéticas
Tipos Frecuencia Ejemplos
población general
Enfermedades monogénicas vs Enfermedades complejas
• Genes Herencia
núcleo mendeliana
Enfermedades
monogénicas
• Genes Herencia
mitocondrias materna
Enfermedades mendelianas
• Se trata de enfermedades individualmente
raras, no obstante en conjunto afectan
alrededor del 2% de la población.
• Enfermedad rara: tiene una baja frecuencia
en la población, menos de 5 casos cada
10.000 ciudadanos.
• Se estiman 3 millones de afectados en
España.
• Se estima que existen unas 7.000
enfermedades raras distintas, que afectan
a los pacientes en sus capacidades físicas,
habilidades mentales y en sus cualidades
sensoriales y de comportamiento.
• Las enfermedades raras son, en su mayor
parte, enfermedades crónicas, degenerativas
y discapacitante, para las cuales los recursos
terapéuticos son, en general, limitados.
Other, mainly phenotypes with suspected mendelian basis 1,735 114 2 0 1,851
CYSTIC FIBROSIS; CF
Alternative titles symbols MUCOVISCIDOSIS
http://www.genecards.org/
Relationships within a kindred. The proband, III-5 (arrow), represents an isolated case of a genetic disorder. She has four siblings,
III-3, III-4, III-7, and III-8. Her partner/spouse is III-6, and they have three children (their F1 progeny). The proband has nine first-degree
relatives (her parents, siblings, and offspring), nine second-degree relatives (grandparents, uncles and aunts, nieces and nephews, and
grandchildren), two third-degree relatives (first cousins), and four fourth-degree relatives (first cousins once removed). IV-3, IV-5, and
IV-6 are second cousins of IV-1 and IV-2. IV-7 and IV-8, whose parents are consanguineous, are doubly related to the proband:
second-degree relatives through their father and fourth-degree relatives through their mother.
Patrones de
herencia mendeliana
PATRONES BÁSICOS
FENOTIPOS DOMINANTES
FENOTIPOS RECESIVOS
AA
Aa- A-a, afectado
a-a-, Afectado aa, sano A+a, afectado
aa, sano
HAPLOINSUFICIENCIA
Herencia autosómica dominante
(Frecuencia: ≈ 7/1000)
PREDICCIÓN GENÉTICA
• Los afectados (Aa) tienen
teóricamente una probabilidad
del 50% de transmitir el alelo
dominante a su descendencia.
• Un pariente sano no transmitirá
la enfermedad.
RIESGO DE RECURRENCIA
• Para un afectado es del 50%.
A, alelo mutado
ENFERMO
gen
Aa
a, alelo normal
Enfermedad de Huntington
(MIM ID #143100): ganancia de función del gen HTT
Herencia autosómica dominante
Henri de Toulouse-Lautrec
B.
Aa? aa
? aa
C.
Aa Aa
aa Aa ? Aa ?
? aa
La mutación ΔF508
representa, por término medio,
el 70% de los alelos mutados
en la población europea
Fibrosis Quística
MIM ID # 219700
-Es la enfermedad hereditaria, autosómica
recesiva, con mayor incidencia en la
población Caucasiana (1/2000-2500 recién
nacidos). Con una frecuencia de portador
de 1/20-25 personas.
- Enfermedad generalizada que afecta a las
glándulas exocrinas y sudoríparas.
-Los pulmones y el páncreas exocrino son
los órganos afectados de forma importante,
que permiten el diagnóstico clínico.
- FISIOPATOLOGÍA: Alteración en el
transporte de líquidos y electrolitos a través
de las membranas apicales de los epitelios
glandulares.
Herencia ligada a los cromosomas sexuales
1. Herencia ligada al cromosoma X (h. 1. Región específica de X
2. Región específica de Y
ligada al sexo) 3. Regiones pseudoautosómicas
2. Herencia ligada al cromosoma Y
3. Herencia parcialmente ligada al sexo o
herencia pseudoautosómica
2,6 Mb, ≈24 genes
XAXA XAY
A, alelo normal XAXa SANOS
gen
a, alelo mutado
XaXa AFECTADOS XaY
Mujeres afectadas
de hemofilia A
Homocigotas
para la mutación
31
Distrofia muscular de
Mujer normal
Duchenne
(MIM ID #310200): pérdida
de función del gen DMD
Hombre afectado
Mujer portadora
(MOSAICISMO)
Pacientes especiales de DMD (enfermedad recesiva ligada a X): mujeres
heterocigotas, portadoras de una translocación X-A y afectadas de la
enfermedad.
- Cada translocación afecta a un autosoma diferente, pero el punto de rotura
en el cromosoma X se produce siempre en Xp21 (mutaciones de novo)
33
Herencia ligada a X dominante
MIM ID #307800
A, alelo mutado
XAXA XAY Raquitismo Hipofosfatémico
gen XAXa AFECTADOS
a, alelo normal
XaXa SANOS XaY
Herencia pseudoautosómica
XS XS
Herencia de la discondrosteosis
s: alelo normal
Gen SHOX
S: alelo mutado YS XS
SHOX SHOX
II.3
X Y
Factores que afectan a los patrones de
herencia básicos
no penetrante
Neurofibromatosis:
• Penetrancia completa
• Expresividad variable
Penetrancia versus Expresividad variable
Permiten el
mantenimiento de
las mutaciones en la
población
Expresividad variable: heterogeneidad alélica
Gen de la distrofina
La anticipación es un caso especial de
expresividad variable
Enfermedad de Huntington
(64 años)
(forma juvenil)
(50 años) (≈40 años)
Enfermedad de Huntington
Las mutaciones de novo complican la
interpretación del árbol genealógico
Mosaicismo germinal en
osteogénesis imperfecta
autosómica dominante
seudohipoparatiroidismo
ENFERMEDAD
Familia con miembros afectados de pérdida de la audición
FAMILIA 1
Gen 1
FAMILIA 3
Gen 3 aa bb
FAMILIA 2
Gen 2
HETEROPLASMIA
Segregación de genotipos mitocondriales en la línea
germinal materna
http://mitomap.org/MITOM AP
CURSO EN GENÉTICA MÉDICA