Anda di halaman 1dari 3

Paclitaxel (1) (Taxol®, Gbr. 1.

1), alkaloid diterpena poly-oxygenated yang terjadi secara


alami, pertama kali diisolasi oleh Wall dan Wani dari kulit Taxus brevifolia Nutt. pada tahun
1966. Karena mekanisme kerjanya yang unik dibandingkan dengan obat antikanker
sebelumnya, ada penelitian yang luar biasa baik dalam biologi kanker dasar maupun onkologi
klinis untuk paclitaxel di tahun-tahun berikutnya. Paclitaxel disetujui oleh Food and Drug
Administration (FDA) untuk pengobatan kanker ovarium lanjut pada bulan Desember 1992
dan kanker payudara metastatik pada bulan April 1994. Saat ini, dianggap sebagai salah satu
obat kemoterapi terpenting dalam kemoterapi kanker untuk perawatan klinis dari banyak
jenis kanker Paclitaxel pada awalnya dianggap sebagai agen yang menjanjikan, karena
aktivitas sitotoksik terhadap beberapa garis sel tumor in vitro. Penelitian in vivo selanjutnya
menunjukkan bahwa paclitaxel efektif terhadap berbagai model kanker murine dan tumor
xenograft manusia, terutama karsinoma manusia lanjut yang refrakter terhadap kemoterapi
konvensional. Sekarang, paclitaxel telah muncul sebagai salah satu agen antikanker yang
paling aktif di klinik untuk terapi kanker payudara ovarium, payudara dan non-sel kecil,
sarkoma Kaposi terkait AIDS, kanker kandung kemih, prostat, esofagus, kepala dan leher,
leher rahim dan endometrium. [1,4-10]. Upaya yang cukup besar masih dilakukan pada uji
klinis untuk sepenuhnya menjelaskan kegunaan obat ini. Namun, perkembangan paclitaxel
sangat terbatas, karena ini adalah produk alami, yang terakumulasi dalam kulit pohon yew
(Taxus). Pohon-pohon yew tumbuh sangat luar biasa perlahan dan hasil paclitaxel terlalu
rendah untuk memasok jumlah yang cukup untuk penggunaan klinis. Selanjutnya, ekstraksi
paclitaxel dari kulit pohon yew tidak berkelanjutan. Akibatnya, strategi alternatif untuk
menjamin pasokannya banyak diteliti, termasuk produksi taxanes dalam budaya suspensi
tanaman [12-14], induksi biosintesis [15], atau dalam kultur jamur [16], lebih jauh lagi, total
sintesis [17-22] dan semi-sintesis [23,24]. Ini sebuah masalah bahwa kebanyakan metode ini,
kecuali semi-sintesis, tidak cocok untuk produksi skala besar, karena produksi tinggi biaya
dan hasil produk yang rendah. Semi-sintesis dimulai dengan prekursor paclitaxel, 10-
deacetylbaccatin III (10-DAB III,Gambar. 2), yang dapat diekstrak dari daun pohon yew,
terbukti sebagai metode yang sesuai dengan kelayakan komersial. Selain itu, taxanes terkait
lainnya seperti baccatin III, cephalomannine, 10-deacetyl-7-xylosylpaclitaxel (10-DAXP),
10-deacetyl-7-epipaclitaxel (10-DAEP), 10-deacetyl-paclitaxel (10-DAP), (Gambar 2) dll
juga dapat digunakan untuk semisintesis paclitaxel. Dalam beberapa tahun terakhir, upaya
penelitian kimia ekstensif telah dilakukan menghasilkan banyak turunan dari paclitaxel, yang
mana digunakan untuk mempelajari efeknya pada sitotoksisitas dan stabilisasi mikrotubulus
dalam hal hubungan struktur yang mendasar. Beberapa turunan ditemukan lebih kuat dari
paclitaxel. Analog yang paling dikenal adalah docetaxel (Taxotere®, Fig. 1. 2), yang pertama
kali disintesis oleh Bissery dan rekan kerja di Center de la Perancis recherche scientifique
(CNRS) dan telah menunjukkan bioavailabilitas dan aktivitas in vivo yang lebih baik
daripada paclitaxel [25]. Keuntungan utama dari docetaxel adalah: lebih mudah untuk
diberikan kepada pasien karena kelarutannya yang lebih baik dalam air, dan merupakan agen
antikanker yang lebih poten daripada paclitaxel terhadap berbagai jenis tumor. Dalam
tinjauan ini, kami menggambarkan kemungkinan saat ini untuk memproduksi obat dari
sumber alami dan pendekatan sintetis untuk paclitaxel dan analognya, mekanisme mereka
hubungan tindakan dan struktur-aktivitas (SAR) taxanes sebagai serta perkembangan dan
perspektif masa depan.
2. PENEMUAN DAN IDENTIFIKASI

Pada 1950-an, National Cancer Institute (NCI) dari AS melakukan program di seluruh dunia
mengumpulkan, mengekstraksi, dan menyaring tanaman dari berbagai asal dengan harapan
untuk mengidentifikasi agen antikanker baru. Lebih dari 110.000 ekstrak dari spesies
tanaman diuji selama periode dua puluh tahun (1960-1981). Akibatnya, ekstrak dari kulit
kayu yew pasifik (Taxus. Brevifolia Nutt.) Diidentifikasi sebagai salah satu kandidat yang
paling menjanjikan. Isolasi pertama 0,5 g paclitaxel murni dari kulit Taxus brevifolia
memakan waktu sekitar dua tahun.

Elusidasi struktur paclitaxel dicapai pada tahun 1968 oleh kombinasi teknik spektroskopi,
degradasi kimia, dan kristalografi sinar-X. Struktur paclitaxel akhirnya diterbitkan pada tahun
1971 oleh Wall, Wani, dan MacPhail [26]. Elusidasi struktur dibantu oleh degradasi kunci
untuk membelah rantai samping; baccatin III (Gbr. 2) dan ester? -fenilisoserina ditemukan.
Studi X-ray oleh Andrew McPhail dan rekan kerja di Duke University pada baccatin III dan?
phenylisoserine ester dan 1H NMR analisis spektroskopi dari paclitaxel utuh mengarah ke
penugasan struktural seperti yang ditunjukkan pada Gambar. (1) [26]. Itu jelas bahwa
paclitaxel memiliki rumus empiris C47H51NO14 dan berat molekul 853,9. Ini terdiri dari inti
taxane dimana cincin oxetane empat anggota yang tidak biasa dikaitkan dengan C-4 dan C-5,
dan ester melekat pada posisi C-13 seperti yang ditunjukkan pada Gambar. (1).

Prestasi luar biasa ini mengalihkan perhatian ke spesies Taxus lainnya dan menyebabkan
isolasi banyak anggota keluarga taxane baru. Taxane ini memiliki struktur rangka yang sama
dari tiga cincin (Gambar 3) tetapi membawa substituen yang berbeda. Sejauh ini, lebih dari
300 taxanes telah diisolasi dan ditandai dari T. baccata, T. wallichiana, T. cuspidata, T.
canadensis, T. chinesensis, T. yunnanensis dan lain-lain [27-31]. Beberapa taxanes penting
disajikan pada Gambar. (2)

Sumber daya alam

Salah satu penundaan utama dalam pengembangan paclitaxel sebagai agen antikanker adalah
kesulitan untuk mendapatkan jumlah yang cukup dari senyawa dari sumber alamnya.
Paclitaxel hanya merupakan 0,01-0,03% dari berat kering kulit pohon yew pacific [32].
Karena hasil yang rendah dan fakta bahwa pohon-pohon yew harus dipanen untuk
mendapatkan kulit batang pohon yew dalam jumlah besar dibutuhkan untuk mengisolasi
bahkan sejumlah kecil obat. Selain itu, karena kelangkaan relatif pohon Taxus dan
pertumbuhannya yang lambat, pasokan paclitaxel dari sumber alami tidak berkelanjutan.
Struktur elusidasi dari paclitaxel didapatkan pada 1968 dari kombinasi dari teknik
spektroskopik, degradasi kimia, dan kristalografi x-ray. Struktur pacltaxel akhirnya di
publikasikan pada 1971 oleh Wall, Wani, dan Mc Phail. Struktur elusidasi dibantu oleh
degradasi utamanya untuk membelah rantai samping; Baccatin III dan β-fenilisoserin ester
telah ditemukan. Pengujian X-ray oleh Andrew McPhail and coworkers di Universitas Dake
pada Baccatin III dan ester fenilisoserin dan analisis spektroskopik H-NMR dari paclitaxel
yang utuh menyebabkan tugas dari paclitaxel tertera pada gambar 1.

Hal ini membuktikan bahwa paclitaxel mempunyai formula empiris dari C47H51NO14 dan
dengan bobot moekul 853.9. Paclitaxel mengandung inti taksan yang jarang 4 anggota
cincin oxetan terikat pada C-4 dan C-5, kemudian ester melekat pada posisi C-13, seperti
ditunjukkan pada gambar 1.

Taksan memiliki struktur skeleton yang sama dari 3 cincin (gambar 3) tetapi substituennyaz
cukup berbeda