Displasia Broncopulmonar

Aspectos Fisiopatológicos

Dra. Marcela Linares

Octubre 2016
 Displasia Broncopulmonar

Definición:

Es una enfermedad multifactorial, que se produce como

consecuencia de la exposición del pulmón del prematuro (etapa canalicular o
sacular temprana) a noxas pre y post natales, que generan un freno en la
angiogenesis y la alveolización, produciendo dependencia prolongada de
oxígeno o presión en VA, junto con cambios clínicos, gasométricos y radiológicos,
que reflejan una afección pulmonar crónica.

Guias Minsal 2009

Bancalari, Rev Chil Ped 2009
 Displasia Broncopulmonar

Epidemiología

 La incidencia de DBP es variable entre los distintos centros neonatológicos

del país:
Fluctúa entre un 20-35% en los menores de 1500g
Alcanzando un 60% en los menores de 1000g.

NICHD, Pediatrics 2010

 Incidencia de DBP en prematuro extremo (menor 28 semanas): 40%.

 Se ha mantenido constante, a pesar de que ha cambiado desde la 1er
descripción.
Steven, Bancaai, Jobe.AJRCCM, 2017
Jobe, AJRCCM; 2016
 Displasia Broncopulmonar

DBP clásica: Northway (1967).

Pematuro 34 s. Falta surfactante + VM y O2
Corticoide materno
Surfactante
Ventilación más gentil
Avances tecnológicos

DBP nueva :
Prematuro < 28 s canalicular-sacular.
Freno en angiogénesis y alveolización

 Simplificación alveolar
 Capilares dismorficos
Ped Aller Inmunol and pulmonol, 2011
Abman, Bancalari, Jobe.AJRCCM, 2017
Displasia Broncopulmonar

J Peds 2017
Displasia Broncopulmonar

Jama 2015
Displasia Broncopulmonar

AJRCCM, 2003
Displasia Broncopulmonar

Desarrollo
alveolar

S20 Alveolización

Desarrollo
vascular

23 Freno en angiogenesis y alveolización

 Displasia Broncopulmonar

Factores prenatales: Factores postnatales

Disfunción placentaria Volutrauma
RCIU Barotrauma
Tabaco Biotrauma: ROS
Preelampsia/HTA materna Infección
Corioamionitis Inflamación
Reducción en
septación alveolar y
crecimiento vascular

Disminución del
intercambio gaseoso

Hipoxia

Reduce angiogenesis
Remodelación
vascular e HTP Reduce la alveolización
 Displasia Broncopulmonar VEGF

 Sintetizado en células alveolares II

 Potente mitógeno de células endoteliales
 Estimula la sintesis de ON endotelial
 Su máxima expresión esta en el período canalicular.
 Promueve el crecimiento y remodelación vascular, lo que permite la
alveolización: mecanismo de retroalimentación
 Aspirado traqueal de los niños que fallecen de DBP tienen menor expresión de
VEGF, VEFFG arn , PECAM-(1 Receptor de VEGF) y receptor de angiopoyetina
 La expresión de VEGF esta reducida ante la exposición a hiperoxia,
endotoxinas y VM en modelos animales.

AJRCCM, 2017
Displasia Broncopulmonar

Prematuro extremo
Déficit de antioxidantes
Déficit de cortisol

Alveolización y
angiogenesis
Inflamación

Recuperación/regeneración

Abman,
Bancalari,
DBP Jobe
AJRCC; 2017
Displasia Broncopulmonar

Morrow, AJCCM 2017

Davidson, J Clin Med 2017

Provocan disfunción de la señal angiogenica placentaria

 Displasia Broncopulmonar

Feto con 50% sat, más de 90%

Reabsorber el liquido
Actuar el surfactante.
Vasodilatación pulmonar

Prematuro tiene mayor dificultad y necesita asistencia (15 min):

 Flujo O2
 Aire seco y frio
 T del cuerpo.
 VPP

Cascada inflamatoria
Estrés oxidativo
Disminución VEGF

Jobe, Neonatology 2008

Davidson, J Clin Med 2017
 Displasia Broncopulmonar

Baja Compliance
Disminución del número de alveolos
Disminución de surfactante

Alveolo distendido
Cascada Inflamatoria: injuria celular
IL6 y 8, FNT B , IL10
Aumento de macrófagos, neutrófilos.
Aumento de elastasa y colagenasa / menos fibras elásticas y colagenas
Edema, inhibe función del surfactante

Estrés oxidativo: liberación de ROS/ falta de antioxidantes

Disminución de VEGF.

Jobe, Neonatology 2008

Davidson, J Clin Med 2017
Displasia Broncopulmonar

PO2 20 -39 Po2 80-100 Proteína

Factor de
Respuesta celular a la PO2, mediada por HIF transcripción
mediado por
Hipoxia Normoxia Hipoxia Normoxia hipoxia
Regulador
transcripcional

 Angiogenesis Vogel, Can J Physiol Pharmacol, 2015

 Eritropoyesis Buczynski, Semin perinat 2013
 Metabolismo
 Displasia Broncopulmonar
Efectos de la hipoxia-hiperoxia en la estructura capilar y alveolar del prematuro

Aún en exposición breve en resucitación

Vogel, Can J Physiol Pharmacol 2015

Davidson, J Clin Med 2017
Displasia Broncopulmonar

Aumento de ROS/RNS
radicales libres:
Activ cel inmunes
Infeccion
O2
Isquemia Antioxidantes

Estrés oxidativo

Apoptosis,
Muerte celular
Proteínas lípidos ADN
Remodelación

Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2016

Displasia Broncopulmonar

Enfermedad neonatal de radicales libres

Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2016

Displasia Broncopulmonar

El control de la expresión genética esta dado por;

1) Genoma:
Alteración de la secuencia de nucleótidos del ADN: Polimorfismos simples

2) Mecanismos epigeneticos:
Es la modificación de la expresión genética por estímulos ambientales
(Infección, inflamación, estrés oxidativo), que no resulta en una alteración
de una secuencia de nucleótido del ADN.

J Mater Fetal Neo Med 2016

Displasia Broncopulmonar

Genoma:
Estudios en gemelos sugiere una alta predisposición genética
Polimorfismos estudiados:
 Proteínas del surfactante.
 Receptores de Vit D
 Polimorfismos inactivos de genes antioxidantes (GSTs y GYPs)
 Los genes SPOCK2: genes candidatos que determinan
susceptibilidad para DBP, relacionados con el desarrollo
alveolar
Estudios de asociación del genoma completo (1700 lactantes)
no demostraron polimorfismos asociados con DBP.
Con nivel de significancia (P<10 -8)

Wang, Pediatrics 2013

Hadchouel, AJRCCM 2011
Zachaki, Am J Perinatol 2017
 Displasia Broncopulmonar

Mecanismos epigeneticos que controlan la expresión genética:

Acetilación de histonas abre la cromatina

y aumenta la expresión genética
Desatelización de histonas condensa la
cromatina y silencia la expresión.

Metilación del ADN: adicción de un

grupo metílico (CH3) al 5to atomo de
carbón del anillo de citosina, cuando
esta al lado de una guanina:
condensa el ADN, con la
imposibilidad de expresión de este
Hagood, Physiol 2014 segmento.
Displasia Broncopulmonar Factores epigeneticos

ncARN:
ARN no codificante

ARN transcripto
del ADN, que no
se traslada a
proteínas

miRNA, es un
regulador del
desarrollo
pulmonar.
> P canalicular

Sobre o
subregulación,
están
relacionados con
DBP
 Displasia Broncopulmonar

Disminución del crecimiento

Angiogenesis: capilares dismorficos
Alveolización Insuficiencia
Función anormal
respiratoria
Aumento tono vascular (Falta de NO endógeno)
Aumento de circulación (DAP)
Superficie de
Aumento vasoreactividad
intercambio
Estructura anormal Hipertensión
Proliferación de CML y mem basal
Edema interstcicial (DAP)
pulmonar
Citoquinas inflamatorias
Deposito extracelular de elastina y colágeno
Anastomosis arterio-venosas

Curr opin Pediat, 2013

Ped Respir Rev 2017
 Displasia Broncopulmonar

Fenotipos: distintas combinaciones

 Disminución de la septación sacular/alveolar

 Disminución del área de la microvasculatura con o sin HTP

 Injuria de la Vía aérea

vía aérea pequeña (con o sin HRB)
vía aérea central: malacia, estenosis

 Trastorno en el control de la respiración

Curr Op Ped, 2011

Jobe, Am J Perinat 2016
 Displasia Broncopulmonar

 La DBP severa es una entidad diferente de la moderada y leve, en

términos de la predisposición genética.
 La DBP no es una entidad simple, tampoco un espectro de un simple
mecanismo fisiopatológico
 Son varios fenotipos y endotipos, con diferente fisiopatología, mediados
por mecanismos celulares y humorales (macromoléculas originadas
en la matriz extracelular).

Biomarcadores

Early human develop 2017

 Displasia Broncopulmonar Biomarcadores

 En algunos casos son mediadores fisiopatológicos

 El Biomarcador debe permitir establecer diagnostico precoz, severidad,
pronostico y respuesta terapéutica.
 En la actualidad tienen una adecuación predictiva (VPP; VPN, ) menor que la
clínica.
 Se estudian en sangre periférica, de cordón o materna, orina y BAL

Early human develop 2017

 Biomarcadores
Displasia Broncopulmonar

Estudio
como parte
Genomica Transcriptomica Proteomica de una
Metabolomica estructura
biológica
 Displasia Broncopulmonar Biomarcadores

Microbioma.

Genoma colectivo de la comunidad microbiana (ARN bacteriano VA)

El liquido amniótico no es estéril, esta colonizado al nacer.
Los neonatos que desarrollan DBP tienen menor diversidad de microbioma.
Parto vaginal: adquieren flora vaginal (lactobacilos). Menos DBP
Cesárea: flora de la piel: estafilococo coagulasa negativo

Celulares:
Aumento de neutrófilos, eosinofilos, células neuroendocrinas y mastocitos
Menos linfocitos T CD4 y linfocitos T reguladores

Proteomica
En BAL de prematuros hay menos proteínas asociadas al calcio, relacionadas
con la proliferación, diferenciación y secreción del surfactante

J matern fetal neon med 2016,

Displasia Broncopulmonar Conclusiones

 La nueva DBP, está dada por freno en la alveolización y angiogénesis

de un pulmón en etapa canalicular o sacular temprana.

 La disrupción de la señal angiogenica placentaria interviene en las

distintas patologías del prematuro

 Hay factores, prenatales, postnatales, genéticos y epigenéticos que

predisponen a su desarrollo y severidad

 Mecanismos fisiopatológicos más importantes

 Disbalance entre los factores angiogenicos y antiangiogenicos
 Cascada inflamatoria
 Estres oxidativo

 Los biomarcadores pueden ser una herramienta de diagnóstico,

pronostico y evaluación de la respuesta terapéutica precóz para
prevenir la severidad y complicaciones de la DBP.
Displasia Broncopulmonar

Muchas Gracias