UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE BIOCIÊNCIAS
DEPARTAMENTO DE BIOFÍSICA E FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA BÁSICA- MEDICINA

ANTIINFLAMATÓRIOS
NÃO ESTERÓIDES
(AINEs)

Profa. Caroline Addison Carvalho Xavier de Medeiros

 Processo
Inflamatório
 AUTACÓIDES

• Substâncias com atividade biológica

• Efeitos fisiológicos e patológicos complexos e são

liberadas localmente

• Tempo de meia-vida curto

• Hormônios locais
 AUTACÓIDES

• Histamina

• Peptídeos endógenos

• Prostaglandinas

• Leucotrienos
 Mediadores da Inflamação

Mediadores de ação rápida: liberados imediatamente após a ação do

estímulo agressor. Têm ação principalmente sobre os vasos e envolvem o
grupo das aminas vasoativas.

Aminas vasoativas: Atuam sobre a parede vascular

histamina e serotonina

Ação tardia - prostaglandinas

 EICOSANÓIDES
São sintetizados a partir dos ácidos graxos
essenciais ácido araquidônico
e ácido eicosapentanóico

- prostaglandinas
- prostaciclinas
- tromboxanas
- leucotrienos
 Calor: decorre da hiperemia e do aumento do metabolismo local
 Rubor: decorre da hiperemia
 Edema: decorre do aumento da permeabilidade vascular
 Dor: causada pela liberação de sinalizadores químicos nas terminações
nervosas e pela compressão mecânica (edema) dos nervos
Metabólitos do ácido araquidônico
 Ciclooxigenases (COX)

 Ciclooxigenases são enzimas bifuncionais, pois contém 2 sitios

catalíticos:

- Principal: produção de PGG2 a partir do AA

- Peroxidase: converte a PGG2 em PGH2

 A PGH2 é convertida por enzimas teciduais específicas em

tromboxanos e prostaglandinas
Metabólitos do ácido araquidônico
Metabólitos do ácido araquidônico
 Ciclooxigenases (COX)
• COX-1 (ou fisiológica)
– constitutiva
– estímulo fisiológico
– liberação
• plaquetas -> tromboxana A2
• endotélio -> prostaciclina (PGI2)
• rim -> prostaglandina E2 (PGE2)
-Inflamação - COX-1 aumenta em 2-4x

• COX-2 (ou inflamatória)

– Induzida por um estímulo inflamatório -> ex.: IL-1 e e fatores de
crescimento tumorais
– Constitutiva no rim, cérebro
-Inflamação - COX-2 aumenta em até 20x

• COX-3
– Explica o mecanismo de ação de alguns analgésicos
 Ciclooxigenases (COX)

Posição 523 – isoleucina volumosa Posição 523 – Valina- molécula menor

Formação de uma bolsa lateral

Sítio de ligação dos agentes COX 2
seletivos
MECANISMO
AÇÃO
 MECANISMO DE AÇÃO - ASPIRINA
Acetilação da Serina - ligação irreversível

COX-1 COX-2

Ser 516
Ser 516

AAS AAS
 AÇÕES FARMACOLÓGICAS

 Efeitos antiinflamatórios:
 Prostaglandinas
 Resposta Inflamatória

 Efeitos analgésicos: redução da dor

Prostaglandinas que sensibilizam nociceptores da dor
Efeito indireto

 Efeitos antipiréticos: redução da Temperatura

Hipotálamo
A PGE2 induz febre por estimular o centro de produção de calor
 PGE
 Efeito
Analgésico
 Diminuem a produção de
PGs que sensibilizam os
nociceptores das fibras
aferentes

 Dipirona e
paracetamol: inibe a
atividade da COX nos
diferentes tecidos
(cérebro e corno dorsal
da medula)

Paracetamol: inibe as
enzimas COX em meio
baixa concentração de
peróxidos
 USOS TERAPÊUTICOS
Patologias dolorosas e inflamatórias crônicas

 Artrite – inflamação da articulação

 Artrose – artrite degenerativa (diclofenaco – reduzir a substância P)
 Bursite - inflamação de uma bursa sinovial
 Inflamação, degeneração ou alteração metabólica do tec. Conjuntivo
(juntas, tendões, músculos e bursa sinovial)
 Tendinites
 Dor lombar (diclofenaco)
 Cólica renal e biliar (diclofenaco IM)

Outras indicações
 Dor pós-operatória, cefaléia tensional, dor dental, dores de intensidade leve a
moderada, dismenorréia, dores articulares, dores musculares

 Dismenorréia – cólicas menstruais dolorosas

 Febres e síndromes febris (antipiréticos)
 Antiagregante plaquetário
 Classificação
1- Grupo dos COXIBES: etoricoxibe e celecoxibe

2- Grupo dos propiônicos: Naproxeno, cetoprofeno, Ibuprofeno

3- Grupo do Oxicans: Piroxican, Tenoxican, Meloxican

4- Grupo dos derivados do ácido fenilacético: diclofenaco de sódio e

de potássio e cetorolaco

5- Pirazolônico: Dipirona

6- p Acetoaminofenol: Paracetamol
 EFEITOS ADVERSOS - AINEs

 GASTROINTESTINAIS

Dispepsia - inchaço abdominal após comer, saciedade precoce e sensação de

dor ou queimação no trato gastrointestinal superior (estômago ou duodeno)

Erosões gastrointestinais (estômago>bulbo duodenal)

Úlceras gastrointestinais (estômago e intestino)

Sangramento gastrointestinal severo

Obstrução gástrica
EFEITOS ADVERSOS - AINEs Não Seletivos
TGI
Inibição da atividade da isoforma COX-1

Produz as prostaglandinas citoprotetoras PGE2 e PGI2

PGs- São responsáveis pela manutenção da integridade da mucosa

gástrica

 PGs- Reduzem a secreção de ácido, aumentam a secreção de

bicarbonato

PGs- Melhoram o fluxo sanguíneo na microcirculação da mucosa

 AAS, indometacina, piroxicam, fenilbutazona – maior risco de danos

gastrointestinais
 EFEITOS ADVERSOS - AINEs
 RENAIS

Retensão de sal e água - edema

 HEMATOLÓGICOS

Leucopenia

Agranulocitose (dipirona)
 EFEITOS ADVERSOS - AINEs

 Insuficiência hepática – paracetamol

 Síndrome de Reye (encefalopatia - AAS em crianças após

infecção viral aguda)

 Agranulocitose (dipirona)

 Pioram a rinite e asma

 Erupções cutâneas e prurido

PLAQUETAS: Inibição da agregação plaquetária

Propensão a equimoses
Maior risco de hemorragias
 EFEITOS ADVERSOS - AINEs
ÚTERO: Prolongamento da gestação
Inibição da parturição

HIPERSENSIBILIDADE: Rinite vasomotora

Edema angioneurótico
Asma, urticária, rubor
Hipotensão e choque

VASCULAR: Fechamento do canal arterial e comprometimento da circulação fetal in

utero – fetos com mais de 32 semanas de gestação
Final da gestação – aumentar o risco de hemorragia pós-parto
EFEITOS ADVERSOS – SELETIVOS COX 2

 Persistem os efeitos adversos na função renal

 Melhora sintomas gastrointestinais

 Prováveis consequências cardiovasculares

PARACETAMOL

 N-hidroxilação CYP – N-acetil- p-

benzoquinona imina (NAPQI)
 Composto reativo torna-se
inofensivo – glutationa (grupos
sulfidrilas)
 10 a 15 g paracetamol – depleta
glutationa (necrose hepática)
 Dose não pode ultrapassar 4 g
 N-acetilcisteína – desintoxicante
– repõe as reservas de glutationa
 Dipirona
 Não exerce efeito sobre as plaquetas e no tempo de sangramento

 Podem causar reações alérgicas e exantemas cutâneos

Discrasias sanguíneas – agranulocitose

 Hipotensão: dose-dependente e mais frequente após administração EV

 Ácido acetilsalicílico (AAS)
 Inibe irreversivelmente as isoformas da enzima COX-1 e COX-2

 Uso crônico (em baixas doses): reduz significativamente a incidência de infarto

agudo do miocárdio, morte súbita e acidente vascular cerebral em pacientes com
alto risco

 Inibe a síntese de TXA2 pelas plaquetas (ação anti-trombótica) – duração da

ação 8-10 dias (tempo de sobrevida da plaqueta)

 Hiper-reatividade das vias respiratórias induzida pelo AAS em asmáticos

 Síndrome de Reye – encefalopatia e esteatose hepática (infecção viral febril

em crianças)
 Diclofenaco
 AINE frequentemente prescrito

 Diclofenaco potássico (sal potássico) tem ação mais rápida

(sendo inclusive mais indicado para a dismenorréia)

 Diclofenaco sódico (sal sódico) tem ação mais duradoura

O íon sódio do diclofenaco de sódio - aumentar a solubilidade e

absorção do diclofenaco pelo organismo.
 Oxicans
 Meia-vida mais longa

Piroxicam tem a meia-vida de 50 horas (faixa de 30 a 86 horas)

Tenoxicam tem a meia-vida plasmática de 70 horas

 Meloxicam tem a meia-vida de cerca de 20 horas.

Piroxicam - tratamento das lesões musculoesqueléticas, na

dismenorréia, na dor do pós-operatório
 Ibuprofeno e Naproxeno

 Baixa toxicidade – Boa aceitação pelos pacientes

 Menor incidência de efeitos adversos do que a aspirina

 Naproxeno - Altera a função plaquetária e o tempo de

sangramento
 AINEs

 Ibuprofeno: 200- 600 mg 6-8h/dia. Ped. 20 mg/Kg dia 3 a 4X

 CPR - Adultos e Crianças de 12 anos ou mais - 500 a 1000 mg/dose com

intervalos de 4 a 6 horas. Não exceda o total de 4 g em 24 horas

 Dose pediátrica - 10 a 15 mg/kg/dose, com intervalos de 4-6 horas

 AINEs

 AAS – antiagregante palquetário

 Dose antiinflamatória – 500 mg 8h/dia

 Naproxeno: 250- 500 mg 12h/dia.

 AINEs

 Diclofenaco 50 mg 8 h/dia, vo, 75 mg IM

 Nimesulida: Adultos e crianças acima de 12 anos: 100 mg 2x/dia

Pediatria - 2,5 mg/kg de peso, 2x/dia
 COXIBES
 Lumiracoxibe = Etoxicoxibe > Valdecoxibe = Rofecoxibe>> Celecoxibe
(Prexige) (Arcóxia) (Bextra) (Vioxx) (Celebra)

 Rofecoxibe , valdecoxibe, lumiracoxibe foram retirados do mercado

 Evidências de efeitos cardiovasculares adversos

 Devem ser evitados em pacientes propensos a doenças

cardiovasculares e cerebrovascular

 Redução dos efeitos gastrointestinais

 COXIBES
 Etoxicoxibe CPR 60,90 ou 120 mg

 Celecoxibe CPR 100, 200 mg

 Efeito Cardiovascular- Coxibes

 Desequilíbrio a favor de fatores pró-trombóticos pode levar à agregação

plaquetária e vasoconstrição, com maior tendência para oclusão vascular e
isquemia tissular
 HISTAMINA

 Amina biogênica
Histamina tecidual é armazenada em grânulos mastócitos
 Armazenamento da histamina no sangue é o basófilo
 Outros locais de armazenamento: epiderme
mucosa gástrica
neurônios do SNC
LIBERAÇÃO DE HISTAMINA

 Reações alérgicas tipo I

Mecanismo imunológico
 Sensibilização de IgE
 Desgranulação
 Age em receptores H1
 Dilatação de vasos sanguíneos
 Aumento da permeabilidade
vascular
 Rinite alérgica e urticária aguda
MECANISMO DE AÇÃO DA HISTAMINA

 Combina-se com receptores celulares específicos

 Quatro receptores H1- H4

H1 – histamina intensifica a vigília

 SECREÇÃO GÁSTRICA ÁCIDA

Receptor
colecistocinina
 OUTROS EFEITOS DA HISTAMINA

 BRONCOESPASMO (Receptores H1)

 SNC: Intensifica a vigília (H1) - hipotálamo

 AGONISTAS INVERSOS DO RECEPTOR H1

 Ligam-se à conformação inativa do receptor H1 e desvia o

equilíbrio para o estado inativo

 Mesmo na ausência de histamina endógena, os agonistas

inversos reduzem a atividade constitutiva do receptor
 AGONISTAS INVERSOS DO RECEPTOR H1
PRIMEIRA GERAÇÃO

 Cloridrato de difenidramina (trimedal)

(sedação e antimuscarínico)

Dimenidrinato
 AGONISTAS INVERSOS DO RECEPTOR H1
PRIMEIRA GERAÇÃO

 Maleato de clorfeniramina

 Cloridrato de hidroxizina
Pamoato de hidroxizina
Cloridrato de ciclizina
Cloridrato de meclizina
 AGONISTAS INVERSOS DO RECEPTOR H1
PRIMEIRA GERAÇÃO

 Cloridrato de prometazina (antimuscarínico)

(Fenergan)
 AGONISTAS INVERSOS DO RECEPTOR H1
SEGUNDA GERAÇÃO

 Cloridrato de cetirizina (12-24 h)

 Loratadina (claritin)
Desloratadina

Fexofenadina
 AGONISTAS INVERSOS DO RECEPTOR H1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

 MÚSCULO LISO:
Inibem a constricção do musc. Respiratório

 PERMEABILIDADE CAPILAR:
Inibem o edema e as placas de urticária

 REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE:
Inibe o edema e prurido
 AGONISTAS INVERSOS DO RECEPTOR H1
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

 SNC: difenidramina – sedação

Não sedativos: loratadina, cetirizina e fexofenadina

Combater enjôo do movimento: dimenidrinato

prometazina
Inibem sinais histamínicos do núcleo vestibular para o centro do vômito no
bulbo

 ANTICOLINÉRGICOS: Prometazina
Segunda geração sem efeitos
 AGONISTAS INVERSOS DO RECEPTOR H1
EFEITOS ADVERSOS

 Sedação (primeira geração)

Secura da boca, retenção urinária (primeira geração)
 Dilatação das pupilas, resecamento dos olhos (primeira geração)
 Hidroxizina e fexofenadina – teratogênico (animais)
 AGONISTAS INVERSOS DO RECEPTOR H1
USOS TERAPÊUTICOS
 DOENÇAS ALÉRGICAS: Rinite, urticária
Asma - eficácia limitada
Dermatite atópica e dermatite contato
Urticária crônica, menos resposta
Reações a fármacos – prurido e urticária
Adrenalina (anafilaxia sistêmica)

 AGENTES ANTIEMÉTICOS: Inibem sinais histamínicos do núcleo

vestibular para o centro do vômito no bulbo
Difenidramina, dimenidrinato, meclizina, prometazina
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2

(antak)
 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

 Cimetidina inibe CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6

 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2
USOS TERAPÊUTICOS

 Cicatrização de úlceras gástricas e duodenais (uso noturno)

 DRGE não complicada (pirose - azia e dispepsia - dor – 6 a 10 h)
 Evitar a ocorrência de úlceras de estresse
 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2

Cimetidina

Ranitidina

Nizatidina

Famotidina
 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2
EFEITOS COLATERIAS

 Diarréia
 Sonolência
 Fadiga
 Tolerância – redução do efeito terapêutico
 ANTI-HISTAMÍNICOS H3 E H4

 Sem antagonistas para uso clínico

 Antagonistas H3- uso potencial na melhora da atenção e aprendizado

(aumenta histamina no córtex)

 Antagonistas H4- Condições inflamatórias – asma, rinite e Artrite

reumatóide

 Receptor H4 – medeia quimiotaxia dos mastócitos