Artículo de revisión

Proteína C-Reactiva en la Enfermedad Inflamatoria por

Prevención de cambios conformacionales
J. R. Thiele,1 J. Zeller,1 H. Bannasch,1 G. B. Stark,1 K. Peter,2 and S. U. Eisenhardt1

La proteína C-reactiva (CRP) es una pentraxina que se ha utilizado durante mucho tiempo como
marcador de inflamación en la práctica clínica. Hallazgos recientes Planteó la idea de CRP para ser
no sólo un marcador sistémico, sino también un mediador de la inflamación. Nuevos estudios se
entraron en Cambios en la proteína plasmática, revelando la existencia de dos conformaciones de
proteínas distintas asociadas con inflamación.
Propiedades. Se considera que la CRP pentómera nativa (pCRP) es la forma precursora circulante de
la CRP monomérica (mCRP) que Ha sido identificado como fuertemente proinflamatorio.
Recientemente, un mecanismo de disociación de pCRP se ha identificado en activado Plaquetas y
células activadas / apoptóticas asociadas con la amplificación del potencial proinflamatorio.
Correspondientemente, CRP Los depósitos encontrados en los tejidos inflamados han sido
identificados para exhibir la conformación monomérica mediante el uso de conformación específica
anticuerpos. A quí se revisa la literatura actual sobre el papel causal del mecanismo de disociación
de pCRP y la génesis de mCRP para la amplificación del potencial proinflamatorio en reacciones
inflamatorias tales como aterosclerosis e isquemia / reperfusión lesión. La posibilidad de prevenir
la formación de mediadores proinflamatorios en cascadas inflamatorias omnipresentes ha
impulsado Estrategias terapéuticas dirigiendo la disociación de pCRP en la inflamación. En este
sentido, el desarrollo de derivados del compuesto palindrómico 1,6-bis (fosfocolina) -hexano (1,6-
bis PC) debería ser un foco importante de la CRP futura investigación.

1. INTRODUCCIÓN
La proteína C-reactiva (CRP) es un marcador de inflamación que es ampliamente utilizado en la
práctica clínica. Recientemente, varios estudios clínicos prospectivos han demostrado que
elevaciones modestas en los niveles basales de la PCR predecir Eventos [1-4]. Esto planteó la idea
de que la CRP no sólo un marcador sistémico de inflamación, sino también un mediador
Inflamatorios.
La PCR se descubrió en el laboratorio de Oswald Avery en el Instituto Rockefeller en la ciudad de
Nueva York. William Tillett y Thomas Francis Jr. detectó una proteína en sueros de pacientes Con
infección por Streptococcus pneumoniae que interactuaba con Residuos de la pared celular
neumocócica. Aumento de las concentraciones plasmáticas de la PCR como resultado de lesión
tisular [5, 6] o Inflamatorio estados [7 - 12] ha sido un largo empleado inflamatorio para fines
clínicos. Sin embargo, otros cuarenta años para identificar el ligando específico para la CRP,
Fosfocolina (PC) [13]. En el pasado, las conclusiones el papel de la PCR en la inflamación hizo difícil
evaluar una posible implicación de la PCR en la cascada inflamatoria.
Las ideas de estrategias anti-CRP se volvieron menos atractivas. Sin embargo, estudios recientes
sugirieron la existencia de dos conformaciones de la proteína para explicar los datos contradictorios.
Una disociación mecanismo de la proteína pentameric (pCRP) a su Subunidades monoméricas
(mCRP) mediadas por lípidos bioactivos [14] ha sido descrita y localizada sobre daños y Células
activadas y plaquetas. Este cambio conformacional es Acompañada de una alteración del perfil
inflamatorio de La proteína [15]. Las propiedades proinflamatorias se puede atribuir a la isoforma
monomérica y la disociación proceso se convirtió en el foco de la terapia anti-inflamatoria
estrategias.
Aquí, revisamos la literatura reciente de CRP como un mediador Inflamación e ilustran hallazgos
recientes que revelan El papel crucial de la disociación de pCRP y génesis de MRCP para la
amplificación del potencial proinflamatorio En reacciones inflamatorias tales como aterosclerosis y
lesión por isquemia / reperfusión.
2. PCRP ES EL PRECURSOR CIRCULANTE
FORMA DE MCRP
2.1. Estructura de Pentameric CRP. Pentameric C-reactivo Proteína es parte de la superfamilia de
pentraxinas y como tal Consta de cinco células globulares idénticas, no covalentemente asociadas
Protomers 206 aminoácidos plegados en dos antiparalela β-Hojas con una tipología de rollos de
jalea aplastada [16] formando una Subunidad de aproximadamente 23 kDa masa molecular [17].
Cada una de las Cinco subunidades está unido por enlaces disulfuro [18] y está dispuesto
Simétricamente alrededor de un poro central que compone un Estructura multimérica. Se ha
encontrado que cada protomer una bolsa hidrofóbica que represente la Sitio activo de la PC de
enlace. La cristalografía de rayos X reveló la Hidrofóbica en la denominada cara de reconocimiento
que Consiste en cuatro residuos de aminoácidos. Especialmente Phe66 y Glu81 coordinan dos iones
de calcio, mediando la unión de Fosfocolina a CRP [19, 20].

El CRP-ligando phosphocholine se compone de uno Cabeza de nitrógeno de colina positivamente

cargada y un hidrófobo Metil, en la que Phe66 del sitio de unión interactúa, Con la cola y Glu81
proporciona interacción iónica con el Jefe de PC. La cara efectora está situada en la parte opuesta
Lado del pentámero, en el que el reconocimiento globular Dominio de complemento C1q se une y
permite la interacción Con la vía clásica del complemento. Hasta la fecha, ninguna mutación O
deficiencia de este phylogenetically altamente conservado [21] Plasma es conocida en seres
humanos, lo que sugiere una contribución a la respuesta inmune innata.

2.2. Síntesis de CRP de Pentameric. Pentameric CRP es predominantemente Expresado en los

hepatocitos y de allí es Segregado en la circulación [22]. Una expresión de pCRP también ha
informado en las células neuronales [23], renal tubular cortical Células epiteliales [24], tejido
arterial, epitelio respiratorio [25], adipocitos y leucocitos [26 - 30]. Sin embargo, parece improbable
que la síntesis extrahepática afecte los niveles plasmáticos importantemente. Las citoquinas
proinflamatorias interleucina 6 (IL-6) y, en menor grado, la interleucina 1β (IL-1β) como Así como el
factor de necrosis tumoral (TNF) inducen la expresión de la PCR A nivel transcripcional [31] a través
de la contratación y Activación de los factores transcripcionales C / EBPβ y C / EBPδ.
Además, STAT3 y Rel proteínas (NF-κ) interactúan con Gen mediante la unión a la región promotora
proximal Del gen de la PCR, aumentando la estabilidad de la unión de C / EBP a El gen de la PCR, lo
que resulta en la máxima inducción [32]. En Contraste, tanto el interferón-α (IFN-α) [33] y estatinas
y nítrico Óxido en el hepatoma humano Las células Hep3B suprimen la inducción De la expresión de
la PCR por las citoquinas proinflamatorias [34]. Así, Los niveles séricos de PCR no se correlacionan
con los estados de enfermedad que Se asocian con la señalización de IFN-α, como las infecciones
virales O lupus sistémico [35, 36]. Pentameric CRP se elimina de Circulación y catabolizados por
hepatocitos in vivo y no es Afectados por la inflamación y la concentración plasmática de pCRP,
Resultando en una vida media de 19-24 horas [37].

2.3. PCRP en Inflamación. Durante la inflamación pCRP Los niveles plasmáticos pueden aumentar
desde niveles indetectables en Individuos hasta 1,000 veces y más dentro de 24 a 72 horas [38].
Aunque las elevaciones basales de nivel sérico detectadas Los ensayos de CRP de alta sensibilidad
se aceptan generalmente como Factor de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular [26,
39] y Cáncer [40]; Un papel significativo de pCRP en el subyacente Los procesos patológicos ha sido
cuestionado [21, 40, 41]. Esta Es en parte debido a la literatura contradictoria tanto como Efectos
proinflamatorios y antiinflamatorios del pCRP ha sido reportado.
Se sugirió que la PCR de Pentameric aumentara la regulación de la activación Del complejo de
proteínas de unión al ADN NF-κB, un mediador clave De aterosclerosis [42 - 44] y la expresión de
monocitos Quimiotáctica de la proteína 1 (MCP-1) en humanos endotelial Células. NF-κ B regula la
activación del gen que codifica para La quimiocina MCP-1 en el nivel transcripcional, que, en su vez,
promueve la migración de los leucocitos en el subendotelial Tejido y contribuye a la aterosclerosis.
Postuló además que pCRP induce la regulación positiva de células Moléculas de adhesión tales como
la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), la molécula de adhesión de células vascular-1
(VCAM-1) y E-selectina vía NF-κ B upregulation [45, 46].
No obstante, las propiedades proinflamatorias atribuidos a pCRP fueron más probables debido a
Contaminaciones de preparaciones de CRP comercialmente disponibles. Vasorelaxación in vitro
inducida por proteína C-reactiva, así como Efectos proapoptóticos en las células endoteliales, por
Se ha encontrado un artefacto causado por la presencia de El agente conservante de uso común
azida sódica [47, 48]. Correspondiente a la contaminación con la bacteria Conservante de sodio,
contaminación por endotoxina con Lipopolisacárido (LPS) en preparaciones de CRP recombinante
Provocó una respuesta de fase aguda en ratones, mientras que la PCRP no hizo [49]. La integrina
Mac-1 (αMβ2, CD11b / CD18) Puede usarse para clasificar la activación de monocitos. Este receptor
Se expresa en monocitos y neutrófilos y muestra una función específica de conformación [50, 51].
Sin embargo, pCRP No induce la activación de Mac-1 en monocitos, se monitoriza Por unión de
anticuerpos anti-Mac-1 específicos de la activación en Citometría de flujo, así como la microscopía
de fluorescencia [52]. Khreiss et al. Demostró que el pCRP nativo no tiene efecto sobre la expresión
global de ICAM-1, VCAM-1 y E-Selectina en células endoteliales; Sin embargo, el tratamiento con
mCRP significativamente Inducida la expresión de estas moléculas de adhesión [53, 54].
Otras investigaciones demostraron que la inflamación Respuesta medida por la activación de
neutrófilos, adherencia y La extravasación se atenuó cuando pCRP había sido dializado Antes de su
uso [55, 56].

3. MCRP REPRESENTA EL PROINFLAMATORIO

ISOFORMA DE LA PCR
3.1. Génesis de la CRP monomérica. Nativo pentamérico circulante CRP puede disociarse bajo ciertas
condiciones que Desestabilizar la estructura proteica, como la exposición al calor, Concentraciones
de urea, microambiente ácido [57, 58], Almacenamiento prolongado en ausencia de iones de calcio
[59], o directo Inmovilización en poliestireno frascos de cultivo de tejidos [57].
Aunque la génesis in vitro de mCRP se ha informado ampliamente, La existencia in vivo ha sido
cuestionada durante mucho tiempo. Los Molecular de pCRP se ha descrito como extremadamente
Estable [60, 61] y la desnaturalización de proteínas se ha visto como La única condición para generar
el monómero [21]. Sin embargo, Eisenhardt et al. Demostraron un proceso de disociación PCRP a
mCRP en las plaquetas activadas [52], que fue entonces Apoyado por informes de disociación de
pCRP después de calcio Unión dependiente de iones a membranas celulares y liposomas [14].
Recientemente, la disociación del pCRP circulante a MCRP después de la unión a endotelio activado
en áreas de La inflamación se pudo observar in vivo en un modelo de rata De la inflamación aguda
[62]. Esto apoya las conclusiones de Habersberger et al. Quien postuló una disociación de pCRP
Sobre las micropartículas circulantes en pacientes Infarto de miocardio [63]. Strang et al.
Descubierto un Potencial previamente desconocido de las placas beta-amiloides Para disociar pCRP
a mCRP en los cerebros de pacientes con Enfermedad de Alzheimer y postuló un papel inflamatorio
de MCRP en la patología de Alzheimer [64].
Sin embargo, estos datos tienen que ser interpretados con cuidado Como alteración de la estructura
proteica e incluso disociación De pCRP debido a la preparación del material para
Inmunohistoquímica.
El proceso de disociación está mediado por la exposición a Lisofosfatidilcolina (LPC), un lípido
bioactivo, que es Generado después de la expresión de fosfolipasa A2 (PLA2) En las membranas
celulares activadas [65]. Estos hallazgos fueron confirmados Por la aplicación in vivo del inhibidor
de PLA2 ONORS-082 Que en consecuencia impidió la formación de mCRP en Activado células [62].
El papel de las enzimas PLA2 como reguladores De la inflamación está apoyada por modelos de
ratones in vivo De lesión cerebral isquémica [66]. Gonc¸alves et al. Postulado Un papel para LPC
asociado a lipoproteína, PLA2 para Humanos placa aterosclerótica formación [67]. Estos hallazgos
Combinado con la disociación y Deposición localizada de mCRP en placas ateroscleróticas [52]
vinculan los cambios en la membrana mediada por PLA2 y subsiguientes CRP en condiciones
inflamatorias crónicas tales como como aterosclerosis. La capacidad de CRP para agravar la
respuesta inflamatoria es, por tanto, dependiente de PLA2 mediada Alteraciones de la membrana
en lesiones inflamatorias localizadas Prerrequisito para la disociación y generación de mCRP.
Electrón Microscopía reveló que el cambio conformacional de PCRP después de unirse a
membranas, incluyendo liposomas y Membranas celulares, los primeros resultados en un cambio
estructural parcial, Que producen moléculas que expresan la antigenicidad de la subunidad de la
CRP, Pero con conformación pentamérica retenida. Estas moléculas Puede entonces perder la
simetría pentamérica resultando en el bien reconocido MCRP [14].
3.2. Solubilidad de la CRP monomérica. La CRP monomérica ha sido Caracterizado por una
disminución de la solubilidad acuosa debida a una La estructura de la proteína secundaria cambia
de predominantemente β- Hojas a α-hélices y expresión de contacto intersubunidad Residuos, en
particular los residuos 197 a 202 [68]. En pacientes Con alto riesgo cardiovascular asociado al
aumento del pCRP Niveles, mCRP no se puede encontrar en la circulación periférica (Observaciones
no publicadas, Eisenhardt et al.). Ambos no reducidos [69] y mCRP mutado con Cys se encontraron
rápidamente De la circulación después de la administración intravenosa En ratones [70].
Por lo tanto, mCRP representa más bien la forma de tejido enlazado CRP, ya que se ha detectado en
varios tejidos El cuerpo [52, 71-78]. Sin embargo, sólo recientemente, las micropartículas Derivadas
de células sometidas a tensión Y transferir mCRP a células endoteliales activadas, actuando Como
ferry en la diseminación de la inflamación [63]. Mediante El proceso de fusión de membrana,
fagocitosis o ligando Acoplamiento de micropartículas cargadas con mCRP con superficie celular
[79], las micropartículas son capaces de proporcionar una base de mCRP Estímulo proinflamatorio.
3.3. MCRP en Inflamación. La CRP monomérica se considera Para ser el derivado inflamatorio de la
pCRP circulante. Algunos De las siguientes conclusiones se basan en mCRP recombinante Soluciones
expresadas en Escherichia coli. A pesar de ser purificado Para mantener los niveles de endotoxina
por debajo del límite de detección, los inconvenientes De la expresión de la proteína recombinante
debe considerarse Cuando se interpretan los datos. La interacción de mCRP con Fcγ- RIII (CD16) en
neutrófilos humanos y otros receptores de la Fcγ familia [80, 81], así como microbios de balsas
lipídicas en Membranas celulares [52, 82] son cruciales para el mCRP inducida Señalización celular.
Como bloqueo funcional de CD16 solamente Inhibe parcialmente las propiedades proinflamatorias
del mCRP Sobre leucocitos y células endoteliales [52, 54, 68] alternativa Se han propuesto vías.
Balsas lipídicas, colesterol y Se han identificado microdominios enriquecidos con esfingolípidos Para
el anclaje proinflamatorio de mCRP como neutrófilo humano
La activación a través de mCRP falla después de la interrupción de las balsas lipídicas Por cualquiera
de metil-β ciclodextrina o nystatin [82]. Citoquina Liberación, generación de especies reactivas de
oxígeno (ROS), y Upregulation de la expresión de las moléculas de adhesión fueron Ausente en el
grupo tratado [82]. Usando el silenciamiento genético específico, Dos receptores Fcγ principales,
Fcγ-RI (CD64) y Fcγ-RIII (CD16) podrían ser identificados como los principales receptores Fcγ en
Monocitos humanos para mediar el potencial proinflamatorio Independiente de la señal de balsa
lipídica [62]. En los neutrófilos, MCRP atenúa la fragmentación del ADN a través de Fcγ-RIII (CD16),
lo que evita la apoptosis [68] similar a Los mediadores antiapoptóticos colonias de macrófagos
granulocitos Factor estimulante, glucocorticoides y LPS [83 - 85]. Khreiss Et al. Demostró que mCRP
induce la interleucina-8 (IL-8) Secreción en neutrófilos humanos vía peroxinitrito intracelular
(ONOO-) y después de la activación de la energía nuclear Factor-κ B (NF-κ B) y activador de la
proteína-1 (AP-1) resultante Como una fuente importante de estrés nitrosativo [53]. El
proinflamatorio El efecto del mCRP no se limita a los leucocitos. Expresión de las moléculas de
adhesión ICAM-1, VCAM-1, Y E-selectina y las quimioquinas interleucina-8 (IL-8) y La proteína
quimioatrayente monocítica-1 (MCP-1) En las células endoteliales de las arterias coronarias
humanas (HCAEC) incubado con mCRP [54]. Por el contrario, Para detectar la activación de las
células endoteliales después de PCRP. Esto podría atribuirse a la disociación de PCRP después de la
activación de las membranas celulares. Hallazgos recientes han demostrado que el complejo C1q
colocaliza Con mCRP en la corteza cerebral humana secciones de los pacientes Que padecen la
enfermedad de Alzheimer (EA). La histología La tinción se realizó con un anticuerpo específico de
conformación Dirigido contra mCRP [64]. Estudios histológicos anteriores Han descubierto que los
componentes de PCR y complemento A menudo el componente C1q) puede encontrarse colocalized
en Tejido miocárdico durante el infarto agudo de miocardio [86].
De acuerdo con estos hallazgos, los estudios en animales han demostrado Un aumento dependiente
del complemento en el tamaño de la lesión isquémica Tras la infusión con PCR [87, 88]. Sin embargo,
la interacción mCRP con el sistema del complemento Difiere dependiendo de si mCRP está en el
estado libre de ligando O se inmoviliza en la superficie. Unido a la superficie ya sea solo o
Colocalizado con lipoproteína de baja densidad oxidada (ox-LDL) O lipoproteína de baja densidad
modificada enzimáticamente (E-LDL), MCRP permite la activación del complemento clásico camino.
A través de la unión a C1q y la rotación siguiente de C3, MCRP inmovilizado se ha sugerido para
reclutar Factor H. La activación monomérica del complemento dependiente de la CRP Puentea la
terminal más inflamatoria y destructiva En el complejo de ataque de membrana C5-9. A diferencia
de, El mCRP libre de ligando exhibe una actividad inhibidora hacia Complemento, presumiblemente
restringiendo la unión de C1q Con otros activadores del complemento (por ejemplo, oxLDL revestido
con anticuerpo) Y por lo tanto potencialmente protege el complemento no deseado Activación en
la fase fluida [89]. Nuevos estudios in vivo han Demostrado que los efectos proinflamatorios de los
tejidos
La CRP humana depende de la actividad del sistema del complemento. Esto se ha demostrado en
un modelo de infarto de miocardio Así como en la lesión tisular inducida por LPS por complemento
Agotamiento a través del factor de veneno cobra [62]. Curiosamente, se ha informado que tanto
pCRP como C1q se encuentran de forma independiente en circulación sin Interacción formando un
mecanismo regulador de seguridad. Esto se puede explicar por el hecho de que pCRP, en contraste
A mCRP, no se puede vincular C1q y se encontró que era incapaz Para activar la vía clásica del
complemento en solución, Cuando no está ligado a su ligando [90]. Cuando se compleja con Su
ligando fosfocolina, pCRP puede unirse a C1q y puede Activar C1, que se incrementa después de la
interrupción de la Pentamérica. El mecanismo de disociación del pCRP Sobre las células activadas
representa una conversión intermedia Paso que une pCRP para complementar la activación y
localiza Componentes activados del complemento en áreas de inflamación.

3.4. MCRP en Enfermedad Cardiovascular. Deposición local de MCRP pero no pCRP se ha detectado
en áreas infartadas Del tejido cerebral en pacientes con accidente cerebrovascular [91] y en
pacientes infartados Tejido miocárdico de ratas y humanos [62]. A este respecto, Preparación suave
de tejido para la detección de mCRP por Inmunohistoquímica como ausencia de temperatura
extrema O pH ácido es un requisito previo para la interpretación de estos hallazgos. Eisenhardt et
al. Demostró que mCRP es el Reactivo más potente, tanto el aumento de la activación de los
monocitos Y la producción de especies reactivas de oxígeno [50, 51]. Promover Análisis de THP1-
monocitos indicó un proinflamatorio Alteración del proteoma inducida por la estimulación con
mCRP [92]. La CRP monomérica se ensayó bajo flujo de cizallamiento fisiológico Y en modelos
estáticos se ha encontrado para inducir monocitos Adhesión en varios tejidos [93]. Khreiss et al.
Reportado Efectos adversos de la proteína C-reactiva sobre la Neutrófilo-plaquetas.Cuando se ha
encontrado el mCRP Para aumentar la expresión de la plaquetaria P-selectina y neutrófilos
plaquetarios Interacción, el pCRP atenuó estos acontecimientos Síndrome coronario agudo [94].
Esto está en línea con los hallazgos Reportando que el mCRP, a diferencia del pCRP, tiene efectos
estimulantes En las plaquetas [95] y facilita el crecimiento del trombo a través de plaquetas
Estimulación [96]. En la formación de ateroma, la penetración de la pared arterial de los monocitos
Y la posterior transformación en macrófagos son Consideradas cruciales. A diferencia del pCRP, el
mCRP se activa Monocitos [52, 92] y colocalizes con macrófagos en Placas ateroscleróticas [52].
Como mCRP ha demostrado Para ser altamente prothrombotic [96], la rotura de la cápsula fibrosa
Separar la lesión de la luz arterial puede dar como resultado Aumento de la agregación plaquetaria
[97]. Como la mayoría de las micropartículas circulantes (MP) Se ha encontrado para ser vertido de
trombocitos activados [79, 98], Un mecanismo de retroalimentación positiva en la formación de
trombos vía La disociación de la PCR sobre MPs derivados de plaquetas puede ser ficticio. Por otra
parte, MP podría activar mCRP en periféricos Circulación, mientras que las plaquetas potentes están
Regiones de formación de trombos [63]. Suleiman et al. Mostró Asociación en aumento de los
niveles de pCRP en circulación y Infarto agudo de miocardio (MI) [99]. Estos resultados son Más
interesante, ya que Habersberger y sus colegas MCRP más alto en MPs en sueros de pacientes que
presentan un STelevation MI en comparación con un segundo grupo que había sufrido Intervención
coronaria percutánea [63]. Monomérico CRP acumula adicionalmente el componente de
complemento C1q [14, 90, 100], contribuyendo así a la lesión por isquemia / reperfusión En el
miocardio.
En conjunto, estos hallazgos confirman la idea de la disociación de la PCR Como un objetivo
prometedor para prevenir la inflamación proinflamatoria Amplificación en la fase aguda (isquemia
/ reperfusión cardiaca) y Enfermedades crónicas (aterosclerosis).

4. MCRP NO SÓLO SE PUEDE DETECTAR EN

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
4.1. MCRP en Enfermedad Renal. El tejido renal sano ha sido Resultó ser negativo para mCRP. Sin
embargo, Schwedler et al. Deposición de mCRP detectada en pacientes diabéticos con Enfermedad
renal crónica. Los pacientes diabéticos mostraron progresiva Tinción tubular para mCRP asociado
con la disminución Función renal y aumento de la gravedad de los Detectables. Los autores
propusieron una producción local De CRP monomérica, puesto que la tinción con mCRP era
independiente De proteinuria y estrechamente asociado dentro de la Citoplasma [101].
4.2. MCRP en Enfermedad Neurodegenerativa Crónica. Strang Et al. Demostró recientemente que el
mCRP está asociado con Beta-amiloide (A-β) en los tejidos corticales de Pacientes con enfermedad
de Alzheimer (EA). Las placas A-β tienen Inducción de la disociación de pCRP en Monómeros,
mientras que el péptido no agregado no. Estudios anteriores han demostrado la presencia de CRP
antigenicidad En el tejido cerebral afectado por AD [23, 102, 103]. Sin embargo, Strang Et al. Fueron
los primeros en utilizar anticuerpos específicos de conformación para Demostrar que mCRP es
colocalized con A-β en secciones de La corteza frontal de pacientes con EA. Los hallazgos reportados
Puede vincular CRP a los procesos inflamatorios subyacentes La progresión de la AD [64].

4.3. MCRP en trastornos reumáticos. Sjowall et al. Propuesto Que el mCRP en la superficie de los
fragmentos de células apoptóticas podría ser El antígeno impulsor para la producción de
anticuerpos anti-CRP En pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE) [104, 105]. Los niveles de
anti-CRP en sueros de pacientes con LES Correlación estadísticamente significativa con Actividad de
la enfermedad del lupus. Curiosamente, estos sueros anti-CRP Se ha encontrado que los anticuerpos
no son capaces de Circulante isoforma pCRP, mientras que mCRP inmovilizado es La interacción de
mCRP unida a tejido con anti-CRP Anticuerpos en el tejido vascular se ha sugerido para promover
La producción de aterosclerosis y podría por tanto vincular Niveles elevados de suero anti-CRP con
enfermedad vascular crónica en pacientes con LES.
4.4. Dirigido a la proteína C-Reactiva monomérica. El entendimiento Del mecanismo de disociación
como Proceso inflamatorio en muchos trastornos inflamatorios puede Desarrollo de nuevos
enfoques terapéuticos ya sea por inhibición De la disociación o inhibición de pCRP del mismo PCR
mCRP. Como la disociación de la CRP es el proceso más ascendente, El bloqueo terapéutico parece
ser el más favorable enfoque. Bloqueo de la disociación de pCRP mediante reticulación Dos pCRP
moléculas en un "doble donut" -como complejo, El compuesto palindrómico 1,6-bis (fosfocolina) -
Hexano (1,6-bis PC) se encontró que abrogaba a los compuestos proinflamatorios Propiedades. En
una relación molar de 5 1,6-bis PC: 2 pentamérico CRP, transfiere las moléculas potencialmente
inflamatorias A un complejo inerte, inhibiendo así las interacciones de PCR Con complemento y
otros ligandos proinflamatorios (por ejemplo, Fosfoetanolamina, LDL modificada). 1,6-bis PC es un
derivado De CRP-ligando fosfocolina (PC), y como tal, Está unido correspondiente a la fosfocolina en
una Manera en el bolsillo de unión de PC [106]. Recientemente, Hemos demostrado que la
estabilización de la CRP con 1,6-bis PC abolió la formación de mCRP y la deposición in vivo [62]
(Figura 1). Restrictivamente, 1,6-bis PC no es conveniente para la clínica Debido a su farmacocinética
y su baja afinidad A pCRP (\ delta = 150 nM). Después de la administración intravenosa, 1,6-bis PC
se elimina rápidamente de la circulación dando como resultado una Aproximada de medio tiempo
de 90 minutos en ratones [106]. Potente con mayor biodisponibilidad oral, mayor afinidad A pCRP,
y el tiempo medio prolongado necesita ser diseñado Para orientar eficazmente el proceso de
disociación de pCRP como un Innovadora estrategia terapéutica.

5. CONCLUSIÓN
La evidencia actualmente disponible sugiere que el mCRP ha marcado Propiedades proinflamatorias
in vitro e in vivo. Activado Membranas en la inflamación aguda y crónica mediar El cambio
conformacional proinflamatorio de la circulación PCRP y localizar el monómero proinflamatorio.
Este proceso mediado por receptores agrava la inflamación Reclutamiento de leucocitos, activación
endotelial y reclutamiento De la cascada del complemento. 1,6-bis PC es capaz de inhibir Los efectos
proinflamatorios mediante la estabilización del pCRP En forma decamérica [63, 106], inhibiendo así
el mCRP declaración. Después del desarrollo exitoso de prototipos, Los estudios tendrán ahora que
centrarse en nuevos compuestos potenciales Con una biodisponibilidad oral mejorada y una
semivida más larga

CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran que no hay conflicto de intereses con respecto a la publicación de este
documento.