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CAPÍTULO
Modelos experimentales de las enfermedades por inmunocomplejos
Ampliación web 25-1
Modelos experimentales de las
enfermedades por inmunocomplejos
Disponemos de modelos experimentales de los principales tipos de
enfermedad por inmunocomplejos descritos antes:
• La enfermedad del suero, inducida por inyecciones de antígeno
ajeno, imita el efecto de la infección persistente.
• El ratón NZB/NZW demuestra la autoinmunidad.
• La reacción de Arthus es un ejemplo de lesión local por un antí-
geno extrínseco.
Hay que tener cuidado cuando se interpretan experimentos en ani-
males, porque los eritrocitos de los roedores y los conejos carecen de
receptor para el C3b (conocido como CR1), que se une fácilmente a
los inmunocomplejos que han fijado el complemento. Este receptor
está presente en los eritrocitos de los primates.
La enfermedad del suero pude inducirse
mediante grandes inyecciones de antígeno ajeno
En la enfermedad del suero, los inmunocomplejos circulantes se
depositan en las paredes de los vasos sanguíneos y de los tejidos,
lo que aumenta la permeabilidad vascular y, así, las enfermedades
inflamatorias, como la glomerulonefritis y la artritis.
La enfermedad del suero se estudia ahora con frecuencia en conejos,
administrándoles una inyección intravenosa de una proteína extraña
soluble, como la albúmina sérica bovina (ASB). Tras alrededor de 1
semana se forman anticuerpos, que entran en la circulación y forman
complejos con el antígeno. Como la reacción se produce con un exceso
de antígeno, los inmunocomplejos son pequeños (fig. e25-1). Es-
tos complejos pequeños son eliminados lentamente por el sistema
mononuclear fagocítico y, por tanto, persisten en la circulación.
Evolución temporal de la enfermedad del suero experimental
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Fig. e25-1  Tras una inyección de suero xenógeno, hay un período de
latencia de unos 5 días en los que solo es detectable antígeno libre
en el suero. Pasado este tiempo se producen anticuerpos frente a las
proteínas extrañas y se forman inmunocomplejos en el suero; durante
este período aparecen los síntomas de la nefritis y la arteritis. En un
principio se encuentran complejos solubles pequeños en el exceso de
antígeno; al aumentar los títulos de anticuerpo se forman complejos
mayores, que se depositan y después se eliminan. En este estadio los
síntomas desaparecen.
P. Señale dos razones por las que los inmunocomplejos pequeños
se eliminan con mayor lentitud que los complejos grandes.
R. Los complejos pequeños activan el complemento con menos efi-
cacia que los complejos grandes, porque el C1 debe unirse a varias
regiones del Fc antes de activarse. La avidez de los complejos por
unirse a los fagocitos también aumentará cuando se disponga de va-
rias regiones Fc para unirse a los receptores para el Fc en un fagocito.
Si esto no fuera así, un anticuerpo monomérico bloquearía la unión
de los complejos a los receptores para el Fc.
La formación de complejos se sigue de una reducción brusca del
complemento hemolítico total.
Los signos clínicos de la enfermedad del suero que aparecen se
deben a los depósitos granulares de antígeno-anticuerpo y C3 que
se forman a lo largo de la membrana basal glomerular (MBG), y por
todos los vasos pequeños. Cuanto más anticuerpo se forme y la re-
acción se dirija hacia su exceso, el tamaño de los complejos aumentará
y se eliminarán mejor, de manera que los animales se recuperen. La
enfermedad crónica está inducida por la administración diaria de
antígeno.
P. ¿Por qué se depositan inmunocomplejos en el glomérulo cuando
se forman fuera del riñón?
R. El glomérulo tiene un endotelio fenestrado y es un lugar de filtración
de grandes volúmenes de plasma a alta presión.
La autoinmunidad causa una enfermedad por
inmunocomplejos en el ratón NZB/NZW
El ratón NZB/NZW híbrido F1 produce una amplia variedad de
anticuerpos (como los antieritrocíticos, los antinucleares, los anti-
ADN y los anti-Sm), y sufre una enfermedad por inmunocomplejos
parecida, en muchas formas, a la del LES en los seres humanos.
Un ratón NZB/NZW nace normal, pero en 2-3 meses muestra
signos de anemia hemolítica. Las pruebas de detección de anticuerpos
antieritrocíticos (prueba de Coombs), anticuerpos nucleares, células
lúpicas e inmunocomplejos son todas positivas, y hay depósitos en
los glomérulos y en el plexo coroideo del encéfalo. La enfermedad
es mucho más acentuada en las hembras, que fallecen en unos meses
tras la aparición de los síntomas (fig. e25-2).
La función de los receptores para el Fc en el «tratamiento»
de la enfermedad por inmunocomplejos
Se ha conseguido restaurar la «tolerancia» en el lupus múrido median-
te la reposición parcial de la cantidad del receptor inhibidor para el
Fc (FcgRIIB) en los linfocitos B en las cepas de ratones propensos al
lupus. Los animales tratados así mostraron:
• Una vida prolongada.
• Una menor intensidad de la enfermedad renal medida por una
menor proteinuria.
• Menores concentraciones de autoanticuerpos.
La inyección de antígeno en la piel de animales
sensibilizados previamente produce la reacción
de Arthus
La reacción de Arthus tiene lugar en una zona definida y alrededor
de las paredes de los vasos sanguíneos pequeños. Se demuestra con
más frecuencia en la piel.
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SECCIÓN
Hipersensibilidad (tipo III)
Enfermedad autoinmunitaria en los ratones NZB/NZW
Fig. e25-2  El gráfico muestra el inicio de la enfermedad autoinmunitaria
en los ratones NZB/NZW hembra con el avance de la edad. La incidencia
se refiere al porcentaje de ratones con las características identificadas.
Los inmunocomplejos se detectan mediante tinción inmunofluorescente
de una sección renal. Se detectaron anticuerpos antinucleares en el
suero mediante inmunofluorescencia indirecta. La proteinuria refleja la
lesión renal. Los autoanticuerpos frente a los eritrocitos aparecen des-
pués en la enfermedad, y así es menos probable que se relacionen con
el trastorno renal. El inicio de la enfermedad autoinmunitaria se retrasó
en los ratones macho unos 3 meses.
Aspecto de las tres principales reacciones cutáneas
Fig. e25-3  Una reacción de Arthus de hipersensibilidad de tipo III produce una reacción pasadas 5-12 h que es mayor (> 50 mm) y tiene un borde
peor definido que la reacción de tipo I.
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Se inmuniza a un animal de manera reiterada hasta que muestra
concentraciones apreciables de anticuerpos séricos (sobre todo IgG).
Tras la inyección subcutánea o intradérmica del antígeno se produce
una reacción en la zona de inyección, a veces con un edema y hemo-
rragia acentuados, dependiendo de la cantidad de antígeno inyectada.
La reacción alcanza su máximo pasadas 4-10 h, después disminuye y
suele ser mínima a las 48 h (fig. e25-3).
Los estudios de inmunofluorescencia han demostrado que al de-
pósito inicial de antígeno, anticuerpo y complemento en la pared
vascular le siguen la infiltración de neutrófilos y la acumulación in-
travascular de plaquetas (fig. e25-4). Esta reacción plaquetaria puede
conducir a la oclusión vascular y a la necrosis en los casos graves. Tras
24-48 h, los neutrófilos son reemplazados por células mononucleares
y, finalmente, aparecen algunas células plasmáticas.
La activación del complemento a través de las vías clásica o al-
ternativa se ha considerado fundamental para que se produzca la
reacción de Arthus. Pero los ratones que carecen de C3, C4 o C5
son capaces de generar una reacción de Arthus normal. No obstante,
cuando se provocó una deficiencia de FcgRI o FcgRIII en los ratones,
estos fueron incapaces de producir la reacción. Además, cuando se
administraron receptores solubles recombinantes de FcgRII, estos
inhibieron el desarrollo de la reacción de Arthus.
El TNF-a potencia las respuestas inmunitarias celulares de varias
formas (v. cap. 9). El tratamiento con anticuerpos frente a TNF
puede reducir la gravedad en la reacción de Arthus y, lo que es inte-
resante, el tratamiento anti-TNF se ha convertido en una sustancia
modificadora de la enfermedad muy eficaz para el tratamiento de la
artritis reumatoide.
La proporción de la cantidad de anticuerpo y antígeno se relaciona
directamente con la gravedad de la reacción que se produce. Los
complejos formados con un exceso de antígeno o anticuerpo son
mucho menos tóxicos que los formados con cantidades equivalentes.
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CAPÍTULO
Modelos experimentales de las enfermedades por inmunocomplejos

Reacción de Arthus
Fig. e25-4  El antígeno inyectado por vía intradérmica se combina
con el anticuerpo específico de la sangre y forma los inmunocom-
plejos. Los complejos actúan sobre las plaquetas y los mastocitos,
que liberan aminas vasoactivas. Los inmunocomplejos también
inducen a los macrófagos a que liberen TNF-a e IL-1 (no mos-
trado). Los productos del mastocito, incluidas la histamina y los
leucotrienos, inducen un mayor flujo sanguíneo y permeabilidad
capilar. La reacción inflamatoria se potencia por las enzimas liso-
sómicas liberadas de los neutrófilos polimorfonucleares. La re-
acción de Arthus puede observarse en pacientes con anticuerpos
precipitantes, como los de la alveolitis alérgica extrínseca asociada
a la enfermedad del pulmón del granjero.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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