RESUMO P3 IMUNOLOGIA – CARTÔ MED 82

Capítulo 7 – respostas imunes humorais

Os linfócitos B imaturos apresentam em sua membrana IgD e IgM, que funcionam como
receptores de antígenos. Uma célula B ativada, ou seja, que teve seu antígeno especifico em
contato com as Ig de membrana, passa por dois processos, o de expansão clonal e de
diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpos, que são as células efetoras da
imunidade humoral. Um linfócito B ativado é capaz de gerar milhares de plasmócitos que
produzem milhares de anticorpos, e assim consegue acompanhar a rápida proliferação de
microrganismos.

OBS: os anticorpos produzidos pelos plasmócitos tem a mesma especificidade dos anticorpos
de membrana do linf B imaturo, muda-se apenas o isotipo para funções efetoras distintas.

OBS: algumas células B ativadas se diferenciam em células de memória ou sofrem o processo

de maturação da afinidadeum segundo contato com antígenos proteicos leva a produção de
anticorpos com maior afinidade a eleresposta imune mais eficiente.

As respostas dos anticorpos a diferentes classes de antígenos podem ser classificadas em

dependentes ou independentes de células T. Antígenos proteicos são processados pelas APC e
apresentados as células T, que desempenham papel importante na ativação das células B (que
normalmente são as APC). Na ausência do auxílio da célula T, os anticorpos não são produzidos
ou o antígeno induz uma resposta muito fraca. Portanto, antígenos proteicos são dependentes
de célula T, pois estas estimulam uma resposta mais efetiva. Já os antígenos não proteicos
conseguem estimular uma resposta de células B sem envolver células T, sendo T
independentes e gerando plasmócitos de vida curta. Os anticorpos produzidos por T
dependentes mostram maior afinidade de maturação e maior troca de isotipos (T
independentes secretam predominantemente IgM de baixa/média afinidade), sendo mais
especializadas e efetivas do que as T independentes, que são mais fracas.

A maioria das células B é dita folicular, localizada nos folículos dos órgãos linfoides. São
dependentes de T, garantem alta afinidade na resposta de anticorpos a antígenos proteicos e
geram plasmócitos de vida longa. Há também células B marginais, localizadas na região
periférica da polpa branca esplênica e respondem a antígenos polissacarídeos do sangue e
células B-1, que respondem a antígenos não proteicos de mucosas e peritônio, gerando
respostas IgM independentes de T. B-1 pode produzir anticorpos espontaneamente (naturais)
que ajudam a retirar células que sofreram apoptose e alguns patógenos.

A produção de anticorpos é diferente em primeira ou segunda infecção. A quantidade de

anticorpos produzida na primeira infecção é menor do que na segunda. Além disso, para
antígenos proteicos, a segunda infecção leva a maior mudança de isotipos e a maturação da
afinidade.

ESTIMULAÇÃO DOS LINFÓCITOS B PELOS ANTÍGENOS

A resposta imune humoral inicia-se quando o linfócito B entra em contato com seu antígeno
específico. O seu Ig de membrana reconhece o antígeno sem a necessidade de processamento,
de forma que os anticorpos subsequentemente produzidos tem a capacidade de se ligar
diretamente ao patógeno ou toxina. A identificação do antígeno da origem as vias de
sinalização que induzem a ativação celular, porém, assim como na ativação de células T, na
ativação de células B também são necessários estímulos a mais, que nesse caso são
provenientes de reações imunes inatas dos microrganismos.

Nas células B a transdução do sinal requer a união de receptores para a formação de ligação
cruzada (vários receptores unidos reconhecendo vários antígenos ou várias partes de um
antígeno – idênticas). No entanto, esses receptores sozinhos não têm capacidade de transduzir
o sinal, precisando de proteínas associadas, Igα e Igβ, formando o BCR, complexo receptor da
célula B. Os sinais iniciados pela ligação cruzada, mais especificamente pela união dos
receptores, fosforila as tirosinas de Igα e Igβ (pelas proteínas Fyn, Lyn e Blk). Essas
fosfotirosinas recrutam a tirosina quinase Syk, que é ativada e vai fosforilar resíduos de
tirosina de proteínas adaptadoras, que recrutam e ativam, em seguida, principalmente
enzimas que iniciam a cascata de sinalização, até chegar no ponto de ativação do fator de
transcrição, que age nos genes permitindo a ativação de genes relacionados com proliferação
e diferenciação.

O sistema complemento auxilia a ativação de células Bquando ele é ativado, o

microrganismo é revestido por proteínas C3, tendo um fragmento chamado c3d. o linf B tem
receptor de c3d, CR2 ou CD21, que quando se liga ao C3d, ao mesmo tempo em que se liga ao
antígeno pelo BCR, ocorre um aumento nas respostas de ativação dependentes do antígeno
nas células B.na imunidade humoral, a ativação do complemento representa uma forma em
que a imunidade inata facilita a ativação dos linfócitos B.

OBS: C3d está na superfície do microrganismo/toxina.

OBS: CR2 ou CD21 estão ligados a CD19 e CD81, que estão envolvidos com o disparo de sinais
intracelulares para ativação da célula B.

Os linfócitos B possuem TLR. O envolvimento do TLR nas células B por produtos microbianos
desencadeia sinais de ativação que funcionam em conjunto com os sinais provenientes do
BCR.

Os linf B ativados começam a se proliferar, produzir mais IgM e até secretar um pouco desta Ig,
formando a parte inicial da resposta imune humoral. Esta resposta é maior quando o antígeno
é multivalente e permite uma reação cruzada e ativação do complemento, o que acontece
com antígenos polissacarídeos e outros independentes de T. a maioria dos antígenos proteicos
não consegue ativar a célula B com eficiência pois não possui múltiplos epitopos e não
consegue fazer a ligação cruzada. Eles induzem ações na célula B, sendo endocitados e
processados, tendo peptídeos expressos por MHC II, que podem ser reconhecidos por T
auxiliares. Quando isso ocorre, os linf B ativados migram para regiões do órgão linfoide com
maior número de células T e vão apresentar seu antígeno para as T auxiliares, que já
previamente foram ativadas pelo mesmo antígeno trazido pelas células dendriticas.

Consequências funcionais da ativação de linf B mediada por receptor de antígeno:

 Expressão de proteínassobrevivência e proliferação

 Apresentação de antígeno e expressão de B7interação com T auxiliar
 Expressão aumentada de receptores de citocinasmaior resposta a elas
 Expressão aumentada de CCR7interage com quimiocinas que levam a migração das
células B ativas para locais de linf T
 Geração de plasmócitossecreção de anticorpo

FUNÇÃO DOS LINFÓCITOS T AUXILIARES NAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS

Para que o linf T exerça sua função, ele precisa se encontrar com o linf B. primeiro, ambas as
células são ativadas pelo mesmo antígeno. TCD4 se torna T auxiliar produtor de citocinas e B
fica ativada. Para que as células se encontrem elas precisam migrar, e essa migração é
controlada pela expressão de receptores de quimiocina na membrana. As células T ↓CCR7 e
↑CXCR5, enquanto o inverso ocorre nas células B. CCR7 reconhece quimiocinas produzidas
nas zonas de células T e CXCR5 reconhece quimiocinas dos folículos de células B. assim, ambas
migram e se encontram na extremidade dos folículos linfoides.

Os linfócitos B são APC eficientes, sendo que qualquer célula B pode se ligar ao epítopo
conformacional e realizar a endocitose, processando múltiplos peptídeos dessa molécula e
ligando-os a MHC II. Assim, T e B reconhecem o mesmo antígeno, mas por porções diferentes
dele. O linf B apresenta o antígeno via MHC II para linfócitos T já ativados. São ineficientes para
começar as respostas das células T imaturas.

As células T auxiliares e linfócitos B precisam ter contato físico para que aquelas ativem estas.
O ligante CD40L de T se liga a CD40 de B, o que estimula a proliferação (expansão clonal) e
diferenciação (síntese e secreção de anticorpos) pelas células B. soma-se a isso a ação de
citocinas liberadas por T que vão se ligar aos seus receptores em B. como o contato físico vai
ocorrer apenas em linfócitos antígeno-especifico, fica garantido que apenas as células B
especificas para aquele antígeno serão ativadas. As células T auxiliares também estimulam a
troca de cadeia pesada de Ig e a maturação da afinidade.

A interação T-B inicial ocorre na extremidade dos folículos linfoides resulta na produção de
baixos níveis de anticorpos, com baixa afinidade, e plasmócitos de vida curta. Algumas células
T auxiliares, porém, tem grande quantidade de CXCR5, que as atrai para dentro dos folículos,
que são ricos em células B. Lá, elas são denominadas células T auxiliares foliculares (Tfh). A
geração e a função dessas células dependem de um coestimulador da família CD28, ICOS, que
se liga a células B. as células Tfh podem produzir os padrões de resposta Th1 (IFN-gama), Th2
(IL4) e Th17 (IL17). Algumas das células B ativadas no foco extrafolicular migram de volta para
o folículo linfoide e começam a sofrer expansão clonal em resposta aos sinais de Tfh. Essa
região do folículo que vai conter as células B proliferadas é denominada centro germinativo. As
células B de afinidade mais alta são selecionadas nesse centro e passam por diferenciação em
plasmocitos de vida longa e células B de memória.

MUDANÇA DE ISOTIPO

Diferentes isotipos de anticorpos realizam funções distintas, portanto o processo da troca de

isotipo aumenta a capacidade funcional das respostas imunes humorais. A defesa efetiva do
hospedeiro requer que o sistema imune produza diferentes isotipos para responder a
microrganismos diferentes, mesmo que todos os linfócitos B imaturos expressem IgM e IgD.

A troca de isotipo de cadeia pesada é iniciada pela combinação de sinais mediados por CD40-
CD40L e citocinas. Na ausência desses ligantes, as células B secretam apenas IgM.

 Ausência de sinal: secreta IgMativação do complemento

 CD40 + vários sinais: secreta IgGimunidade neonatal, ativação de complemento e
respostas de fagócitos.
 CD40 + IL4: secreta IgEimunidade contra helmintos e degranulação de mastócitos.
 CD40 + BAFF + TGF-beta: secreta IgAimunidade das mucosas
Em células B produtoras de IgM, o VDJ é adjacente aos genes de Cmi. Sinais a partir de CD40 e
citocinas podem induzir a recombinação da troca, de modo que há a ativação de enzimas (AID)
por meio de Tfh, que vai alterar nucleotídeos nas regiões de troca da cadeia pesada e gerar
regiões que podem ser clivadas, formando uma alça, e unindo outras regiões de troca,
produzindo uma cadeia pesada com nova região constante que fica próximo a VDJ.

MATURAÇÃO DA AFINIDADE

A maturação da afinidade é o processo pelo qual a afinidade dos anticorpos produzidos em

resposta a um antígeno proteico aumenta, devido a exposição prolongada ou repetida ao
antígeno. Esse aumento de afinidade decorre de mutações na região V, principalmente nas
regiões hipervariáveis dos anticorpos. Esse processo só é encontrado em respostas T
dependentes de antígenos proteicos, o que evidencia que a célula T é essencial no processo.

A maturação da afinidade ocorre nos centros germinativos dos folículos linfoides e é resultado
das mutações somáticas nos genes Ig das células B em divisão seguida por seleção dessas
células. A frequência de mutação dos genes Ig é muito maior do que de outros genes, sendo
denominada hipermutação somática. Essa mutação gera diversos clones de células B que se
ligam com afinidades diferentes ao antígeno que iniciou a resposta. Se a célula B que passou
por hipermutação somática não se ligar fortemente ao antígeno (que está sendo apresentado
pela célula dendritica folicular – FDC) ou apresentar o antígeno para células Tfh, ambas
gerando sinais de sobrevivência, elas sofrem apoptose, restando apenas células B
selecionadas. Estas têm que conseguir se ligar a antígenos em concentrações cada vez
menores, com receptores com afinidade cada vez maior.

GERAÇÃO DE PLASMÓCITOS E CÉLULAS DE MEMÓRIA

As células B ativadas em centros germinativos podem se diferenciar em plasmócitos ou células

de memória. Os primeiros são células secretoras de anticorpos que entram na circulação e
tendem a migrar para mucosa ou medula óssea, onde podem sobreviver por anos e continuar
a secretar anticorpos de alta afinidade, mesmo após a infecção ser controlada. Os anticorpos
circulantes, dessa forma, refletem a história individual de exposição a antígenos. Esses
anticorpos geram uma resposta imediata caso haja reinfecção. Já as segundas não secretam
anticorpos, mas vão se tornar células de memória, que circulam no sangue, residem em
mucosas ou outros tecidos. Estão prontas para uma resposta rápida no caso do antígeno ser
reintroduzido.

RESPOSTAS INDEPENDENTES DE T

São feitas por antígenos polissacarídeos, lipídeos e outros não proteicos. Esses antígenos não
são capazes de ligação com molécula de MHC, e por isso não são reconhecidos por células T.
esses antígenos possuem variedades multivalentes do mesmo epítopo, e por isso são capazes
de realizar ligação cruzada com a célula B, e assim gerar sua ativação com intensidade
suficiente para gerar sua proliferação e diferenciação, sem necessidade de células T auxiliares.
A ativação do sistema complemento e a ligação desses antígenos com TLR do linfócito B
auxiliam na ativação dessas células. As células B de zonas marginais do baço são importantes
para respostas independentes de T em antígenos não proteicos encontrados no sangue, pois
se localizam no baço, enquanto B-1 é importante em tecidos mucosos e peritônio.

OBS: antígenos proteicos não tem variedades multivalentes do mesmo epítopo, e talvez seja
por isso que não conseguem induzir a ativação de linf B sozinhos.
OBS: por serem T independentes, também não possuem as características proporcionadas
pelo linf T, como trocas de isotipo e maturação de afinidade. Além disso, geram plasmócitos de
vida curta, enquanto as T dependentes geram de vida longa.

REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS

Ocorre principalmente por retroalimentação de anticorpo: os ac secretados formam

imunocomplexos com antígenoo antígeno em imunocomplexo ainda pode ligar seu epítopo
com ac de membrana de linf Bno linf B há um receptor, FcγRIIB, que reconhece a porção Fc
do ac ligado ao antígenoesse receptor possui ITIMenvia sinais inibitórios para barrar a
produção de ac.

A maioria das células B morre por apoptose após realizar sua função. Esta perda gradual de
células B ativadas contribui com o declínio fisiológico da resposta imune humoral.

Capítulo 8 – Mecanismos efetores da Imunidade Humoral

Os anticorpos previnem infecções através de ligações com microrganismos extracelulares e

toxinas, impedindo que estes atinjam as células. Os defeitos na produção de anticorpos estão
relacionados a maior suscetibilidade de infecções virais, bacterianas e parasitárias.

PROPRIEDADES DOS ANTICORPOS QUE DETERMINAM FUNÇÃO EFETORA

Os anticorpos são produzidos após células B serem ativadas por antígeno e diferenciadas em
plasmócitos, que podem estar no local da infecção, nos órgãos linfoides periféricos ou na
medula. Essas células secretam anticorpos de diferentes isotipos, que funcionam através de
todo corpo e nos lúmens. As células plasmáticas que migram para a medula, são de longa
duração e permanecem secretando anticorpos por meses ou anos. Assim, em caso de uma
infecção repetida, os anticorpos presentes no sangue realizam ação imediata, e as células de
memória criadas na primeira infecção rapidamente se diferenciam para células produtoras de
anticorpos, secretando essas substancias e permitindo uma resposta mais rápida e eficiente ao
patógeno do que a primeira.

Os anticorpos bloqueiam a ação de antígenos com a ligação nestes por sua região Fab. A região
Fc vai se ligar a outra célula do sistema imune ou ao sistema complemento e comanda a ação a
ser tomada. A região Fc só ‘se ativa’ depois que Fab se ligou ao antígenomecanismo que
ativa a forma efetora apenas quando necessário, ou seja, quando reconhecem o antígeno alvo.

As funções de proteção dos anticorpos podem ser aumentadas. Ocorrem em anticorpos que
respondem a antígenos proteicos, ou seja, respostas dependentes de T. a maturação de
afinidade, que aumenta a afinidade do anticorpo pelo antígeno em infecções prolongadas ou
repetidas, permitindo uma ligação mais eficaz, e a troca de isotipo, que resulta na produção de
anticorpos com Fc distintos, que desencadeiam funções diferentesfaz com que o sistema
imune possa ser capaz de se ligar aos mecanismos do hospedeiro mais eficazes para o
combate àquele antígeno especifico.

Funções dos anticorpos: neutralização de microrganismos e toxinas; opsonização e fagocitose

dos microrganismos; citotoxidade celular dependente de anticorpos (por ativação de células
NK); ativação do complemento, que leva a lise dos microrganismos, fagocitose de
microrganismos opsonizados com partículas do complemento e inflamação.

 IgG: todas as funções dos anticorpos, imunidade neonatal – transferência de

imunidade materna via placenta ou intestino, feedback de inibição de células B.
  IgA: imunidade da mucosa, neutralização de microrganismos e toxinas.
 IgE: defesa contra helmintos mediada por eosinófilos e mastócitos.
 IgM: ativação da via clássica do complemento.

NEUTRALIZAÇÃO DE MICRORGANISMOS E TOXINAS MICROBIANAS

A maioria dos microrganismos usa moléculas no seu envelope ou parede para se ligar a células
do hospedeiro. Os anticorpos se ligam a estas moléculas e impedem a ligação e consequente
infecção da célula. Os anticorpos podem atacar os microrganismos durante seu transito de
uma célula para outra, impedindo assim, também, o aumento da infecção. Além disso,
também se ligam as toxinas impedindo suas ações nocivas ao hospedeiro.

OBS: as melhores vacinas são as que estimulam a maior produção de anticorpos contra uma
infecção inicial.

OBS: anticorpos em superfícies epiteliais, como gastrointestinal e respiratório bloqueiam a

entrada de microrganismos ingeridos ou inalados, tendo ação na luz dessas regiões.

OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE

Os anticorpos se ligam ao microrganismo formando uma matriz, que se for formada por IgG1 e
IgG3, suas regiões Fc se ligam a seus receptores FcγRI (CD64) em macrófagos e neutrófilos.
Essa ligação desencadeia sinais na célula imune que realizam a fagocitose do microrganismo e
a ativação da célula, permitindo maior atividade microbicida, como por maior produção de
enzimas e agentes reativos de oxigênio.

Essa é a principal via de defesa contra bactérias encapsuladas, pois a capsula é um escape da
fagocitose, que só acontece quando está ligada aos anticorpos, que conseguem se ligar aos
polissacarídeos presentes nela. O principal local de defesa contra esse tipo de microrganismo é
o baçopessoas que sofreram esplenectomia tem maior suscetibilidade de infecções por
bactérias encapsuladas.

Um dos receptores, o FcγRIIB (CD32) é inibidor da produção de mais anticorpos pelas células B
ativadas, também presente em células dendriticas, mastócitos, neutrófilos e macrófagos é
atenuador da inflamação.

CITOTOXIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPOS

Células infectadas exibem em sua membrana moléculas do agente infeccioso (antígeno de

superfície). Os anticorpos IgG1 e IgG3 se ligam a esses antígenos e sua região Fc pode se ligar
ao receptor FcγRIII ou CD16 em células natural killer (NK), levando a uma cascata de sinais que
ativa a célula e libera as proteínas presentes nos seus grânulos, levando a morte da célula
infectada. Esse processo é chamado de toxicidade celular anticorpo-dependente (ADCC).

REAÇÕES MEDIADAS POR IMUNOGLOBULINA E EOSINÓFILOS/MASTÓCITOS

A resposta imune humoral aos helmintos é dominada por anticorpos IgE. Este se liga aos
vermes e promove a ligação de eosinófilos por sua região Fc no receptor FcεRI que, em
conjunto com IL5 produzida por células T auxiliares th2, levam a ativação e consequente
degranulação de eosinófilos, liberando proteínas que podem matar o verme. Assim, podemos
notar que a mudança de Ig otimiza a defesa do hospedeiroIgE é melhor para helmintos e IgG
para bactérias e vírus. Esses padrões de mudança de isotipo são determinados pelas citocinas
produzidas pelas células T auxiliares que respondem aos diferentes tipos de microrganismos.
SISTEMA COMPLEMENTO

O sistema complemento é um conjunto de proteínas circulantes e de membrana que

desempenham papeis importantes na defesa do hospedeiro contra microrganismos. Ele pode
ser ativado por microrganismos na ausência de anticorpos, fazendo parte do sistema imune
inato ou pelos anticorpos ligados ao microrganismo, como parte do sistema imune adaptativo.
Essa ativação envolve uma cascata de clivagens proteolíticas, que geram uma amplificação de
sinal, e levam a moléculas efetoras finais. As proteínas efetoras se ligam covalentemente a
superfície das células que iniciaram a ativação do complemento, sendo assim limitadas aos
locais corretos. As células saudáveis possuem mecanismos de inibição do complemento e sua
deposição, impedindo a lesão dessas células.

Existem três vias de ativação do complemento, sendo que a clássica envolve anticorpos e a
alternativa e a da lectina não envolvem, estando relacionadas ao sistema imune inato. A
proteína do complemento mais abundante no plasma é a C3, e desempenha papel central nas
três vias:

 VIA ALTERNATIVA: C3 sofre hidrolise espontânea no plasma e gera o produto C3b, que
se liga covalentemente a superfície do microrganismo. C3b se liga a proteína fator B,
que é então destruída pela protease plasmática fator D, gerando o resíduo Bb, que fica
acoplado a C3b, formando C3bBb. Esse complexo funciona como uma enzima, a C3
convertase, que cliva mais C3. Assim, muitas moléculas de C3b e C3bBb se ligam ao
microrganismo. Algumas das moléculas de C3bBb se ligam a C3b, e formam o
complexo C3bBb3b, que funcionam como C5 convertase, que realiza a etapa tardia do
complemento.
 VIA CLÁSSICA: a ativação dessa via se dá quando IgM e IgG (1, 2 e 3) se ligam ao
microrganismo. Quando isso ocorre, suas regiões Fc ficam acessíveis e se ligam a
proteína do complemento C1 (C1q, C1r e C1s), que fica enzimaticamente ativa. Esta vai
clivar C4, em C4a e b, sendo que C4b vai se ligar covalentemente a superfície do
microrganismo. Após essa primeira clivagem, cliva C2, em C2a e b, sendo que C2a se
liga a C4b, formando o complexo C3 convertase (C4b2a). esse complexo cliva C3, e C3b
se liga ao microrganismo ou a C3 convertase, formando C4b2a3b, que funciona como
C5 convertase.
 VIA DA LECTINA: a ativação dessa via se dá quando a lectina ligadora de manose (MBL)
se liga ao microrganismo. Essa lectina possui serina proteases (MASP 1 e 2) que clivam
C4 e C2, formando C4b2a, ou C3 convertase, e então a via continua como na via
clássica.

O resultado da etapa inicial é que os microrganismos ficam encobertos por C3b ligado de
forma covalente.

Etapa tardia da ativação do complemento: C5 se liga a C5 convertaseforma C5a e bC5b se

liga ao microrganismoC6, 7, 8 e 9 ligam-se sequencialmente ao complexo nucleado por C5b.
a proteína final, C9 polimeriza para formar um poro na membrana da célula, permitindo a
passagem de agua e íons, causando morte do microrganismo. O complexo C5-9 é chamado
complexo de ataque a membrana (MAC).

OBS: C3a, C5a e C4a estimulam a inflamação. C4b se liga a C2 para sua clivagem por C1s.

FUNÇÕES DO COMPLEMENTO:
  Opsonização: os microrganismos revestidos de C3b são fagocitados pelo
reconhecimento de C3b pelos receptores CR1 ou CD35 em fagócitos.
 Lise celular: formação de MAC
 Inflamação: C3a e C5a, resíduos das quebras das convertases são pró inflamatórios.

O sistema complemento também pode aumentar a produção de anticorpos pelas células B.

quando C3 é ativado por um microrganismo na via alternativa. Libera C3d, que é reconhecido
pelo receptor CR2 ou CD21 no linf B. os sinais emitidos por esse receptor (junto com CD19 e
CD81) aumentam as respostas da célula B. Este é um exemplo de uma resposta imune inata
intensificando a adaptativa para um mesmo microrganismo.

Deficiências hereditárias de proteínas do complemento resultam em deficiências imunológicas

e, em alguns casos, no aumento da incidência de doença autoimune.

REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO:

 C1 INH: interrompe a ativação do complemento na fase inicial, impedindo a ativação

de C1, separando suas parcelas. Pessoas com ausência dessa proteína desenvolvem
angioedema hereditário, levando a edemas.
 DAF: impede a formação de C3 convertase, impedindo a união de suas partes. Pessoas
com deficiência dessa proteína desenvolvem hemoglobinúria paroxística noturna,
levando a lise de eritrócitos.
 Fator I e fator H: cliva C3b em fragmentos inativos. A ausência dessas proteínas leva ao
aumento da ativação do complemento, levando ao consumo excessivo de C3 e seu
esgotamento, causando aumento na susceptibilidade a infecções.
 Vitronectina: impede a ligação de C8 no complexo para formar MAC.

Capítulo 13 abbas – Imunudade Regional

CARACTERÍSTICAS GERAIS DA IMUNIDADE NAS BARREIRAS EPITELIAIS

Os sistemas imunes regionais incluem o sistema mucoso: gastrointestinal, genitourinário e

broncopulmonares, e a pele. O SIGI é o maior e mais complexo, por levar em consideração o
número de linfócitos presentes no tecido e a quantidade de anticorpos produzida. Isso é
importante pela sua grande área de superfície e a presença de inúmeras bactérias no lúmen.

Os principais sistemas imunes regionais compartilham uma distribuição anatômica básica:

barreira epitelial, prevenindo invasões; tecido conjuntivo, com muitas células inclusive de
defesa inata e adaptativa; linfonodos drenantes, onde as respostas imunes adaptativas são
criadas.

Há no TGI um tecido linfoide associado a mucosa (MALT), local em que se iniciam as respostas
imunes adaptativas. Na pele e nos tecidos mucosos, os antígenos por fora da barreira epitelial
são capturados por células especializadas para dentro do epitélio e levado para linfonodos
drenantes ou MALT.

Cada sistema imune regional possui células especializadas, como a de Langerhans na pele.
Além disso, possuem funções reguladoras importantes que servem para impedir respostas
indesejadas a microbiota residente e moléculas estranhas.

IMUNIDADE NO TGI
O lumen do intestino está repleto de microrganismos em crescimento continuo em indivíduos
saudáveis como comensais, sendo muitos deles ingeridos com os alimentos. Embora eles
sejam benéficos quando do lado externo da barreira mucosa, podem ser letais se a
ultrapassarem, sendo um perigo em potencial que precisa ser constantemente controlado.
Porém, junto com essa flora intestinal, podem conter microrganismos parasitas em pequeno
número, como vírus, bactérias, protozoários e helmintos, que devem ser detectados e
combatidos.

OBS: células de Panethsecretoras de peptídeos bacterianos.

Imunidade inata: as células epiteliais do TGI são mantidas unidas fortemente para evitar que
os microrganismos consigam atravessa-las e atingir a lâmina própria. Além disso, as células
epiteliais secretam muco com substâncias antimicrobianas e existem diversos tipos celulares,
como macrófagos e células dendriticas, presentes na mucosa capazes de montar respostas
anti-inflamatórias e antivirais. Diversas proteínas denominadas mucinas formam uma barreira
física viscosa que impede o contato entre microrganismos e a barreira epitelial. Além disso
podem se ligar as adesinas, que os patógenos utilizam para aderir nas células do hospedeiro,
impedindo essa ligação. Vários estímulos imunológicos aumentam a produção de mucinas,
como a presença de IL 1,4,6,9 e 13; TNF e IFN-1

As defensinas são produzidas por células epiteliais intestinais e estão relacionadas a imunidade
inata do intestino. Sua deficiência está associada a quadros de inflamação intestinal por
penetração de microrganismos pela barreira.

Os TLR e NLR, que reconhecem PAMP’s produzidos por microrganismos e são ativados para
desencadear uma resposta imune, são expressos pelas células epiteliais na membrana baso-
lateral e promovem respostas a patógenos invasores e são controlados para limitar respostas
inflamatórias a microrganismos comensais. Esses receptores ficam nesses locais da membrana
pois a maioria dos microrganismos são patógenos apenas se ultrapassarem a barreira epitelial,
não sendo na luz intestinal. Quando o TLR é ativado, são liberados sinais para aumentar a
função de barreira do epitélio e diminuir a resposta inflamatória, que seria prejudicial e
acabaria com a passagem de mais patógenos. Os NLR são programados para responderem
apenas quando bactérias patogênicas ou seus produtos alcançarem o citosol.

Os macrófagos e células dendriticas da lâmina própria, apesar da capacidade de fagocitar e

destruir os microrganismos, liberam citocinas anti-inflamatórias, como IL-10. Esse tipo
especifico de macrófago que secreta IL10 é produzido pela presença de TGF-beta no meio.
Assim, há manutenção da homeostase.

Imunidade adaptativa: são iniciadas em GALT, tecidos linfoides associados ao intestino,

contendo as placas de Peyer. A principal via de distribuição de antígenos para GALT é via
células M, que interiorizam substancias e as exocitam através de vesículas para as células
apresentadoras de antígenos (DC).

Os antígenos microbianos do lumen podem ser capturados por prolongamentos de células

dendriticas entre células da barreira (sem rompe-la), sendo que estas captam, processam e
apresentam o antígeno para GALT; ou por captura de antígenos opsonizados por IgG pelas
células da barreira epitelial.
OBS: diferentes tipos de células dendriticas levam a diferentes ativações de linf TCD11b+ e
CX3CR1+ liberam IL6 e TGF-beta, produzindo células T efetoras th17, que liberam IFN e IL17. Já
células dendriticas CD103+ e CX3CR1- secretam TGF beta e formam treg FOXP3+.

É na lamina própria que a fase efetora ocorre, contendo linf efetores, DC e macrófagos
difusamente distribuídos. Nesse local, as células T podem responder a patógenos invasores e
as células B secretar anticorpos que serão lançados no lumen para neutralizar os patógenos.

Importância da vitamina A: vitamina A + célula dendriticaDC converte vitamina A em ácido

retinoicoentra em contato com linfócitos virgens no momento da apresentação de
antígenofaz com que eles expressem CCR9 e alfa4beta7linfócitos entram na circulação,
mas quimiocinas produzidas no intestino, como CCL25 (receptor CCR9) e a molécula de adesão
MadCAM (pra alfa4beta7) fazem com que esse linfócito retorne para o intestino.

Imunidade Humoral no TGI: a principal classe de anticorpos produzidos em tecidos mucosos é

IgA. Há uma propensão de células B em mucosas para produzir IgA pela presença de TGF-beta
e IL10, citocinas que induzem a união de VDJ com a cadeia constante alfa, que produz IgA
monômero, e a cadeia J junta formando o dímero. A IgA produzida deve, então, passar da
lamina própria para o lúmen. Esse transporte ativo é feito por um receptor chamado poli-Ig
localizado na membrana basolateral da célula da barreira epitelial. Esse receptor se liga a IgA,
endocita em vesículas e a libera no lúmen. Então o receptor é clivado por uma protease e o IgA
liberado. O IgA carrega um componente do receptor, que impede que ela seja degradada por
proteases intestinais, podendo realizar sua função.

OBS: o sistema imune no intestino deve suprimir continuamente as respostas imunes

potenciais a antígenos alimentares e a antígenos provenientes de microrganismos comensais
para evitar reações inflamatórias que poderiam comprometer a barreira epitelial.

OBS: principal resposta no intestino: th17.

Imunidade no trato respotatório e genitourinário são semelhantes ao que ocorre no TGI. No

TR, a microbiota é bem menor do que no TGI, e as vias aéreas inferiores geralmente são
estéreis. Há uma intensa regulação para evitar respostas imunes desnecessárias. OBS: nos
alvéolos há intenso controle anti-inflamatório para não prejudicar as trocas gasosas.

PELE: epiderme fornece uma barreira física contra a invasão microbiana. Os queratinocitos
proliferam e formam uma barreira de células mortas, queratina e lipídeos. Também produzem
peptídeos antimicrobianos e diversas citocinas que promovem e regulam a resposta imune,
como IL 1,6,18 e 10. Importância de vitamina D: célula dendritica captura e quebra o precursor
de vit. D formando 1,25(OH)2D3. Durante a ativação de células T virgens, esse composto induz
a expressão de CCR10, e IL12 de ligante E-selectina, e outros compostos a expressão de CCR4.
As células T efetoras diferenciadas entram na circulação e as moléculas de localização que elas
expressam as movem para fora das vênulas na pele, devido a E-selectina e a produção de
CCL27 e CCL17, ligantes de CCR10 e CCR4.

Capítulo 9 – Tolerância imunológica e autoimunidade

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA: SIGNIFICADO E MECANISMOS

Quando um antígeno é apresentado ao linfócito ele pode desencadear sua ativação, induzindo
uma resposta imune – este então é conhecido como imunogênico; ou quando apresentado
gerarem a inativação ou morte do linfócito, denominados tolerogênicos, e que levam a
tolerância imunológica, que é a falta de resposta a um determinado antígeno que foi
apresentado.

OBS: há um fenômeno denominado ignorância imunológica, que é quando o linfócito ignora a

presença do antígeno para o qual ele é específico.

O fracasso da autotolerancia é a causa de doenças autoimunes e a determinação se um

linfócito vai ser ativado ou inativado se dá principalmente pelos sinais adicionais no momento
da apresentação do antígeno.

A tolerância imunológica pode ser dividida em central e periférica. A central ocorre nos órgãos
linfoides geradores – medula óssea e timo. Ocorre quando os linfócitos imaturos são reativos a
antígenos próprios presentes nesses órgãos. Quando isso ocorre, pode levar a apoptose do
linfócito, mudança nos receptores (apenas em linfócitos B) ou geração de Treg. A tolerância
pode ocorrer em órgãos secundários, e acontece quando linfócitos maduros são reativos a
antígenos próprios presentes nesses locais. Nesse caso, pode ocorrer anergia ou apoptose.

TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T

Os principais mecanismos de tolerância central a linf T são a morte celular e a geração de Treg.
Se um linf T que não tiver concluído sua maturação no timo reagir fortemente com um
peptídeo próprio apresentado por um MHC, ele recebe sinais para sofrer apoptose. Assim, a
célula autorreativa morre antes de se tornar ativa, processo chamado de seleção negativa.
Porém esse processo é imperfeito, e muitos linfócitos autorreativos estão presentes em
indivíduos saudáveis. Algumas células TCD4 imaturas que reconhecem antígenos próprios
podem receber sinais para se diferenciarem em Treg e entrarem nos tecidos periféricos.

OBS: o timo pode apresentar proteínas presentes nos tecidos periféricos através da proteína
AIRE, já eliminando linfócitos reativos a elas.

TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS T

A tolerância periférica ocorre quando células T maduras são reativas a autoantigenos

presentes nos tecidos linfoides periféricos. Nesse caso, podem levar a anergia, apoptose ou linf
reativos suprimidos por células T reg. É uma tolerância importante para prevenção de doenças
autoimunes contra antígenos próprios que não estão presentes no timo.

Para se tornar ativo, o linf imaturo precisa receber dois sinais, o sinal 1 é o proveniente do
reconhecimento de antígeno, e o sinal 2 dos coestimuladores presentes nas APC. As APC com
antígenos próprios não apresentam quantidade de coestimuladores suficientes em sua
membrana para ativar o sinal 2. Assim, apenas com o sinal 1, não são ativadas, resultando em
anergia, apoptose ou supressão por Treg.

Anergia

A anergia de células T é a ausência de resposta que é induzida quando estas células

reconhecem autoantigenos. A base da indução de anergia é o reconhecimento de antígenos
sem a coestimulação.

Quando células T reconhecem os antígenos sem coestimulação, o TCR fica incapaz de

transmitir sinais de ativação. Além disso, as células T anergicas, que sobrevivem, são incapazes
de responder ao antígeno repetidas vezes apresentado pois possui elevada taxa de
coestimuladores inibitórios na sua membrana.
Regulação de respostas das células T por receptores inibitórios

 CTLA-4: fornece sinais inibitórios para os linf T, bloqueia e remove moléculas de CD80
e 86 de APC reduzindo a coestimulação e medeia a função supressora de Treg.
 PD-1: tem um imunorreceptor inibidor com base em tirosina (ITIM), enviando sinais de
inibição a resposta imune.

Esses receptores inibitórios estão em constante atividade para manter as células T

autorreativas em cheque. Assim, são importantes pontos para serem usados em tratamentos
de indivíduos com imunossupressão, como com câncer. Nesse tratamento utiliza-se anticorpos
contra esses receptores, que deixam de inibir a resposta imune, ou seja, remove os freios da
resposta imune, conhecido como bloqueio do ponto de verificação. O problema é que
indivíduos nesse tratamento podem desenvolver alguma resposta autoimune.

Supressão Imune pelas células T reguladoras

A diferenciação em T reg após reconhecimento de antígenos próprios depende da presença do

fator de transcrição FOXP3. Essas células reguladoras inibem a ativação de T imaturas e sua
diferenciação em T efetoras por mecanismos de contato (expressam CTLA-4, que bloqueia ou
remove moléculas CD80/86 das APC) ou liberação de citocinas (IL10 e TGF-beta) que são anti-
inflamatórios e também inibem o sistema inato. O sinal de sobrevivência de células Treg
provém de IL2, que pode consumir essa citocina e ser um fator de competição com linf T
efetores, que precisam dela para expansão clonal, diminuindo a resposta imune.

Apoptose de linfócitos maduros

 Nas atividades imunes normais, a atividade das enzimas pró-apoptóticas (que ficam
dentro da mitocôndria) é suprimida pelas anti-apoptóticas estimuladas pelos sinais de
coestimulação. Quando o antígeno é próprio, não há coestimulação suficiente, o que
diminui as anti e libera as pró das mitocôndrias por indutores de apoptose, gerando
ativação das enzimas caspases e levando a apoptose.
 O reconhecimento de autoantigeno pode levar a coexpressão de receptores de morte
(FAS/FASL), que quando ligados, induzem a ativação de caspases e a morte celular.

TOLERÂNCIA A LINFÓCITOS B

Os polissacarídeos, lipídeos e ácidos nucleicos próprios são antígenos independentes de célula

T e que são reconhecidos apenas por células B, e assim devem induzir tolerância nessas células
para evitar a produção de autoanticorpos.

Quando os linfócitos B reagem fortemente com antígenos próprios na medula óssea, podem
passar por três processos diferentes:

 Edição de receptor: algumas células B que reconhecem autoantigenos podem retomar

a combinação da parte variável do receptor para tentar concertar. Esse fenômeno
reduz a possibilidade de linfócitos nocivos saírem da medula.
 Eliminação: se a edição também falhar, as células B que continuam reconhecendo
autoantigenos recebem sinais de morte e sofrem apoptose.
 Anergia.

Na tolerância periférica, as células B maduras que reconhecem um antígeno mas não recebem
a ajuda de células T (ou porque estas foram eliminadas ou são tolerantes – lembrar que só
recebem ajuda de células T reativas para o mesmo antígeno que ela) tornam-se anergicas, são
eliminadas ou expressam receptores inibitórios que impedem sua resposta.

OBS: tolerância a antígenos fetaisa mãe deve tolerar a presença de antígenos paternos no
feto, que são estranhos a ela. Parte dessa tolerância é a geração de Treg FOXP3 especifica para
esses antígenos paternos. Há mudança no padrão de resposta imune do útero de th1 para th2,
que mantem o sistema imune funcionando, mas não a ponto de gerar o aborto, pois a rejeição
ao feto é causada por th1.

AUTOIMUNIDADE

A autoimunidade é definida como uma resposta imune contra um autoantigeno. A lesão

tecidual em doenças autoimunes pode ser causada por reação de anticorpos a autoantigenos
ou células T reativas a antígenos próprios.

Genes de suscetibilidade interferem nas vias de autotolerancia e levam a persistência de

linfócitos T e B autorreativos, que quando apresentados ao seu antígeno (que é próprio) levam
a lesão tecidual. OBS: as doenças autoimunes nos seres humanos geralmente são
heterogêneas e multifatoriais.

A incidência de uma doença autoimune particular muitas vezes é maior em indivíduos que
herdam determinado (s) alelo (s) HLA do que a população em geral, mas esse alelo não é por si
só a causa da doença.

O polimorfismo em genes não HLA estão associados a várias doenças autoimunes e podem
contribuir para a falência da autotolerancia ou ativação anormal de linfócitos.

As infecções podem ativar os linfócitos autorreativos acionando, assim, o desenvolvimento de

doenças autoimunes. As infecções estimulam APC, que podem ficar tao ativadas que
conseguem destruir a autotolerancia das células T e promover a ativação desses linfócitos
autorreativos; alguns microrganismos podem produzir peptídeos que são semelhantes ao
antígeno próprio e que vao reagir de forma cruzada com linfócitos T, o que gera ataque imune
a antígenos própriosmimetismo molecular, como ocorre na febre reumatoide, que há
reação cruzadaanticorpos contra o estreptococcus reagem com antígeno do miocárdio;
infecções também podem lesionar os tecidos e liberar antígenos que geralmente ficavam
‘escondidos’ do sistema imune, como no olho, e gerar uma resposta autoimune.

Capítulo 15 – abbas – Imunidade contra microrganismos

IMUNIDADE CONTRA FUNGOS

A infecção fúngica é mais comum e tem mais importância clínica em imunocomprometidos. Os

fungos que infectam o homem podem ser extracelulares e intracelulares, e por isso seu
combate envolve combinação de mecanismos que combatem as bactérias intra e
extracelulares. Os principais mediadores da resposta imune inata contra fungos são neutrófilos
e macrófagos. Esses fagócitos e células dendriticas reconhecem os fungos pelos TLR 2, 4 e 9 e
pelo receptor do tipo lectina. Todos levam a transdução de sinal que ativam o fator de
transcrição NF-KB que induz a liberação de citocinas para ativação da resposta th17. Th2 leva a
piora clinica contra fungos. Os fungos evadem o sistema imune através de produção de
capsula que dificulta a fagocitose, sobrevivência no interior de fagócitos, liberação de produtos
que facilitam a permanência do fungo no indivíduo.

Estressecortisolimunossupressorcandidíase
IMUNIDADE CONTRA VÍRUS

Imunidade inata: há o reconhecimento de material genético viral por TLR (3, 7, 8, 9)

endossomicoativação de receptores tipo RIGativação de cinasesativação do fator de
transcrição IRFprodução de interferon tipo 1 (alfa e beta). Esse interferon diminui a
replicação viral dentro da célula infectada e é liberado para atingir células saudáveis e instalar
nelas um estado antiviral (inibe material genético viral; impede síntese proteica viral; produção
de enzimas que destroem o DNA viral). As células NK são também importantes no combate a
células infectadas que deixam de expressar MHC IreconhecimentoITAMliberam
granzimas e perforinasapoptose.

OBS: interferon alfa e betaaumenta a expressão de MHC I para facilitar a resposta imune
adaptativa e aumenta a ativação de NK e CD8.

Imunidade adaptativa: é feita por anticorpos e por células T citotóxicas. Os anticorpos são
eficazes contra os vírus apenas nos períodos iniciais da infecção, quando ainda estão fora das
células ou no período de expansão da infecção. Os anticorpos virais se ligam ao vírus e atuam
principalmente como neutralizantes, não permitindo a ação dos vírus para infectar células.
Portanto eles controlam a infecção inicial e a disseminação dela. A eliminação de vírus
intracelulares, os TCD8 possuem a mesma ação que NK, porém vão atacar células que
apresentam antígeno viral apresentado por MHC I, também liberando granzimas e perforinas.
TCD8 pode ter ajuda de TCD4TCD4 pode liberar citocinas, como IFN que ativam ainda mais
TCD8; células dendriticas que tiveram contato prévio com TCD4 ficam mais atraídas por TCD8.

Mecanismos de evasão: variação antigênica, inibição da apresentação de antígenos virais por

MHC I, produção de citocinas anti-inflamatórias, podem inibir a atividade de proteossoma, que
deixa de quebrar proteínas virais e então não da pra apresentar por MHC, bloqueio no
transporte de TAP. Vírus sofrem taxa de mutação muito altaquantidade de epitopos muito
variada. Podem aumentar a expressão de receptores que inibem o sistema imune, como PD-1.

IMUNIDADE CONTRA PARASITAS

Podem ser divididos em helmintos e protozoários. O problema da defesa contra esses

parasitas é o complexo ciclo de vida, com alternância entre formas e intra e extracelulares. Por
isso normalmente são associados a infecções crônicas.

Os protozoários sobrevivem nas células do hospedeiro e estimulam o padrão de resposta th1.

Já os helmintos, muito grandes para serem fagocitados, estimulam resposta th2, que ativa
eosinifilos e mastócitos que degranulam quando em contato com IgE que recobre o parasita. O
conteúdo dos seus grânulos é capaz de matar o parasita.

Evasão do sistema imune: variação antigênica, resistência ao complemento, inibição da

resposta imune, perda antigênica.