FARMACOTERAPIA INFANTIL

La ciencia llamada farmacología pediátrica estudia los fármacos usados en estas poblaciones etarias,
donde se observan diferencias importantes con los adultos en la farmacocinética (FC) y la
farmacodinamia (FD). Otros problemas habituales de la pediatría son el uso de formulaciones no
aptas para niños, la falta de evidencia científica en cuanto a eficacia/seguridad para muchos
medicamentos, el uso de medicamentos no aprobados por autoridades regulatorias y la influencia
de otras patologías sobre el comportamiento FC. Estas condicionantes hacen que encontrar la dosis
óptima de un medicamento en un niño, sea un reto en muchas terapias. Es fundamental conocer el
comportamiento de los medicamentos en un organismo en constante desarrollo y maduración para
lograr una terapéutica efectiva, segura y racional. Algunas herramientas como la farmacovigilancia
y el monitoreo terapéutico de fármacos podrían ayudar a optimizar terapias en este escenario de
incertidumbre.

EDAD PEDIÁTRICA
Los niños conforman una población única, con diferencias fisiológicas y de desarrollo definidas con
respecto a los adultos. Además, no son un grupo homogéneo, ya que estas mismas características
son muy diferentes en distintos tramos de la edad pediátrica:

Neonatos: es el recién nacido hasta la 4° semana de vida.

Lactante: desde el mes de vida hasta los 2 años.

Preescolar: desde los 2 años hasta 6 años.

Escolar: desde los 6 años hasta los 12 años.

Adolescente: desde los 12 años hasta los 18 años.

Una Terapéutica Farmacológica efectiva, segura y racional en neonatos, infantes y niños requiere el
conocimiento de las diferencias en el mecanismo de acción, absorción, metabolismo y excreción
que aparecen durante el crecimiento y desarrollo, debido a que virtualmente, todos los parámetros
farmacocinéticos se modifican con la edad. Además, las dosis terapéuticas en pediatría pueden ser
ajustadas por edad (que es el mayor determinante), estado de enfermedad, sexo y necesidades
individuales. La falla en estos ajustes puede llevar a un tratamiento inefectivo o a la toxicidad.
En pediatría no se trata de prescribir ajustando proporcionalmente las dosis del adulto según el peso
o la superficie corporal del niño; se requiere del conocimiento de la farmacocinética y la
farmacodinamia en un organismo en constante desarrollo y maduración para una terapéutica
efectiva, segura y racional5. Por ello es importante entender la relación entre dosis, concentración
y efecto, y cómo se afectan durante la edad pediátrica (Figura 1).

FIGURA 1. RELACIÓN ENTRE DOSIS, CONCENTRACIÓN Y EFECTO.

FARMACOCINÉTICA EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA

El constante desarrollo del organismo a través de las edades pediátricas impacta en la disposición
de los fármacos. Estos eventos están relacionado con los cambios en la composición del cuerpo y la
función de los órganos más importantes en el metabolismo y la excreción. Durante la primera
década de vida, estos cambios son dinámicos y pueden no ser lineales, haciendo que la
estandarización de dosis, mediante los mg/kg/dosis o la superficie corporal, sea inadecuada para
asegurar la efectividad y seguridad de un fármaco en la infancia. Históricamente el uso de dosis
similares, en mg/kg, para distintas edades pediátricas ha estado asociado a algunas tragedias, como
por ejemplo el síndrome del “bebé gris” por cloranfenicol en 1959. En dicha instancia, los niños al
poco tiempo de haber iniciado una terapia con cloranfenicol comenzaron a desarrollar distensión
abdominal, vómitos, cianosis, colapso cardiovascular y finalmente la muerte. Tiempo después,
estudios farmacocinéticos en el neonato mostraron la acumulación tóxica de cloranfenicol en el
plasma, debido a una inmadurez de la actividad de la enzima glucoroniltransferasa, que impedía que
el fármaco fuera metabolizado. Debido a esta situación se determinaron requerimientos de dosis
edad-dependientes para cloranfenicol en infantes.

Para entender cómo el desarrollo afecta la farmacocinética de los medicamentos es necesario

conocer la influencia de la edad pediátrica en los procesos de absorción, distribución, metabolismo
y excreción (ADME).

ABSORCIÓN: La absorción de un fármaco hacia el organismo depende en gran medida de la vía de

administración. En pediatría la mayoría de los fármacos son administrados por vía oral, por lo que
es necesario considerar cómo cambian distintos elementos de la absorción oral de acuerdo a la edad
pediátrica, los cuales podemos apreciar en la Tabla 1.

TABLA 1. CAMBIOS EDAD-DEPENDIENTES RELACIONADOS A LA ABSORCIÓN ORAL DE

MEDICAMENTOS

DIFERENCIAS
DESCRIPCIÓN
OBSERVADAS
Cambios en el pH En los primeros momentos después del nacimiento se produce falta de ácido
intraluminal clorhídrico, que mantiene el pH estomacal en rangos de 6 a 7. A medida que se
gástrico van pasando los días el pH va normalizándose.
El vaciamiento es errático y prolongado durante el período neonatal,
alcanzando los valores del adulto a los 6-8 meses. En muchos casos la velocidad
Vaciamiento de absorción de los medicamentos es más lenta en neonatos y lactantes, que
gástrico más lento en niños más grandes, es decir para algunos medicamentos mientras menor sea
la edad los tiempos necesarios para alcanzar niveles plasmáticos máximos van
a ser más extensos.
Cambios en la flora El tracto gastrointestinal es estéril durante la vida fetal y tras el nacimiento se
bacteriana del produce la colonización bacteriana a las pocas horas de vida. La flora bacteriana
intestino metaboliza algunos fármacos y puede influir en su absorción; por ejemplo, los
DIFERENCIAS
DESCRIPCIÓN
OBSERVADAS
lactantes tienen problemas para biotransformar la digoxina a nivel intestinal,
ya que su flora no está desarrollada completamente y recién en la adolescencia
se alcanzan los niveles metabólicos del adulto.
Cambios en la La función biliar es inmadura en el neonato con escasa secreción biliar, lo que
función biliar podría producir alteración en la absorción de medicamentos liposolubles.

Absorción gastrointestinal: Aunque algunos xenobióticos y nutrientes se absorben por difusión

facilitada, la mayoría de los fármacos se absorben en el tubo digestivo por difusión pasiva. Existen
variables que dependen del paciente que pueden influir sobre la velocidad y cantidad de droga
absorbida: El pH gástrico, la presencia o ausencia de alimento, el tiempo de vaciamiento gástrico, y
la motilidad gastrointestinal. Algunos medicamentos interaccionan con los componentes de los
alimentos, por ello es necesario tener presente la influencia de la nutrición enteral sobre la
absorción de medicamentos en la edad pediátrica.

Absorción intramuscular:

La velocidad y la cantidad de droga absorbida por vía i.m. puede ser variable durante los primeros
15 días de vida debido a: 1. Modificaciones adaptativas en el flujo sanguíneo local, 2.Reducida masa
muscular esquelética e insuficiente contracción muscular, 3.Frecuentes alteraciones patológicas en
esta etapa como insuficiencia circulatoria y/o distress respiratorio.

La administración por piel provee de mayor absorción en las primeras edades de la infancia, en
comparación a los adultos, lo que puede ser explicado por la presencia de un estrato corneo más
delgado y por el mayor grado de difusión cutánea e hidratación de la epidermis. Teóricamente si un
RN recibe la misma dosis percutánea de un compuesto, la biodisponibilidad sistémica por kg de peso
corporal es 2-3 veces más grande en el neonato. Algunos investigadores han empezado a utilizar la
teofilina en gel para tratar apneas neonatales, se observaron concentraciones
adecuadas hasta las 3 semanas de vida, luego la absorción disminuye con la edad. Por ejemplo, la
exposición sistémica de corticoides o antisépticos tópicos en niños podría ser más alta que los
adultos.
En el caso de la absorción por vía intramuscular se considera variable y, en general pobre, debido a
un flujo sanguíneo relativamente bajo y por la poca masa muscular que presentan los niños
pequeños.

Otra vía de administración utilizada habitualmente en pediatría es la rectal, sin embargo no hay
estudios que manifiesten diferencias importantes en la absorción por esta vía en los niños respecto
al adulto.

DISTRIBUCIÓN: Luego de que el fármaco ingresa a la sangre, una parte se une a proteínas y el resto
circula en forma libre, esta última fracción es la que llega al sitio de acción donde producirá el efecto
farmacológico.

El recién nacido, sobre todo el pretérmino, posee una concentración total de proteínas disminuidas,
con una menor concentración 2-3 veces menor de alfa -1- glucoproteína y lipoproteínas, además
existen diferencias cualitativas en la composición proteica, por la persis tencia de la albúmina fetal
con una menor afinidad, condicionando de esta manera una mayor proporción de droga libre que
tenderá a desplazarse a nivel tisular, las proteínas plasmáticas recién alcanzan los valores adultos
hacia los 10-12 meses de edad.

En los primeros días de vida la presencia de grandes cantidades de bilirrubina libre puede competir
con los fármacos de carácter ácido por los transportadores proteicos como ocurre con ampicilina,
penicilina, fenobarbital y fenitoína. También puede suceder lo contrario, que el fármaco desplace
de su unión con albúmina a la bilirrubina, aumentando la concentración de bilirrubina libre y el
riesgo de ictericia nuclear. Esto puede suceder con fármacos de carác ter ácido y gran afinidad por
la albúmina con una unión de un 80-90% a la misma como salicilatos, indometacina y sulfas.

En el proceso de distribución, cambios edad-dependientes en la composición corporal alteran los

espacios fisiológicos en los que un fármaco puede ser distribuido15. Para muchos fármacos el valor
del volumen aparente de distribución (Vd) difiere significativamente entre la población pediátrica y
la adulta. Estas diferencias se deben a las modificaciones que se producen con la edad en:

a)
Contenido corporal de agua: La fracción de agua corporal total es muy alta en el feto y se
va reduciendo a partir del nacimiento15,16, en paralelo al aumento del porcentaje de grasa
corporal.

b)
Concentración de proteínas plasmáticas: La unión a proteínas se encuentra reducida en
neonatos porque la concentración total de proteínas es menor y adicionalmente se observa
una menor capacidad de unión a fármacos17. Esto se podría traducir en un aumento de los
volúmenes de distribución de los medicamentos con alta unión a proteínas y
subsecuentemente una reducción de las concentraciones plasmáticas.

c)
Permeabilidad de las membranas: La barrera hematoencefálica, que determina la
distribución del fármaco en el cerebro, se considera más permeable en recién nacidos que
en niños mayores18, lo que genera un espacio adicional para distribuirse.

El incremento en la composición acuosa observada en la edad pediátrica afecta el comportamiento

de los medicamentos solubles en agua. Por ejemplo, la gentamicina (un antibiótico hidrosoluble) se
distribuye ampliamente en el agua corporal, por lo que es posible observar concentraciones
máximas más bajas en los neonatos en comparación a niños más grandes. La situación se complica
por las variaciones propias del paciente en su balance hídrico, como por ejemplo en sepsis, lo que
se traduce en alta variabilidad observada para las concentraciones máximas alcanzadas para el
grupo de los aminoglicósidos. La problemática del volumen de distribución es de una de las razones
que argumentan el uso de monitoreo terapéutico de aminoglicósidos en la pediatría.

Metabolismo o biotransformacion de las drogas

Los fármacos para ser eliminados del organismo deben ser transformados en compuestos más
polares e hidrosolubles, facilitándose su eliminación por los riñones, bilis o pulmones. El mecanismo
de biotransformación de las drogas origina modificaciones de las drogas llamadas metabolitos, estos
generalmente son compuestos inactivos o con menor actividad que la droga madre. Aunque a veces
estos compuestos intermedios pueden tener actividad como el diazepam que se transforma en el
metabolito N desmetildiazepam que posee acciones farmacológicas, la carbamacepina en epóxido
de 10-11-carbamacepina u otros fármacos que son prodrogas y se biotransforman en droga activa
en el organismo como el sulindac que se transforma en sulfuro de sulindac que es la droga activa.
La principal biotransformación de drogas ocurre en el hígado, aunque los pulmones, riñones,
suprarrenales y piel pueden biotransformar algunas drogas. Las reacciones de metabolización
pueden ser reacciones no sintéticas o de Fase I y reacciones sintéticas, de conjugación o de Fase II.
a-Reacciones no sintéticas o de Fase I: como la oxidación reducción, hidrólisis e hidroxilación. Estas
reacciones dan un metabolito con menor actividad que la droga madre o completamente inactivo.
Los procesos de oxidación y reducción dependen del sistema enzimático del citocromo P450 y de la
NADPH-reductasa, presentes en la membrana del retículo endoplásmico del hepatocito. Estas
enzimas en el feto y RN tienen disminuida su actividad. Los procesos de hidrólisis dependen de
enzimas del hígado (como las deaminasas) o de la sangre (como las esterasas plasmáticas), estas
reacciones también están disminuidas en el RN, por ello pueden aparecer apneas por la utilización
de anestésicos locales en la madre durante el parto. La hidroxilación de fármacos como el
fenobarbital, fenitoína, aspirina, indometacina también es menor. La N-demetilación y la
desalquilación también están disminuidas en el RN (implica el metabolismo de diazepam y teofilina
por ejemplo). La actividad enzimática se va incrementando gradualmente hacia el primer año de
vida, en forma conjunta con las proteínas plasmáticas. La concentración de ligandina o péptido Y
puede influir en la metabolización de fármacos en el hígado fetal, Esta proteína básica es la
responsable de la captación de sustratos por las células metabolizadoras, la ligandina se une a la
bilirrubina y otros compuestos (incluidos los fármacos). Aunque esta enzima se halla en bajas
concentraciones al nacer, se han detectado valores semejantes al adulto a los 10 días de vida
postnatal. b- Reacciones sintéticas o de Fase II: o de conjugación producen casi invariable- 85 mente
un metabolito inactivo estas reacciones también están catalizadas por enzimas microsomales
hepáticas que se encuentran el retículo endoplásmico liso. La reacción más frecuente es la
glucuronoconjugación, debido a la relativa abundancia de ácido UDP glucurónico. Mediante este
proceso la droga puede conjugarse con ácido glucurónico (glucuronoconjugación), con ácido acé-
tico (acetilación), con ácido sulfúrico (sulfoconjugación) y con otros aminoácidos (glicocola por
ejemplo). El mecanismo de las conjugaciones es bastante complejo, por ejemplo se requiere
primero la ac tivación del ácido glucurónico del com puesto uridindifosfoglucurónico el que por
medio de la enzima glucoroniltransferasa se acopla a la molécula de la droga. El proceso de
acetilación (por medio del cual se metabolizan las sulfas y la isoniacida) requiere la presencia de la
enzima N-acetiltransferasa, en la metilación intervienen varias metiltransferasas. La sulfatación es
la única actividad enzimática totalmente madura al nacimiento. Los prematuros acetilan más
lentamente que los adultos. La conjugación con los aminoácidos está presente al nacer pero alcanza
los valores normales hacia los 6 meses. La glucuronoconjugación está muy disminuida en el RN, no
alcanzando los valores adultos hasta los 24-30 meses de vida, por ello las drogas que necesitan este
proceso tienden a acumularse en el organismo, el cloramfenicol administrado a las dosis habituales
(100 o más mg/kg/24hs) puede producir el síndrome gris, potencialmente mortal, como
consecuencia de su deficiente metabolización. Pueden obtenerse ventajas cuando se administra el
cloramfenicol a estos mismos pacientes ajus tando las dosis (15-50 mg/kg/24hs) para compensar la
menor capacidad hepática de glucuronotransformación. El principal metabolito del cloramfenicol es
el glucuronato de cloramfenicol, que se elimina por vía renal. La glucuronoconjugación alcanza los
valores del adulto entre los 3-4 años de vida. Las enzimas microsomales son inducibles, algunos
fármacos inducen su propio metabolismo y el de otras drogas, por ejemplo el fenobarbital, la
carbamacepina, la fenitoína . Debido a que el hígado neonatal se induce en forma más rápida que
el del adulto se estudió la posibilidad de estimular la síntesis de enzimas microsomales mediante la
administración perinatal de fenobarbital para evitar la incidencia de hiperbilirrubinemia. Como el
fenómeno es inespecífico, otras sustancias endógenas además de la bilirrubina y las drogas se
metabolizan más rápidamente (hormonas esteroideas), esta inducción se considera peligrosa hasta
que sea estudiada en más profundidad.

Excreción de las drogas

Las drogas son eliminadas del organismo en forma inalterada (moléculas de la fracción libre) o como
metabolitos activos o inactivos. El riñón es el principal órgano excretor de fármacos. Excreción renal:
Las drogas se excretan por filtración glomerular y por secreción tubular activa, siguiendo los mismos
pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. Así, las drogas que filtran por el
glomérulo sufren también los procesos de reabsorción tubular pasiva. Los mecanismos excretores
renales no están desarrollados por completo al nacer, condicionando la farmacocinética de
numerosas drogas.
El riñón es anatómica y funcionalmente inmaduro al nacer, con menos glomérulos en el pretérmino
que en el RN a término, cuyo número de nefronas es similar al del adulto. El filtrado glomerular de
un fármaco depende de la unión a proteínas plasmáticas (solo la fracción libre puede filtrar), del
flujo sanguíneo renal y de la superficie de filtración. Todos estos factores se modifican con la
maduración, existiendo importantes diferencias interindividuales. El filtrado glomerular se relaciona
directamente con la edad gestacional. El RN de menos de 34 semanas posee menos nefrona que el
RN a término, ya que la nefrogénesis finaliza a las 34 semanas y entre las 34-36 semanas ocurre la
maduración glomerular. La velocidad de filtración y el flujo sanguíneo renal recién alcanzan los
valores del adulto hacia los 5 meses de vida. Las drogas que se eliminan fundamentalmente por vía
renal (furosemida, aminoglucósidos, vancomicina), presentan vida media muy prolongada en el RN.
Existen numerosos estudios sobre la farmacocinética de los aminoglucósidos en el RN. Se observó
un aclaramiento menor en la primera sem ana de vida, que va corrigiéndose a medida que se
desarrolla la función renal, de allí la importancia de la monitorización de las concentraciones
plasmáticas de aminoglucósidos sobre todo en RN pretérmino y de bajo peso y en los gravemente
enfermos, lo mismo que en niños que presentan insuficiencia renal. Asfixia: Las evidencias
experimentales indican que la biotransformación de numerosas drogas está afectada por la hipoxia
aguda. Este concepto puede tener importantes implicancias clínicas. Las adaptaciones fisiológicas
durante la hipoxia pueden afectar el destino de las drogas, inhibiendo en forma predominante la
función renal. Numerosos estudios demostraron una disminución en la eliminación de fenobarbital,
amikacina, teofilina en RN asfixiados. Se desconoce si la reducción en la depuración de estas drogas
se debe a una disminución en el índice de biotransformación de las mismas. Estos hallazgos sugieren
que los recién nacidos asfixiados requieren la mitad de la dosis de mantenimiento de fenobarbital
que los niños no asfixiados. En resumen, vimos que existen considerables diferencias en la
biodisponibilidad de fármacos en el RN cuando se compara con el adulto con respecto a todos los
parámetros farmacocinéticos. Estas diferencias y los cambios ontogénicos en estos procesos deben
ser cuidadosamente considerados cuando se desarrollan estrategias terapéuticas en RN e infantes
pequeños.
FARMACODINAMIA EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA
La farmacodinamia, definida como lo que el fármaco le hace al organismo, debe ser considerada en
el escenario cambiante del paciente pediátrico. Sin embargo, a pesar de la importancia del
comportamiento farmacodinámico de los fármacos en niños, los datos son escasos. En la edad
pediátrica algunos medicamentos tienen un comportamiento farmacodinámico distinto a los
adultos, lo que determina particularidades en sus efectos terapéuticos, como por ejemplo los
sedantes y los anticoagulantes. Además, las reacciones adversas sobre el crecimiento ocurren en
esta edad, como por ejemplo los efectos deletéreos de los corticoides sobre el crecimiento, las
alteraciones en el crecimiento óseo por las tetraciclinas o sobre el cartílago por fluoroquinolonas32.
DOSIS EN PEDIATRÍA
La farmacoterapia logra sus resultados a través de una selección idónea de la dosis para el paciente.
Un método habitual para seleccionar la dosis pediátrica de un nuevo medicamento es la
normalización de la dosis de adulto a peso corporal (mg/kg peso), asumiendo una relación lineal
entre peso y dosis. Otra forma de dosificar es por edad, dividiendo a la población pediátrica en
subcategorías (por ejemplo prescolares, escolares, adolescentes, etc.) y usando una dosis
determinada de acuerdo al rango de edad. Ambos métodos tienen sus problemas, usar una
estimación de mg/kg para todas las edades pediátricas o usar una dosis para todo un rango etario
nos privan de asumir que las propiedades farmacocinéticas – farmacodinámicas de un medicamento
en pediatría cambian de forma continua, y no escalonadamente, a través de las distintas edades
pediátricas. Podríamos estar dosificando un paciente de 10 años con dosis de mg/kg y estar frente
a un comportamiento farmacocinético de un adulto, lo que produciría quizás altas concentraciones
y toxicidades en ese niño. A otro paciente de 2 meses le iniciaremos la misma dosis de un
medicamento A, en mg/kg, que a otro niño de 6 meses, ya que el rango etario para la dosificación
es de 1 mes a 1 año nos sugiere similar dosis. Resulta que el paciente de 2 meses tiene una actividad
metabólica reducida, por lo que acumulará más medicamento que el paciente de 6 meses, y
probablemente ese pequeño paciente se nos intoxique.

Además de la imprecisión entregada por los cambios farmacocinéticos observados en la población

pediátrica, la influencia de la patología de base produce un mayor riesgo de no seleccionar la dosis
adecuada. Por ello debemos tener en cuenta otras covariables relacionadas a las características
fisiopatológicas de los pacientes. Entre ellas la presencia de:

Sepsis/schock séptico: El uso de fluidos para la resucitación predispone al aumento del volumen de
distribución para medicamentos hidrosolubles. Otro fenómeno observado es un aumento en el
aclaramiento de medicamentos durante la fase hiperdinámica de la sepsis, en un fenómeno que se
conoce como Augmented Renal Clearance.

Cáncer: Para algunos medicamento se observan aclaramientos más rápidos y volúmenes de

distribución más grandes.

Fibrosis quística: En esta patología se observan altos volumen de distribución y aclaramientos

aumentados en varios medicamentos.
Insuficiencia renal: Para medicamentos con aclaramiento renal importante debemos esperar
acumulación y necesidad de ajustar dosis.

Adicionalmente, es necesario considerar otras situaciones como la presencia de obesidad38,

interacciones medicamento-medicamento, entre otras. La complejidad aumenta en el caso de
combinaciones de estas condiciones, lo que nos brinda incertidumbre adicional si dejamos dosis
habituales para la pediatría.

MONITOREO TERAPÉUTICO DE FÁRMACOS: UNA HERRAMIENTA ÚTIL PARA REDUCIR LA

IMPRECISIÓN
El monitoreo terapéutico de fármacos (TDM, por su significado en inglés, Therapeutic drug
Monitoring), es una práctica en la que se miden las concentraciones de fármacos con el objetivo de
optimizar la farmacoterapia, maximizando la eficacia terapéutica, y minimizando la ocurrencia de
reacciones adversas, permitiendo a la vez individualizar la terapia de cada paciente. Por las
particularidades propias de la pediatría es recomendado el uso de TDM para fármacos seleccionados
y puede ser una herramienta útil para reducir la variabilidad en determinadas situaciones clínica.

Bibliografía

http://www.med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/0000cap4_pediatric.
pdf

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0716864016300918

http://medicina-ucr.com/quinto/wp-content/uploads/2015/02/9.-Farmacoterapia-en-
pediatria.pdf