Definição da IASP*
Farmacologia da Dor, Opioides • Experiência sensorial e emocional desagradável
associada a um dano tecidual real ou potencial,
e Antagonistas ou descrita em termos deste dano.
NG Castro
NG Castro
* International Assoc. for the Study of Pain: www.iasp-pain.org
abr/18
Classificação Classificação
NG Castro
NG Castro
Woolf (2010) JCI Woolf (2010) JCI
https://doi.org/10.1172/JCI45178 https://doi.org/10.1172/JCI45178
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Fármacos usados para controle da dor Uso de opioides hoje
2015
Ações periféricas: Anestésicos locais
Antiepilépticos,
Opioid Painkiller Prescribing
Ações no SNC e periféricas: antidepressivos,
July 2014
etc
etc. 46
Each day, 46 people die from
Analgésicos Analgésicos an overdose of prescription
painkillers* in the US.
opioides não-opioides
259 M
Health care providers wrote 259 million
Analgésicos anti- Outros analgésicos: prescriptions for painkillers in 2012,
i fl
inflamatórios
tó i nãoã paracetamol
t l enough for every American adult to have a
bottle of pills. [50% na atenção primária]
esteroidais (AINEs) dipirona
* "Prescription painkillers" refers to opioid or narcotic pain relievers,
including drugs such as Vicodin (hydrocodone+acetaminophen),
Analgésicos esteroidais
NG Castro
NG Castro
OxyContin (oxycodone), Opana (oxymorphone), and methadone.
(corticoides) http://www.cdc.gov/vitalsigns/opioid-prescribing/
NG Castro
• Séc. XIX: Guerras do Ópio, heróicos” – o láudano – naloxona (antídoto)
pandemia de abuso (1527)
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Fisiopatologia da dor: estímulo nociceptivo Localização de receptores opioides na analgesia
NG Castro
NG Castro
Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203
Núcleos talâmicos
Substância cinzenta
periaquedutal
(PAG)
(+)
Formação reticular
K+
O Neoespinotalâmico
Paleoespinotalâmico
opioides
Fibras A e C
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(ou canabinoides)
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Mecanismos de controle endógeno da dor Locais de ação dos opioides na analgesia
FACILITAÇÃO
ou INIBIÇÃO Córtex Cerebral
vias inibitórias
descendentes Tálamo Hipotálamo
sistema de
p
comporta
TÁLAMO medular
Enk
NA Substância Cinzenta Periaquedutal
5-HT OPIOIDES (++) desinibição
aferentes
SP
nociceptivos
Glu (C, A)
Núcleo Magno da Rafe
N. rafe
SG medula OPIOIDES (+) desinibição Locus ceruleus
rostro entral
rostroventral
Encefalina 5-HT
mecanoceptores Núcleo (-) (-) NA
(-)
Glu (A) Reticular
RECEPTORES Paragigantocelular Medula Periferia
endorfinas: μ, δ, κ Glu: NMDAR, AMPAR Corno Dorsal nociceptores
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NA: α2-AR subst. P: NK1R
OPIOIDES OPIOIDES
serotonina: 5-HT1-3,7
GABA: GABAA,B (-) inibição (-) inibição
Fields (2004) doi:10.1038/nrn1431
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Goodman & Gilman’s 13 ed., Fig. 20-1
• N/OFQ (ORL-1, opioid receptor-like 1 ou NOP) ??
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Inibição pré-sináptica Subtipos de receptores e efeitos em animais
Tipo Agonista Antagonista
Analgesia
Supraespinhal , , Analgésico Sem efeito
Espinhal , , Analgésico Sem efeito
Função respiratória Reduz Sem efeito
Trato gastrointestinal , Reduz trânsito Sem efeito
Psicotomimético Aumenta Sem efeito
Alimentação , , Aumenta ingesta Reduz ingesta
Sedação , Aumenta Sem efeito
Diurese Aumenta
Regulação hormonal
Prolactina Aumenta liberação Reduz liberação
ed.
G&G 11 e
Hormônio do crescim. e/ou Aumenta liberação Reduz liberação
Liberação neurotransm.
Acetilcolina Inibe
Dopamina , Inibe
K+ Ca2+
Órgãos isolados
NG Castro
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Como se explica o
aumento da atividade das Íleo de cobaia Reduz contração Sem efeito
vias descendentes?
Vas deferens camund. Reduz contração Sem efeito
Hipótese
dopaminérgica
clássica da
adição
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Katzung 13 ed., Fig. 32-2 ?
Estriado dorsal, etc. Martini e Whistler (2007)
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Seletividade funcional Opioides relacionados à morfina
antagonistas
morfina µ (MOR)
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(2) OH adicionada ao C14;
(3) Sem oxigênio entre C4 e C5;
(4) Ponte endoeteno entre C6 e C14; 1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil substituído no C7.
Piperidina:
• Substâncias lipossolúveis
O
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Vias de administração Distribuição
NG Castro
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Vias usadas por aditos e biotransformação Padrões de concentração plasmática
t½: 2 h
analgésico
neuro-
excitatório
Fenilpiperidínicos:
oxidação por CYPs
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(fentanil, meperi-
dina, etc.)
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Potência e seletividade dos opioides Diferenças entre opioides
• potência e eficácia
• seletividade entre receptores
µ • seletividade funcional: ativação ptn. Gi/o vs. β-arrestina
Buprenorfina
• farmacocinética
tolerância
cruzada parcial
µ
Nalbufina
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• Agonistas (plenos e parciais)
• Agonistas-antagonistas rotação de opioides Drewes et al. (2012) Brit. J. Clin. Pharmacol
• Antagonistas DOI:10.1111/j.1365-2125.2012.04317.x
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Efeitos dos opioides Efeitos dos opioides
Periféricos Periféricos
• Trato gastrointestinal • Trato genitourinário - depressão da função renal
– efeitos constipantes:
p da motilidade do estômago g ( do fluxo pplasmático renal);) do tônus do
e aumento do tônus, produção de secreção esfíncter uretral pode levar à retenção urinária
gástrica • Útero - pode haver prolongamento do trabalho de
– aumento do tônus do intestino delgado e espasmos parto
periódicos • Neuroendócrinos - estimulação da liberação do
– aumento do tônus do intestino grosso e das hormônio antidiurético,, p
prolactina e somatotropina;
p ;
ondas propulsivas constipação redução da liberação de esteroides sexuais
• Trato biliar - contração do músculo liso biliar, pode • Prurido – face e tronco
ocasionar cólicas biliares – liberação de histamina mastocitária (morfina)
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– neurogênico: opioide espinhal ou epidural (> 80%)
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significativas? – maior risco de insuficiência respiratória
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Usos dos opioides Substituição de opioide de ação rápida em aditos
• Tosse
– antitussígenos sintéticos que não causam dependência • Metadona: agonista
– dextrometorfano*, codeína, levopropoxifeno pleno, t1/2 55 h
• * mecanismos adicionais não-opioides
• Buprenorfina:
• Di
Diarreia
i
agonista parcial
– elixir paregórico (tintura de ópio)
– loperamida, difenoxilato
MOR
• Anestesia • Quais as vantagens
– medicação pré anestésica - propriedades sedativas,
da substituição?
ansiolíticas e analgésicas • O que ocorre:
– podem ser usados como anestésicos
é primários
á ( ffentanil ) • na suspensão
– analgésicos regionais ( ação direta sobre a medula ) abrupta?
administração epidural ou intratecal ( espinhal )
• reversão com naloxona • na redução
gradual?
NG Castro
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• Dependência de opioide
– metadona, buprenorfina Goodman & Gilman’s 12 ed.
NG Castro
• imunodepressão (significado incerto) – em estudo: quetamina, anfetaminas
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Outros analgésicos com ação opioide Manejo farmacológico da dor no câncer
Tramadol
• agonista MOR fraco (6000x menos que morfina)
Escada terapêutica OMS
• ação medular pelo mecanismo modulatório descendente
5-HT NA
(fraco)
Tapentadol
• agonista MOR (50x menos que morfina)
• inibe NET ( noradrenalina)
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Guidelines CDC 2016 Guidelines CDC 2016
NG Castro
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Guidelines CDC 2016 Guidelines CDC 2016
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Manejo farmacológico da dor no câncer
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