JOURNAL READING

Management of MDR-TB in HIV co-infected patients in

Eastern Europe: Results from the TB: HIV study

Disusun oleh :
Sri Sinta / 406162097

Pembimbing :
dr. Pujo Hendriyanto, SpPD

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH K.R.M.T WONGSONEGORO
PERIODE 19 MARET – 26 MEI 2018
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TARUMANAGARA
JAKARTA

1
Metode
1. Desain studi dan partisipan
Metode penelitian menggunakan kohort prospektif terdapat 62 pasien dengan TB dan klinis HIV
di 19 negara di Eropa Timur, Eropa Barat, Eropa Selatan, dan Amerika Latin.
Pasien dewasa (> 16 tahun) HIV-positif dengan diagnosis TB secara berurutan terdaftar antara
01/01/2011 sampai 31/12/2013.
Data demografis, klinis, dan laboratorium dikumpulkan pada formulir laporan kasus standar pada
awal pengobatan TB (baseline) dan bulan 6, 12, dan 24.
Penelitian dilakukan sesuai dengan strobe guidelines untuk studi observasional.

2. Definisi studi
Pasien di Eropa Timur dengan kemungkinan atau TB definitif.
Diagnosis TB definitif : Kultur positif atau diagnostik molekuler untuk MTb
Kemungkinan TB : BTA dan/ granulomatosa spesimen dahak/biopsi jaringan.
Baseline : Tanggal pengobatan TB dimulai
Baseline culture : diperoleh dalam satu bulan dari baseline.
Pengobatan awal TB adalah semua obat TB yang dimulai dalam 10 hari sejak awal pengobatan
(baseline).

Definisi resistensi TB:

o MDR-TB :R+H
o Pre-XDR-TB : MDR-TB +
FL / injeksi pilihan kedua
o XDR-TB : MDR-TB +
FL + injeksi pilihan kedua

Rentan terhadap semua regimen pengobatan TB (pan-susceptible TB) = TB tanpa resistansi obat
yang didokumentasikan.
Regimen pengobatan TB dikategorikan sesuai dengan rekomendasi umum
1. Regimen mengandung RHZ (+/- ES) menargetkan TB yang rentan terhadap obat
2. Regimen mengandung RHZ + fluoroquinolone dan suntikan lini kedua, pengobatan
empiris untuk rentan TB (susceptible TB) dan MDR-TB

2
 3. ≥ 5 obat MDR-TB (termasuk fluoroquinolone dan pilihan kedua suntikan) menyediakan
obat empiris yang tepat untuk MDR-TB
4. Regimen yang mengandung fluoroquinolone / suntikan lini kedua (salah satu),
menyediakan obat yang tidak memadai untuk MDR-TB
5. Kombinasi obat lain (Figure 1).

Pasien dengan MDR-TB dilakukan penghitungan jumlah obat aktif dalam regimen TB dari
berbagai waktu berdasarkan pola kerentanan dari isolat yang diperoleh hingga waktu yang
ditentukan. Jika hasil Drug Susceptibility Test (DST) tidak ada obat untuk regimen obat spesifik
isolat Mtb maka dianggap ‘berpotensi rentan’ (obat aktif potensial), dan jika ada resisten terhadap
obat ini maka obat diketahui obat aktif, dengan itu mewakili skenario "kasus terbaik" dan "kasus
terburuk".
Pengobatan antiretroviral (ART) didefinisikan sebagai kombinasi dari ≥ 3 obat antiretroviral dari
semua kelas ART.
Peserta dianggap Loss to Follow-up (LTFU) ketika tidak ada kehadiran dicatat pada waktu tertentu
yang relevan pada mereka yang tidak diketahui telah meninggal.
Analisis statistik
Karakteristik baseline pasien menggunakan statistik deskriptif dimana pasien dikelompokan
menjadi tiga kelompok:
1. MDR-TB baseline,
2. Pan-susceptible baseline,
3. Lainnya (tidak ada DST atau pola resistensi TB non-MDR).

3
 Pasien MDR-TB yang diperiksa DST lebih lanjut dibagi menjadi pre-XDR atau XDR-TB.
 Tes chi-squared atau test Fisher’s exact digunakan untuk membandingkan pasien dengan
MDR-TB yang sepenuhnya rentan pengobatan dan yang tidak memiliki baseline DST
 Uji Kruskal-Wallis digunakan untuk membandingkan variabel kontinyu.
 Regimen pengobatan TB dan HIV dianalisis pada bulan ke- 0, 3, 7, 13, dan 21.
 Kaplan-Meier digunakan untuk memperkirakan waktu :
o Menerima pengobatan yang adekuat untuk TB-MDR (kategori 3: lima atau lebih obat
MDR-TB termasuk fluoroquinolone dan suntikan pilihan kedua)
o Waktu untuk memulai pemeriksaan ART pada tanggal kunjungan terakhir (maksimum
21 bulan) atau kematian (yang terjadi lebih dulu)
o Memperkirakan waktu untuk memulai ART.
 Semua analisis statistik dilakukan menggunakan SAS (Staticistic Analysis Software v9.3)

Hasil
Karakteristik Pasien
Sebesar 1406 pasien terdaftar dalam studi TB-HIV, 834 menerima perawatan di Eropa Timur, 485
definitif / kemungkinan TB dimasukkan dalam analisis ini.
Dilaporkan terdapat 383 (79%) pasien kultur MTb (+), dimana 302 pasien (79%) diuji untuk
resistensi terhadap obat apapun, 270 pasien (70%) untuk R dan H, dan 68 (18%) untuk
fluoroquinolone atau suntikan lini kedua.
Dari 485 pasien, 105 pasien (22%) memiliki MDR-TB, 130 (27%) pan-susceptible TB pada awal
pengobatan dan 183 (38%) tidak memiliki hasil DST; sisanya 67 (14%) memiliki pola resistensi
non-MDR-TB dan dikeluarkan dari analisis berikutnya. Karakteristik baseline ditunjukkan pada
(Tabel 1).
Mayoritas pasien adalah laki-laki dan kulit putih, dengan usia rata-rata 35 tahun. Riwayat menjadi
tahanan, riwayat TB, penasun, dan koinfeksi HCV memiliki hasil yang bermakna pada pasien TB-
MDR. Jumlah CD4 rata-rata baseline adalah 91 (kisaran interkuartil [IQR] 31-230), dan hanya 82
(17%) pasien yang menggunakan ART.

4
Pola DST untuk pasien MDR-TB
Terdapat 105 pasien dengan baseline MDR-TB,
dengan hasil DST (diperoleh selama pengobatan
TB) berkisar antara: (Tabel 2).
51-95% untuk obat kelompok 1,
75-78% untuk kelompok 2/3,
49- 69% untuk obat kelompok 4 .

Pengujian individual DST ditunjukkan pada

(Tabel 3a). Secara keseluruhan terdapat 13 pasien
(12%) MDR-TB ialah XDR-TB, sebesar 20 pasien (19%) pre-XDR, sebesar 35 pasien (33%)
MDR, dan 37 pasien memiliki data yang tidak memadai untuk menentukan pre-XDR / XDR-TB

5
Pengobatan regimen dan outcomes
Pasien (figure 1) di follow up sesuai regimen pengobatan TB dan outcomes dari awal pengobatan
hingga bulan ke-21. WHO merekomendasikan inisiasi individual dengan DST dan di kelola
dengan baik selama 6 bulan. Tingginya populasi MDR-TB namun hanya sedikit subjek
mendapatkan terapi empiris yang mencangkup pengobatan MDR-TB (katagori 2). Tingginya
angka kematian diobservasi diantara pasien dengan MDR-TB dan yang tanpa DST. LTFU (TB
dan HIV care) tinggi dengan range 8% MDR-TB hingga 19-20% dengan pan-susceptible TB atau
tanpa DST.

Pengobatan TB pada pasien MDR-TB

Hanya 8 pasien (8%) MDR-TB mendapat inisiasi empiris MDR-TB (kategori-3) yang adekuat,
dan meningkat menjadi 35 (44% pasien dalam follow-up) setelah tiga bulan. Sebanyak 49 pasien
MDR-TB pernah menerima pengobatan kategori-3 dengan median 1,2 bulan (IQR 0,4-2,3), dan
pada 12 bulan diperkirakan 57,3% (95% CI = 41,5-74,1%) telah memulai pengobatan MDR TB.
Hasil serupa diperoleh ketika mengecualikan pasien dengan pre-XDR-TB atau XDR-TB (data
tidak ditampilkan).
Fluoroquinolones dan suntikan lini kedua tidak umum digunakan pada perawatan awal dan, jika
digunakan biasanya tanpa disertai obat lainnya yang adekuat (Tabel 3b / c).

6
Pada tiga bulan, seperempat pasien TB-MDR belum memulai fluoroquinolone atau suntikan lini
kedua. Pengobatan kategori-4 bervariasi banyak digunakan, satu pasien telah menerima linezolid
(terlambat diperkenalkan selama perawatan), dan tidak ada pasien yang menerima bedaquiline
atau delamanide.
Konversi kultur sebesar 45/105 (43%) pasien TB-MDR, sebesar 77/130 (59%) pasien dengan pan-
susceptible TB dengan median 3.0 (IQR 1,8-5,1) dan 2,3 (IQR 1,7-4,9, p = 0,30) bulan masing-
masing.

Aktifitas pengobatan TB untuk pasien MDR-TB

Gambar 2a-c. mengilustrasikan jumlah total obat dan jumlah total obat aktif yang "berpotensi" dan
"diketahui" aktif pada pengobatan MDR-TB. Sementara sebagian besar pasien menerima 4 atau
lebih obat dalam regimen selama tahun pertama pengobatan, lebih dari 70% menerima 0, 1 atau 2
obat yang menunjukan aktifitas. Sebuah regimen yang mengandung 5 / lebih obat yang “diketahui
aktif” diterima oleh kurang dari 15% pasien dan regimen yang mengandung 5 / lebih obat yang
“berpotensi aktif” oleh kurang dari 40% pasien.

7
Pengobatan HIV untuk pasien MDR-TB
Meskipun 77% pasien MDR-TB pada saat diagnosis TB mereka sudah diagnosis HIV dan
mayoritas mengalami imunosupresi berat dengan jumlah rata-rata CD4 100sel/mm3, hanya 13%
yang menggunakan ART baseline (Tabel 1) . Proporsi penggunaan ART di antara mereka yang
tetap dalam perawatan meningkat menjadi lebih dari 60% (Gambar 3). Mayoritas yang
menggunakan ART tidak memiliki pemantauan HIV-RNA secara teratur, dan kurang dari 20%
pasien TB-MDR didokumentasikan memiliki viral load yang tidak terdeteksi (<500 kopi/ml) pada
tingkat apapun selama follow-up. Perkiraan Kaplan-Meier untuk memulai ART pada delapan
minggu hanya 23%; hasil serupa diamati pada pasien drug-susceptible TB dan mereka yang tidak
memiliki hasil DST (data tidak ditampilkan).

Diskusi
Penelitian ini menunjukkan manajemen MDR-TB yang tidak optimal pada pasien HIV-positif di
Eropa Timur. Meskipun prevalensi MDR-TB tinggi, tes DST penuh sering dibatasi dan ditunda,
mengakibatkan penggunaan yang berkepanjangan terhadap regimen yang tidak sesuai atau gagal
yang berisi beberapa obat aktif dan strategi intenifikasi suboptimal, dengan hanya setengah dari
pasien yang pada akhirnya menerima terapi MDR-TB yang direkomendasikan. Test rapid TB dan
DST sebaiknya diperkenalkan sebagai prioritas untuk Mtb dan resistensi rifampisin dengan
evaluasi rutin fenotip dan genotip DST untuk fluoroquinolon dan injeksi pilihan kedua pada isolasi
dengsn resistensi rifampisin.

8
Selain itu, kami mengamati penggunaan ART yang rendah, pemantauan viral load yang tidak
memadai dan rendahnya tingkat penekanan HIV-RNA. Semua faktor ini kemungkinan telah
berkontribusi terhadap tingkat kematian hampir 50% pada dua tahun. Titik-titik data ini menuju
kesempatan untuk meningkatkan penatalaksanaan individu HIV-positif dengan TB di bagian EE.
Internasional guidelines mendefinisikan bahwa terjadi penundaan untuk memulai pengobatan
MDR-TB yang adekuat pada pasien dengan MDR-TB. Hanya 1-3 pasien yang diobati pada tahap
tertentu dengan setidaknya lima obat yang berpotensi aktif, dan hanya 1-6 pasien yang menerima
regimen dengan 5 obat yang diketahui memiliki aktivitas melawan isolat Mtb mereka. Hal ini
menjadi perhatian karena penelitian terbaru menunjukkan hasil yang lebih baik dengan rejimen
TB-MDR yang optimal (≥5 kemungkinan obat yang efektif).
Obat seperti linezolid, bedaquiline dan delamanid umumnya tidak digunakan meskipun
penggunaan secara luas dalam konteks saat ini menimbulkan peluang yang signifikan untuk obat-
obatan ini menghilag dengan cepat hilang karena munculnya resistensi.
Sekarang ada bukti kuat bahwa ART harus dimulai segera setelah diagnosis TB, terutama pada
pasien dengan MDR-TB dan mereka dengan jumlah CD4 di bawah 50sel/mm3.
Kami mendokumentasikan tingkat mortalitas hampir 50% dalam dua tahun pertama setelah
memulai pengobatan TB, yang serupa dengan mortalitas yang diamati dalam penelitian
retrospektif pasien HIV dengan MDR-TB di Eropa Timur periode 2004–2006.