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3º Seminario Prbl Resuelto (Bicomp IV) 2014-15

biofarmacia y farmacocinética (Universidad de Alcalá)

Su distribución está prohibida | Descargado por Blanca Leon (blanca.flor1994@hotmail.com)

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3º Seminario Farmacocinética
Modelo Bicompartimental I.V. en "bolus"

Biofarmacia y Farmacocinética 3º Seminario 17 Octubre 2014

A un hombre de 80 Kg de peso se le administraron 10 mg/Kg de un fármaco por vía intravenosa. Analizada su
sangre se obtuvieron los niveles sanguíneos de fármaco indicados en la tabla.
Responda a las siguientes cuestiones, justificando sus contestaciones:

1.- Representa gráficamente los datos Cplasmática/tiempo e indica cuál ha sido la vía de administración y
la forma en la que ésta se ha realizado. ¿Podría tratarse de una perfusión IV? ¿Explica por qué?
80
Niveles plasmáticos - Es una administración intravascular en "bolus".
60 - La concentración es máxima a t=0 y luego decae.
Conc. (µg/mL)

- No puede ser nunca perfusión intravascular.

40 - El perfil de las gráficas es diferente

20 Explicar lo anterior brevemente.

Tiempo (h)
0
0 5 10 15 20 25

2.-¿Qué hay que hacer para deducir el modelo farmacocinético compartimental que explicase estos datos?
¿Qué modelo sería éste y por qué?. Sobre la gráfica, explica las fases que se pueden distinguir.
2,5
Representación semilogarítmica - Representar gáficamente log Ct frente al tiempo.
2,0 - No se trata de un modelo monocompartimental.
Log Cp (µg/mL)

- Podría ajustarse a un modelo Bicompartimental.

1,5
- Tramo inicial curvilíneo. Fase de disposición rápida (α+β):
1,0 NO se ha alcanzado elequilibrio de distribución entre los
compartrimenmtos y hay también eliminación.
0,5 - Tramo final rectilíneo, Fase disposición lenta (β): se
Tiempo (min)
ha alcanzado elequilibrio de distribución entre los
0,0
0 5 10 15 20 25 compartrimenmtos y hay también eliminación-

3.- Dibuja el esquema del modelo farmacocinético que has elegido y explícalo.
4.- Escribe la ecuación que permite calcular la concentración de fármaco en plasma en cualquier instante. ¿Cuántas
exponenciales contiene en este caso? ¿Por qué? Justifícalo.

Ct = A0·e -α·t + B0·e -β·t

5.- ¿Explica cómo se realiza el tratamiento de los datos en este modelo?. Calcula la ecuación cinética que mejor
se ajusta a los datos.
Se calcula por residuales o retroproyección:
Empezando desde el último tiempo y yendo hacia atrás, se ve cuantos puntos están alineadosde la gráfica log Ct/t .
En este caso parecen alineados los puntos comprendidos entre 24h y 5h. No así el correspondiente a las 4h.
A continuación se calcula la ecuación de la recta log Ct = f(t) en el intervalo 24 a 5h → log Ct = -0,0301 + 1,4643
Utilizando esta ecuación se calculan los valores extrapolados del log Ct, a los tiempos en los que se considera que
todavía no se hallan en fase de disposición rápida; y a continuación su antilog y los residuales (Ct - C extrap b)
El punto 5h está en el límite entre las fases de disposición rápida y lenta. Para comprobar cual de ellas está
realmente, se calculan también los log Ct extrapolados y los residuales a las 5 y a las 6h.
Residuales(5h) >0 y Residuales(6h) ≈ 0, lo que indica que a las 5h todavía no se ha alcanzado el equilibrio.

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Modelo Bicompartimental I.V. en "bolus"

Por tanto hay que volver a calcular la ecuación de la fase b en el intervalo 24 a 6h → log Ct = -0,0298 + 1,4586
Tabla tratamiento datos (Bicompartimental IV "bolus") entre 24h y 5h
Tiempo Cp-Cexp
Cp (µg/mL) Log Cp. Log Cext Cext
(h) Residuales
0,25 72,66 1,8613 1,456775 28,63 44,03
1 49,48 1,6944 1,4342 27,18 22,30
2 35,20 1,5465 1,4041 25,36 9,84
3 28,30 1,4518 1,374 23,66 4,64
5 21,01 1,3224 1,3138 20,60 0,41 Residuales > 0 → NO ESTA EN FASE β
6 19,25 1,2844 1,2837 19,22 0,03 Residuales ≈ 0 → SI ESTA EN FASE β
8 16,8 1,2253 POR TANTO LA FASE β comienza: después de las 5h y antes de las 6h
10 14,2 1,1523 2
16 9,5 0,9777 Representación semilogarítmica
24 5,6 0,7482
1,5
Log Cp (µg/mL)

log B0 (mg /ml) = 1,4643

Pendiente= 0,0301 1

B0 (mg /ml) = 29,13 (24h-5h) y = -0,0301x + 1,4643

0,5
b (h-1) = 0,070 R² = 0,9989

Tiempo (min)
0
0 5 10 15 20 25 30
El tramiento definitivo de los datos se hace considerando la recta de la fase β entre 24h y 6h y NO SE HACE
Tiempo Cp-Cexp
Cp (µg/mL) Log Cp. Log Cext Cext Log Res ninguna consideración más
(h) Residuales
0 87,07
0,25 72,66 1,8613 1,45115 28,26 44,40 1,6474
1 49,48 1,6944 1,4288 26,84 22,64 1,3549 log A0 (mg /ml) = 1,766
2 35,20 1,5465 1,399 25,06 10,14 1,0060 Pendiente= 0,386
3 28,30 1,4518 1,3692 23,40 4,90 0,6903 A0 (mg /ml) = 58,32
5 21,01 1,3224 1,3096 20,40 0,61 -0,2137 a (h-1 )= 0,82
6 19,25 1,2844
8 16,8 1,2253 log B0 (mg /ml) = 1,4586 Ct = A0·e -α·t + B0·e -β·t
10 14,2 1,1523 Pendiente= 0,0298
16 9,5 0,9777 B0 (mg /ml) = 28,75 Ct = 58,32·e-0,82·t + 28,75·e-0,07·t
24 5,6 0,7482 b (h-1) = 0,0696

2 Representación semilogarítmica
Lineal (Fase Beta)
Co = Ao + Bo = (mg/mL) 87,07
Lineal (Fase Alfa)
1,5
y = -0,0298x + 1,4586
Log Cp (µg/mL)

1 R² = 0,9992

y = -0,3862x + 1,7658
0,5 R² = 0,9949
Tiempo (min)
0
0 5 10 15 20 25

-0,5

6.- Calcula las constantes farmacocinéticas propias del modelo compartimental que sigue este fármaco.
K21 (h-1) = (B0 · a + A0 · b) / C0 = 0,318
K13 (h-1) = C0 · a · b / (B0 · a + A0 · b) = a · b / K21 = 0,180
K12 (h-1) = ( a + b) - (K21 + K13) = 0,395

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Modelo Bicompartimental I.V. en "bolus"

7.- Calcula el área bajo la curva e indica cuál es la biodisponibilidad del fármaco por esta vía.
Ti (h) Cp (µg/mL) AUCtntn+1 AUCot
0 87,07 ----- -----
0,25 72,66 19,97 19,97
1 49,48 45,80 65,77
2 35,20 42,34 108,11
3 28,30 31,75 139,86
5 21,01 49,31 189,17
6 19,25 20,13 209,30
8 16,8 36,05 245,35
10 14,2 31,00 276,35 AUCo∞= 488,37 µg/ml·h
16 9,5 71,10 347,45 AUCo∞= Co/ke = 484,16
∞
24 5,6 60,40 407,85 AUCo = Ao/α+Bo/β = 484,16
AUCtn∞= Ctn/b = 80,52 488,37 = AUC0∞

8.- Calcula el Volumen de distribución en estado estacionario de equilibrio.¿Hay algún otro parámetro que indique
el volumen de distribución en todo el organismo?. ¿Cómo son entre sí los volumenes de los compartimentos
Central y Periférico?. ¿Por qué?
Vc = D/Co = [10mg/kg x 80 kg /87,07 mg/mL] = (L) 9,19 Vc (L/kg) = 0,115
Vp = Vc · K12 / K21 = (L) 11,39 Vp (L/kg) = 0,142
Vd (ee) = Vc (1+( K12 / K21)) = (L) 20,58 Vd(ee) (L/kg) = 0,257
Vextrapolado = D / Bo = [10mg/kg x 80 kg/29,28 mg/mL] = (L)27,83 Vextrapolado = (L/kg) 0,348
Varea = D/b·AUCo∞ = [10mg/kg x 80 kg/0.07 h-1· 484,16 mg·h/mL] = (L)23,76 Varea (L/kg) = 0,297
K12 / K21 = 1,24 como es >1 el Vp es algo mayor que Vc

9.- Calcula el aclaramiento plasmático y la semivida biológica. ¿A qué tiempo se alcanzará la Cp de 2 µg/mL?
Cl = D·F/AUC = 10 mg/kg x 80 kg/ 484,16 mg*h/mL = (L/h) 1,65
Cl = Vd x b = 23,57L x 0,07 h-1= /L/h) 1,65
t1/2 = 0.693 /β = 9,97 t1/2 = 0.693 / K13 = 3,85
Es más importante la t1/2(β) porque refleja la evolución de la Cp, ya que representa la disposición(D+E) en equilibrio
K13 solo representa el proceso de Eliminación y no refleja cómo varía Cp con el tiempo

A la vista de la gráfica cuando se alcnaza la Cp= 2mg/mL ya se ha alcanzado la fase β, por lo que se puede utilizar
Log Bt = log Bo - (b/2,303)·t Log 2 µg/ml = 1,4665 - 0,0302 t t = 38,84
Si Cp pedida estuviese en la 1º fase (α+β) habría que calcular el tiempo por aproximación, con: Ct=Ao·e -α·t+Bo·e-β·t

10.-¿Cuál será la concentración plasmática al cabo de siete semividas?.

Ct = Ao· e-α ·t + Bo e-β·t = Ao· e-α·( 7·t1/2·β) + Bo· e-β·(7·t1/2·β)
Cuando hayan pasado 7t1/2 ya ha finalizado la fase α y se puede calcular t directamente con la ecuación de la faseβ
Log Cp = 1,4665 - 0,0302 · 7· t1/2 Log Cp = -0,62033 Cp (µg/mL) = 0,24

11.- Calcula cuál será el periodo de eficacia, si la CME es de 30 mg/mL. ¿Qué porcentaje de fármaco permanece
todavía en el organismo en ese momento?
A la vista de la gráfica el tiempo al que Cp=30 μg/mL se halla en la 1º fase (α+β) → t < 3h
Solo se puede calcular por aproximación utilizando la ecuación Ct=Ao·e-α·t+Bo·e-β·t, ya que no hay solución algebraica
Ct = 58,32·e-0,82·t + 28,75·e-0,07·t t = 2,5 h C2,6h= (μg/mL) 31,64
t = 2,6 h C2,5h= (μg/mL) 30,88

% fármaco que se ha eliminado del organismo al tiempo t = 100·(AUC0t/ AUC0∞)

% fármaco que permanece en el organismo al tiempo t = 100·(1-(AUC0t/ AUC0∞))
AUCot = Ao/α (1-e-α·t) + Bo/β (1-e-β·t) AUCo2,6h = (μg·h/mL) 484,16
AUCo∞ = (μg·h/mL) 130,88
% fármaco que permanece en el organismo a las 2,6h = 72,97%

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12.- ¿Podrías decir si el fármaco accede y se retiene en el compartimento periférico? ¿Permanece en el organismo?.
Explica en qué te basas.
Retención (K12/K21)= 1,24 R > 1 → SI se retiene en C.P. porque pasa a mayor velocidad de la que retorna
Acceso (K12/K13)= 2,19 R > 1 → SI le da tiempo a acceder al C.P. antes de eliminarse
Permanencia (K21/K13)= 1,77 R > 1 → SI permanece en C.P. porque lo que retorna lo hace a menor velocidad
de la que se elimina

13.- Calcula las cantidades de fármaco en los diferentes lugares donde puede estar éste en función de tiempo y
representalo gráficamente.
QC.C. QELIMINADA QC.P.
Ti (h) Cp(µg/mL) AUCtn tn+1
AUCo t
Ct·Vc Ke·Vc·AUCot D-(QCC+QE)
0 87,07 ----- ----- 800 0 0
0,25 72,66 19,97 19,97 667,64 32,99 99,37
1 49,48 45,80 65,77 454,65 108,67 236,68
2 35,20 42,34 108,11 323,44 178,63 297,93
3 28,30 31,75 139,86 260,04 231,09 308,87
5 21,01 49,31 189,17 193,05 312,57 294,38
6 19,25 20,13 209,30 176,88 345,83 277,29
8 16,8 36,05 245,35 154,37 405,40 240,24
10 14,2 31,00 276,35 130,48 456,62 212,90
16 9,5 71,10 347,45 87,29 574,10 138,61
24 5,6 60,40 407,85 51,46 673,90 74,64
80,52 488,37 0 800,00 0

900 Curva Cantidades/ Tiempo

800
700
Cantidad (mg)

600
500
Q C.Central
400
Q Eliminada
300
Q C.Periferico
200
100
Tiempo (h)
0
0 5 10 15 20 25 30

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