BIOFARMASI
Sediaan Oftalmik
Oleh:
Nurul Natasha 16
Fakultas Farmasi
Jakarta
2017
Evaluasi dan desain produk-produk farmasi oftalmik
John C. Lang, Robert E. Roehrs, Denise P. Rodeheaver, Paul J. Missel, Rajni Jani, dan
Masood A. Chowhan
I. Pengantar
Adapun pesan modern terhadap evaluasi dan desain produk-produk terapeutik
harus menempatkan ke dalam perspektif unik sifat mata dan persyaratan bentuk
sediaan oftalik. Mata, mungkin lebih baik daripada organ tubuh lainnya, berfungsi
sebagai sebuah model struktur untuk evaluasi aktivitas obat. Tidak ada organ lain
yang bisa dilakukan oleh seorang praktisi, tanpa intervensi bedah atau mekanis,
mengamati dengan baik aktivitas obat yang diberikan. Dengan instrumentasi modern
seperti biomicroscope (Gambar 1), mikroskop specular (Gambar 2), mikroskop
confocal yang mampu melihat endotelium kornea tunggal berlapis, dan berbagai alat
untuk mengukur tekanan intraokular, aliran darah, dan respon elektroretinal, dokter
mata dapat dengan mudah melacak perubahan dalam struktur okular dari kornea ke
retina dan memantau fungsi dan fisiologi mereka. Dengan melakukan hal itu, dokter
mata dan ilmuwan diagnostik sering mendeteksi tanda-tanda penyakit mata atau
sistemik jauh sebelum mengancam jiwa atau keadaan kesehatan tertentu yang
mengancam kesehatan menjadi tidak terkendali. Dengan instrumentasi khusus
tersebut, praktisi dapat melihat aktivitas produk obat di seluruh mata atau, untuk
produk yang diberikan pada struktur internal mata, aktivitas atau efek produk obat
pada sel, sekelompok sel, atau seluruh jaringan.
Bentuk sediaan farmasi mata air berfungsi sebagai kendaraan pengantar untuk
berbagai jenis obat dengan aktivitas farmakologis di mata. Bentuk sediaan ophthalmic
yang paling umum digunakan adalah larutan, suspensi, dan salep. Karakteristik yang
penting untuk masing-masing bentuk sediaan ini telah didefinisikan secara umum di
Farmakope Amerika Serikat (USP) dan akan diperluas dalam bab ini. Juga termasuk
bentuk sediaan terbaru untuk pemberian obat tetes mata, seperti gel, larutan
pembentuk gel, penyisipan atau sistem oknum, suntikan intravitreal, dan implan.
Yang umum untuk semua bentuk dosis oftalmik adalah persyaratan penting untuk
sterilitas produk jadi dan juga apresiasi terhadap sensitivitas jaringan okular terhadap
iritasi dan toksisitas dan keterbatasan inheren pada penyerapan okular topikal
sebagian besar obat-obatan. Seperti yang akan terlihat, ini adalah faktor utama dalam
perancangan dan evaluasi semua produk farmasi oftalmik.
USP memiliki banyak persyaratan, misalnya, solusi oftalmik [secara mutlak
harus bebas dari partikel asing, digabungkan dan dikemas untuk ditanamkan ke dalam
mata, atau suspensi oftalik [perlu mengandung] partikel padat yang terdispersi dalam
kendaraan cair yang ditujukan untuk aplikasi ke mata [ 1]. Suspensi ophthalmic harus
dilakukan dengan obat yang tidak larut dalam bentuk mikronized untuk mencegah
iritasi atau goresan kornea. Salep tetes mata harus bebas dari partikel besar dan harus
memenuhi persyaratan kebocoran dan partikel logam di bawah salep mata.
Persyaratan ini dan persyaratan lainnya akan dibahas lebih lanjut di bagian
selanjutnya.
Di balik sifat komposisional alami larutan opthalmik,
suspensi, dan salep yang relatif mudah, bagaimanapun,
memiliki banyak parameter fisikokimia yang sama yang
mempengaruhi stabilitas, keamanan, dan kemanjuran obat,
seperti yang terjadi pada sebagian besar produk obat lain.
Tetapi sebagai tambahan, bentuk sediaan khusus
menghadirkan perancang produk oftalmik dengan beberapa
komposisi yang luar biasa dan tantangan-tantangan
manufaktur. Ini berkisar dari kekhawatiran akan sterilitas dan
konsistensi larutan ophtalmik parenteraltik untuk penggunaan intraokular, subtenon,
dan retrobulbar, untuk resuspendability zat terlarut seperti deksametason atau
fluoronolonon, untuk rekonstitusi, menciptakan untuk pasien solusi yang tampaknya
konvensional untuk senyawa seperti asetilkolin klorida dan epinephrine bitartrate,
yang umur simpannya tergantung pada kondisi penyimpanan.
Fig. 2 Specular microscope setup for in vitro evaluation of effect of drugs on ocular tissue.
Baru-baru ini, tantangan untuk merumuskan dengan kontradiksi bahan aktif
yang sangat kuat hadir dalam konsentrasi yang rendah sehingga meningkatkan
formulasi formulasi yang signifikan lainnya. Prosedur dan perangkat untuk implantasi
intravitreal yang aman terhadap obat antivirus berkelanjutan telah berkembang dari
munculnya terapi baru untuk penyakit baru yang mengancam jiwa dan mata, HIV-
AIDS.
Seperti kebanyakan produk lain di armamentarium medis, produk oftalmik
saat ini sedang menjalani pengoptimalan. Mode baru untuk mengantarkan obat ke
mata sedang dieksplorasi secara aktif, mulai dari perangkat padat, hidrofobik, atau
hidrofilik yang dimasukkan ke dalam kantung mata oftalik, hingga bentuk sediaan
yang diterapkan secara konvensional yang, karena karakteristik formulasi mereka,
meningkatkan waktu tinggal obat di fornix mata secara nyata, sehingga memberikan
obat untuk penyerapan untuk waktu yang lama dan mengurangi frekuensi produk obat
yang diberikan yang harus dikelola. Pertengahan antara alternatif-alternatif ini, baik
dalam keadaan fisik dan efeknya pada durasi, merupakan sistem polimer responsif
yang menjalani transisi bentuk dari cairan ke gel atau semipadat [2-7].
Sebanyak produk untuk diagnosis dan pengobatan penyakit mata mencakup
hampir semua spektrum bentuk sediaan dan, karenanya, memerlukan ilmu farmasi
yang sama untuk pengembangannya, dalam bab ini kita membahas keseluruhan
lingkup pertimbangan yang terlibat dalam pengembangan produk oftalmik, mulai dari
peraturan dan persyaratan kompendial, melalui pertimbangan fisikokimia, keamanan,
dan khasiat, hingga diskusi tentang jenis bentuk sediaan yang saat ini digunakan oleh
praktisi medis.
Pertimbangan terakhir, namun tidak berarti yang kecil, adalah perancangan
dan evaluasi produk perawatan lensa kontak, yang diatur oleh Food and Drug
Administration (FDA) A.S. sebagai alat kesehatan karena merupakan produk aksesori
yang diperlukan untuk penggunaan lensa kontak yang aman dan efektif untuk
memperbaiki ketajaman visual. Produk ini meliputi formulasi untuk pembilasan,
penyimpanan, pembersihan, dan desinfektan lensa kontak dengan komposisi khusus
untuk setiap jenis utama bahan lensa, yaitu lensa keras perminyakan yang keras, lunak
hidrofilik, dan kaku. Selain itu, produk perawatan lensa untuk penggunaan di mata
sebagai tetes kenyamanan saat memakai lensa kontak telah dikembangkan dari produk
serupa menggunakan polimer pembersih untuk perawatan irrasi mata minor dan
defisiensi air mata (mata kering). Ilmuwan farmasi yang merancang produk perawatan
lensa dan bentuk dosis obat tetes mata yang lebih baik telah memanfaatkan kemajuan
dalam ilmu polimer dan biomaterial seperti yang terlihat pada bagian berikut.
Karena beberapa bentuk sediaan yang dijelaskan dapat dianggap sebagai tambahan
untuk prosedur bedah mata, prosedur tersebut dan penggunaan obat secara bersamaan
dijelaskan dalam Bagian. VIII.D. Untuk orientasinya, pembaca dianjurkan untuk
membiasakan diri dengan struktur anatomis mata (Tabel 1), beberapa di antaranya
ditunjukkan pada Gambar 3.
Mata pada dasarnya adalah bola dunia yang tersuspensi di orbit okular, khusus
untuk penglihatan melalui pengaturan beberapa jaringan yang berfungsi untuk
memfokuskan, mentransmisikan, dan mendeteksi cahaya masuk. Ada jalur sentral
yang ditempuh cahaya ke retina, dengan semua jaringan intervensi (kornea, humor
berair, pupil, lensa, dan vitreous humor) menjadi transparan. Semua jaringan di
sekitarnya berfungsi untuk memberi makan, memberi dukungan, dan melindungi
struktur penting ini.
Kornea hanya menyusun seperenam permukaan luar mata, namun ini adalah
rintangan pertama dan salah satu hambatan terpenting pada materi eksternal. Kornea
terdiri dari tiga lapisan dari berbagai sifat struktural dan kimia yang membentuk
penghalang berdasarkan sifat kelarutan, polaritas dan partisi, berat molekul dan
geometri, dan karakteristik pengikatan yang spesifik. Kehadiran dan jenis sambungan
interseluler mengatur difusi molekuler di sekitar sel, sedangkan karakteristik
hidrofilik atau lipofilik setiap lapisan mengendalikan difusi seberang dan sepanjang
membran sel. Kornea itu sendiri tidak memiliki pembuluh darah sehingga bergantung
pada difusi nutrisi pasif dari jaringan sekitarnya dan aqueous humor.
Lapisan terluar, epitel, terdiri dari lima sampai tujuh lapisan sel epitel berlapis
yang hanya memiliki permukaan 10% (50 μm) dari ketebalan kornea total. Sel basal
epitel bersifat aktif secara mitotik, menyediakan suplai sel secara teratur untuk
mengisi kembali yang hilang melalui pembengkakan atau cedera normal.
Persimpangan yang ketat dan komposisi lipofilik epitel bergabung untuk membentuk
penghalang efektif terhadap molekul dan zat asing yang bersifat hidrofilik atau
dengan berat molekul tinggi. Air mata, terdiri dari mucin, fase berair dan lipid,
berfungsi untuk melembabkan epitel, mencegah adhesi bakteri dan bahan asing
lainnya, dan mempengaruhi distribusi dan toksisitas bahan asing [18]. Akhirnya,
epitel secara metabolik sangat aktif melawan xenobiotik; Sementara protektif
terhadap zat beracun, aktivitas ini juga dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat dan
indeks terapeutik secara signifikan. Membran Bowman memisahkan epitel dari
stroma, lapisan yang terdiri dari 90% kornea
Fig. 3 Penampang anatomis mata manusia.
Berbeda dengan epitel, stroma adalah 76-80% air dan sebagian besar terdiri
dari fibril kolagen dalam susunan yang sangat teratur dengan celah yang diisi dengan
substansi glukosaminoglikan dan serabut keratosit. Tidak ada persimpangan yang ada,
namun komposisi hidrofilik tersebut menghadirkan penghalang signifikan pada
molekul lipofilik. Stroma rentan terhadap pembengkakan, dan kadar air harus
dikontrol secara aktif untuk mencegah pembongkaran. Ini adalah fungsi utama
endotelium, satu lapisan sel heksagonal yang dipisahkan dari stroma oleh membran
Decemets. Karena sel endotel kornea memiliki persimpangan ketat yang terputus-
putus, air dengan mudah melewati dari aqueous humor ke stroma. Untuk mengatasi
hal ini, pompa ion seluler mempertahankan hidrasi stroma yang benar dengan
mengangkut ion secara aktif ke dalam aqueous humor dengan air mengikuti gradien
ionik melalui difusi pasif.
Sambungan yang bocor ini dapat menimbulkan bahaya overhidrasi yang terus-
menerus ke stroma dan sed menghambat penetrasi obat-obatan secara sedikit atau
tidak ada sama sekali, namun sangat penting untuk difusi nutrisi dari aqueous humor
ke kornea. Endothelium memiliki sifat lipofilik secara keseluruhan yang membatasi
difusi molekul hidrofilik. Penting untuk dicatat bahwa endotel manusia memiliki
sejumlah sel tetap yang tidak aktif secara mitotik, namun hanya mengganti kerugian
sel akibat migrasi dan hipertrofi sel individual untuk menutupi celah di lapisan.
Ketidakmampuan untuk mengkompensasi kehilangan sel akan mengakibatkan
hilangnya fungsi dan koreksi kornea. Karena sel endotel peka terhadap paparan kimia
dan mekanis, setiap persiapan oftalmik yang dapat menghubungi sel ini harus
dievaluasi secara hati-hati untuk biokompatibilitas.
Kornea dihubungkan pada limbus ke sklera buram, kapsul fibroelastik tangguh
yang membungkus mata dan memberikan dukungan dan perlindungan untuk struktur
interior. Daerah yang terlihat dari sklera umumnya disebut sebagai konjungtiva.
Stroma telah mengumpulkan fibril kolagen dengan fibrosit yang tersebar dan
beberapa pembuluh darah kecuali di daerah limbal. Tidak ada kompleks junctional
yang hadir, sehingga sklera hanya menyajikan penghalang lipofilik pada bahan asing.
Limbus kaya akan pembuluh darah, dan penyerapan sistemik dari obat yang
diterapkan secara topikal terjadi di sini terutama. Di bagian dalam mata, area limbal
berisi meshwork trabekular dan kanal Schlemm di persimpangan iris dan sklera.
Struktur ini menguras aqueous humor dari ruang anterior, fungsi penting untuk
mencegah akumulasi cairan, tekanan intraokular meningkat, dan glaukoma. Iris
merupakan cincin jaringan otot yang mengatur masuknya cahaya ke bagian belakang
mata melalui pupil, terletak di depan lensa dan membentuk pembelahan antara ruang
anterior dan ruang posterior secara fisik. Struktur ini kaya akan pembuluh darah, yang
melebar saat terkena iritasi parah yang mengakibatkan hiperemia iridial dan edema.
Pelestarian iris menyediakan sarana dimana praktisi dapat mengontrol pelebaran
pupil.
Lensa ini adalah bidang yang dikerjakan secara merata yang dipegang dan
dihubungkan ke tubuh siliaris dengan benang seperti serat, zonula Zinn. Terdiri dari
lapisan konsentris serat kristalin, lensa avaskular memiliki lapisan sel epitel tunggal
pada permukaan anterior dan dikelilingi oleh kapsul tipis namun kuat yang
memberikan dukungan lensa intraokular (IOL) dengan baik, sekali setelah lensa
katarak telah dilepaskan. . Sel epitel lensa memiliki beberapa aktivitas mitosis, dan
sel-sel yang lebih tua semakin kehilangan kandungan seluler mereka dan bermigrasi
untuk membentuk serat kristal. Lensa fleksibel dan berubah bentuk agar bisa
menyesuaikan focal length untuk benda-benda yang dekat (akomodasi), kemampuan
yang hilang seiring bertambahnya usia. Penting untuk dicatat bahwa hanya ada sedikit
pertukaran bahan di lensa dan tidak ada kehilangan sel sehingga akumulasi obat harus
diselidiki untuk persiapan oftalmik yang diserap ke mata. Badan silia memiliki dua
fungsi utama. Otot siliaris terhubung ke zonula Zinn dan mengendalikan akomodasi
lensa. Bagian anterior dari tubuh siliaris yang menghadap ruang posterior
menghasilkan humor berair yang bersirkulasi melintasi dan melalui pupil ke ruang
anterior dan keluar dari mata untuk menghasilkan pergantian yang terus-menerus.
Di balik lensa adalah ruang vitreous yang berisi vitreous humor, bahan agar-
agar transparan yang tidak memiliki pergantian dan bersentuhan langsung dengan
retina. Retina adalah jaringan aktif berlapis bilayered yang mengubah cahaya menjadi
sinyal listrik, yang diproses dan dikirim sebagai gambar elektronik ke otak. Jaringan
terdiri dari susunan kompleks sel fotoreseptor (batang dan kerucut) yang menutupi
epitel pigmen retina (RPE) dan diisolasi dari cairan vaskular oleh penghalang darah
retina, kombinasi sambungan sel endotel yang ketat yang melapisi pembuluh darah
retina dan persimpangan yang ketat antara sel RPE yang membatasi difusi dari
sirkulasi sistemik. Choroid adalah jaringan kolagen yang sangat vaskularisasi
terbentang di antara retina dan sklera dari tubuh siliaris ke saraf optik. Saraf optik
terhubung ke retina pada disk optik, area yang sangat vaskularisasi yang rentan
terhadap hipertensi okular dan efek obat. Akhirnya, beberapa jaringan aksesori
(adneksa) sangat penting untuk memfungsikan mata secara tepat. Kapsul tenon
merupakan selaput tipis yang mengelilingi sklera, memisahkan mata dari soket di
sekitarnya untuk kebebasan bergerak. Kelenjar lakrimal dan Meibomian menyediakan
komponen air mata dan lipid penting sementara kelopak mata membantu dalam
distribusi air mata dan melindungi dari cedera mekanis.
Dari pembahasan ini, pembaca dapat memahami kerumitan mata dan
perawatan yang diperlukan dalam merancang sediaan oftalmik untuk memberikan
terapi yang aman dan efektif.
A. Sterilitas
Setiap produk oftalmik harus diproduksi dalam kondisi yang divalidasi agar
membuatnya steril dalam wadah terakhirnya untuk umur simpan produk [35,36].
Pengujian sterilitas dilakukan pada setiap lot produk oftalmik dengan prosedur yang
sesuai, seperti yang tercantum dalam farmakope yang sesuai dan divalidasi di
laboratorium masing-masing pabrik. Sementara sebagian besar sediaan ophthalmic
mengandung bahan pengawet untuk penggunaan beberapa dosis, sediaan steril dalam
wadah khusus untuk penggunaan individual pada satu pasien harus tersedia.
Ketersediaan ini sangat penting untuk setiap rumah sakit, kantor, atau instalasi lainnya
dimana mata korban yang tidak sengaja atau dengan pembedahan dirawat, dan juga
untuk pasien yang tidak toleran terhadap bahan pengawet.
USP mengenali enam metode untuk mencapai produk steril: (a) sterilisasi uap,
(b) sterilisasi panas kering, (c) sterilisasi gas, (d) sterilisasi dengan radiasi pengion, (e)
sterilisasi dengan penyaringan, dan (f) pengolahan aseptik [37]. Untuk produk
oftalmik yang dikemas dalam wadah plastik, khas untuk produk oftalmik, kombinasi
dua atau lebih dari enam metode ini digunakan secara rutin. Misalnya, untuk suspensi
ophthalmic steril, botol, tip penetes, dan topi dapat disterilkan oleh radiasi etilen
oksida atau gamma; padatan tersuspensi dapat disterilisasi oleh panas kering, radiasi
gamma, atau etilen oksida; dan bagian berair dari komposisi tersebut dapat
disterilisasi dengan penyaringan. Peracikan ini selesai dalam kondisi aseptik.
Seseorang dapat melihat dengan kompleksitas jenis prosedur pembuatan ini
sehingga banyak kepedulian dan perhatian terhadap detail harus dipelihara oleh
produsen. Prosedur pembuatan steril ini kemudian harus divalidasi untuk
membuktikan bahwa tidak lebih dari 3 kontainer dalam jumlah 3000 kontainer (0,1%)
tidak nonster. Pada akhirnya, adalah tanggung jawab produsen untuk memastikan
keamanan dan kemanjuran proses pembuatan dan tidak adanya efek buruk pada
produk, seperti kemungkinan pembentukan zat-zat beracun bagi mata, kemungkinan
yang selalu ada dengan sterilisasi gas atau saat menggunakan radiasi pengion. Untuk
produk oftalmik yang disterilkan dengan sterilisasi terminal (sterilisasi dalam wadah
tertutup akhir, mis., Uap di bawahtekanan), siklus sterilisasi harus divalidasi untuk
memastikan kemandulan pada kemungkinan 106 atau lebih.
Saat ini, British Pharmacopoeia menyarankan lima metode sterilisasi: (a)
sterilisasi dengan autoklaf, (b) sterilisasi panas kering, biasanya sampai> 60oC, (c)
etilen oksida, (d) radiasi pengion (akselerator elektron atau radiasi gamma) dan (e)
sterilisasi dengan penyaringan. Selama pembuatan produk oftalmik, sterilitas dapat
diperiksa saat produk jadi dalam bentuk bulk sebelum mengisi. Hal ini kemudian juga
diuji secara random sampling dalam paket selesai. Pedoman yang disarankan untuk
jumlah sampel bergantung pada sterilisasi atau tidak dalam wadah akhir yang disegel.
Sementara sterilisasi terminal (metode a-d) lebih disukai, sterisasi melalui filtrasi dan
pemrosesan aseptik telah diterima untuk persiapan yang tidak sesuai dengan metode
lainnya. Produk Kelas A adalah yang disterilkan dalam bentuk curah dan diisi secara
aseptik ke dalam wadah akhir steril tanpa sterilisasi lebih lanjut. Produk Kelas B
adalah yang disterilkan dalam wadah akhir yang disegel. Kelas B dibagi lagi menurut
metode sterilisasi: tipe 1 terdiri dari produk yang disterilkan dengan uap di bawah
tekanan; tipe 2 terdiri dari produk yang disterilkan dengan cara lain. Produk Kelas A
memerlukan jumlah sampel acak minimal tidak kurang dari 30 item dari setiap
operasi pengisian. Produk Kelas B memerlukan ukuran sampel yang bervariasi,
umumnya dari 5 sampai 30 unit per lot, tergantung pada apakah sterilisasi terjadi di
dalam ruangan atau dengan proses yang terus menerus.
Pertanyaan tentang partikulat juga sangat penting. Meskipun efek total penyertaan
partikulat di ruang anterior tidak sepenuhnya diketahui, beberapa kemungkinan hasil
telah dipostulasikan [82]. Sejumlah iritis dan uveitis tertentu mungkin diharapkan,
begitu pula produksi granuloma yang mirip dengan jenis yang dilaporkan untuk
jaringan paru yang dihasilkan dari partikulat dalam parenteral volume besar.
Setidaknya sama pentingnya adalah kemungkinan bahwa partikel dapat memblokir
kanal Schlemm, yang menyediakan mekanisme perpanjangan untuk humor berair.
Jika ini harus terjadi sampai tingkat tertentu, produksi humor berair normal yang
normal dapat menyebabkan peningkatan tekanan intraokular yang cepat dan
timbulnya serangan glaukoma akut. Formulator harus menyadari bahwa partikulat
dapat berasal dari bahan baku mentah dan juga fragmen kaca yang dihasilkan dalam
fraksi amraks kaca atau partikel elastomer yang dihasilkan selama penetrasi stopper.
Desain stopper yang sangat khusus, prosedur pembersihan, dan pelumasan harus
dipertimbangkan saat jenis kemasan yang terakhir digunakan.
Gmbr. 5 Endotelium kornea manusia mengikuti perfusi 3 jam dengan larutan sirip bikarbonat glutathione:
(a) pemindaian mikrograf elektron (1950 x); (b) mikrograf elektron transmisi (8450 x). (Courtesy of H.
Edelhauser.)
Benzalkonium klorida
Pengawet yang paling banyak digunakan tetap mengandung benzalkidium klorida,
yang sering ditambah dengan disodium edetate. Benzalkonium klorida yang
didefinisikan dalam monograf USP adalah senyawa amonium kuartener
alkilbenzildimetilamonium klorida, dimana bagian alkil tersusun dari campuran
panjang rantai yang berkisar dari C8 sampai C16. Popularitas majemuk ini
didasarkan, terlepas dari keterbatasan kompatibilitasnya, karena merupakan pengawet
yang paling efektif dan cepat bertindak dengan stabilitas kimia yang sangat baik. Hal
ini stabil pada rentang pH yang lebar dan tidak terdegradasi, bahkan dalam kondisi
penyimpanan yang terlalu panas. Ini telah diucapkan sifat permukaan-aktif, dan
aktivitasnya dapat dikurangi dengan adsorpsi. Ini adalah kationik, yang sayangnya
dapat menyebabkan sejumlah inkompatibilitas dengan molekul bermuatan negatif
besar dengan potensi menghasilkan garam dengan kelarutan lebih rendah dan
mungkin curah hujan. Misalnya, tidak dapat digunakan dengan nitrat, salisilat, sabun
anionik, dan anionik besar, seperti sodium sulfacetamide dan sodium fluorescein. Bila
memungkinkan, biasanya disarankan untuk merancang formula untuk menghindari
anion yang tidak kompatibel ini, dan bukannya mengganti pengawet yang kurang
efektif. Ada sejumlah daftar yang berguna tentang inkompatibilitas benzalkonium
klorida dalam literatur, namun tidak boleh diandalkan sepenuhnya. Kompatibilitas
ditentukan oleh total lingkungan di mana molekul obat ada (yaitu, formula produk
total). Pabrikan farmasi terkadang dapat merancang sekitar apa yang nampaknya tidak
sesuai, sedangkan compounder yang tidak dewasa mungkin tidak memiliki pilihan ini
atau yang lebih penting, kemampuan untuk menguji produk akhir untuk stabilitas,
keamanan, dan keefektifannya.
Konsentrasi benzalkonium klorida konvensional pada tetes mata adalah 0,01%,
dengan kisaran 0,004- 0,02% [111]. Sementara serapan benzalkonium klorida itu
sendiri ke dalam jaringan okular terbatas [113], bahkan konsentrasi benzalkonium
chloride yang lebih rendah telah dilaporkan untuk meningkatkan penetrasi kornea
senyawa lain termasuk agen terapeutik [93,112,114]. Efek diferensial pengawet ini
pada kornea dibandingkan dengan konjungtiva dapat dieksploitasi untuk menargetkan
obat untuk penyerapan dan pengiriman kornea ke segmen posterior mata [115].
Penggunaannya telah diusulkan sebagai sarana penyampaian dosis sistemik oleh rute
administrasi okular [116].
Richards [117], Mullen dkk. [118], dan American College of Toxicology [119]
telah merangkum literatur benzalkonium chloride. Kesimpulan yang ditarik adalah
bahwa benzalkonium klorida, sampai 0,02%, telah terbukti dengan baik karena sesuai
untuk digunakan dalam larutan oftalmik topikal bila kondisinya digunakan dikontrol
dengan benar. McDonald [121] menemukan sampai 0,02% diizinkan dalam larutan
oftalmik setelah pengujian ekstensif pada kelinci.
Sejumlah penelitian membandingkan benzalkonium klorida dengan bahan
pengawet lainnya telah dijelaskan dalam literatur. Banyak artikel memberikan hasil
yang bertentangan, tidak mengherankan mengingat berbagai metode pengujian,
formula, dan kriteria yang digunakan untuk sampai pada kesimpulan yang beragam
ini. Namun, informasi yang memadai tersedia dalam literatur untuk mengizinkan
produsen memilih tes yang tepat untuk hampir semua produk. Umumnya, uji USP
(atau yang juga divalidasi) dapat digunakan untuk menentukan sistem pengawet yang
paling sesuai dengan komposisi tertentu. Sementara laporan terbaru menunjukkan
benzalkonium chloride memiliki efek efek okular yang agak tinggi [122-124],
pengawet ini adalah salah satu yang paling efektif yang tersedia dan umumnya
menjamin tingkat khasiat pengawet yang memadai.
Beberapa strain P. aeruginosa resisten terhadap benzalkonium klorida dan, pada
kenyataannya, dapat tumbuh dalam larutan yang terkonsentrasi pada agen ini. Hal ini
telah menimbulkan kekhawatiran besar karena sifat virulen organisme ini pada infeksi
mata, seperti yang telah dibahas sebelumnya. Dengan demikian, ini merupakan
temuan penting pada tahun 1958 bahwa resistensi yang diperoleh dapat dieliminasi
dengan adanya asam etilenadiaminetetraketik (natrium edetate) dalam formulasi.
Tindakan EDTA ini telah berkorelasi dengan kemampuannya untuk mengkelat kation
divalen, dan ini umum digunakan sebagai bantuan pengawet [125]. Penggunaan
disodium EDTA, jika kompatibel, dipuji kembali dalam konsentrasi sampai 0,1%.
Bakteri amonium kuartener lainnya, benzetil klorida dan benzalkonium bromida,
telah digunakan di beberapa larutan oftalmik. Sementara ini memiliki keuntungan
karena tidak menjadi campuran kimiawi, mereka tidak memiliki efektifitas bakteri
benzalkonium chloride dan memiliki keterbatasan inkompatibilitas yang sama. Selain
itu, konsentrasi maksimum untuk benzetil klorida adalah 0,01%. Beberapa produk
baru yang membentuk gel di mata, seperti Timolol Gel Forming Solution dan
Timoptic-XE, menggunakan pengawet kuartener lain, BDAB, dalam formulasi.
Mercurial Organik
Bila benzalkonium klorida tidak dapat digunakan dalam formulasi tertentu dari
agen terapeutik (misalnya, pilocarpine nitrat, serine salicylate, atau fluorescein
sodium) karena asosiasi anionasi potensial, satu dari tiga merkuri organik, nitrat nitrat,
fenil asetat, dan thimerosal. , sudah sampai beberapa tahun terakhir sudah digunakan.
Karena masalah lingkungan, bagaimanapun, penggunaan merkuri organik telah jatuh
ke dalam ketidaksukaan. Meskipun merkuri organik belum dikaitkan dengan
toksisitas merkuri secara klasik, beberapa negara telah melarang penggunaannya
sepenuhnya, dan negara-negara lain memerlukan pembelaannya yang ketat
berdasarkan tidak adanya alternatif yang sesuai. Dalam situasi dimana penggunaan
mercurial organik adalah satu-satunya jalan yang tersedia, kisaran konsentrasi yang
biasa untuk senyawa fenilkurat adalah 0,002-0.004% dan untuk thimerosal, 0,02-
0,01%. Meski bisa digunakan secara efektif pada beberapa produk, merkuri relatif
lemah dan lambat dalam aktivitas anti-mikroba mereka. Kelesuan organik pada
umumnya dibatasi untuk digunakan dalam larutan netral terhadap basa; Namun,
mereka telah berhasil digunakan dalam formulasi sedikit asam. Ion fenil mercurik
dapat bereaksi dengan ion halida untuk membentuk garam kelarutan yang lebih
rendah, mengurangi keefektifannya. Thimerosal memiliki kelarutan lebih besar dan
relatif lebih stabil daripada senyawa fenilkamik dan belum ditunjukkan untuk
disimpan di lensa mata. Fenomena terakhir telah diamati dengan senyawa fenilkuri.
Sensitisasi okular ke thimerosal telah terdokumentasi dengan baik selama
bertahun-tahun [126-132]. Meskipun thimerosal pada suatu waktu telah disebut
sebagai pengawet pilihan untuk produk perawatan lensa kontak lunak [133-135],
penggunaannya telah digantikan hampir seluruhnya oleh pengawet polyquaternium-l
dan polybiguanide.
Karena merkuri organik menawarkan alternatif untuk pengawet amonium
kuartener, dan karena kemanjuran pengawet dari larutan oftalmik sangat penting,
pilihan di antara alternatif ini harus didasarkan pada analisis manfaat-terhadap-risiko
selama larangan tersebut tidak diterapkan pada penggunaan pengawet organologam
ini.
Chlorobutanol
Alkohol aromatik ini telah menjadi pengawet efektif dan masih digunakan di
beberapa produk oftalmik. Selama bertahun-tahun telah terbukti sebagai pengawet
yang relatif aman untuk produk oftalmik [138] dan telah menghasilkan efek minimal
dalam berbagai tes [99,136,139]. Selain tingkat aktivitas yang relatif lebih lambat, ia
menerapkan sejumlah keterbatasan pada formulasi dan kemasan. Ini memiliki
stabilitas yang memadai bila disimpan pada suhu kamar dalam larutan asam, biasanya
sekitar pH 5 atau lebih rendah. Jika diautoklaf selama 20-30 menit pada pH 5, akan
terurai sekitar 30%. Dekomposisi hidrolitik klorobutanol menghasilkan asam
hidroklorida (HCl), menghasilkan pH yang menurun sebagai fungsi waktu.
Akibatnya, laju hidrolisis juga menurun. Chlorobutanol umumnya digunakan pada
konsentrasi 0,5%. Kelarutan air maksimumnya hanya sekitar 0,7% pada suhu kamar,
yang dapat diturunkan dengan cara aktif atau eksipien, dan lambat untuk larut. Panas
dapat digunakan untuk meningkatkan laju disolusi tetapi juga akan menyebabkan
beberapa dekomposisi dan kehilangan dari sublimasi. Konsentrasi serendah 0,255%
telah menunjukkan aktivitas antimikroba pada kondisi yang tepat.
Metil dan Propilparaben
Ester asam p-hidroksibenzoat ini telah digunakan terutama untuk mencegah
pertumbuhan jamur tetapi pada konsentrasi yang lebih tinggi memiliki beberapa
aktivitas antibakteri lemah. Penggunaan efektifnya dibatasi oleh kelarutan berair
rendah dan oleh laporan sensasi pedih dan terbakar yang terkait dengan
penggunaannya di mata. Mereka mengikat sejumlah surfaktan dan polimer nonionik,
sehingga mengurangi bioaktivitasnya. Mereka digunakan dalam kombinasi, dengan
metil ester pada 0,03-0,1% dan propil ester pada 0,01-0,02%. Paraben juga telah
ditunjukkan untuk meningkatkan penyerapan kornea [140].
Phenylethyl Alkohol
Alkohol tersubstitusi ini telah digunakan pada konsentrasi 0,5%, namun selain
aktivitasnya yang lemah ia memiliki beberapa keterbatasan. Hal ini mudah berubah
dan akan kehilangan aktivitas dengan permeasi melalui kemasan plastik. Ini memiliki
keterbatasan kelarutan air, dapat digali dari larutan, dan dapat menghasilkan sensasi
terbakar dan menyengat di mata. Telah direkomendasikan terutama untuk digunakan
dalam sistem pengawet kombinasi.
Polyquaternium-1 (POLYQUAD @)
Pengawet ini relatif baru untuk sediaan oftalmik dan merupakan bakteri germisida
amonium kuartener. Keuntungannya dari amonium kuartener lainnya tampaknya
adalah ketidakmampuannya untuk menembus jaringan okular, terutama kornea. Telah
digunakan pada konsentrasi 0,001-0,01% pada larutan lensa kontak serta produk mata
kering. Pada tingkat pengawet yang efektif secara klinis, POLYQUAD kira-kira 10
kali kurang beracun dibandingkan dengan benzalkonium chloride [87,137]. Tes in
vitro yang berbeda dan evaluasi in vivo memperkuat keamanan senyawa ini
[137,141,142]. Pengawet ini sangat berguna untuk solusi lensa kontak lunak karena
memiliki kecenderungan paling sedikit untuk menyerap atau menyerap lensa ini, dan
memiliki potensi sensitisasi yang hampir tidak ada. Adsorpsi / penyerapannya dengan
air tinggi dan lensa ionik tinggi dapat diatasi dengan menyeimbangkan komponen
perumusan dengan hati-hati [143].
Klorheksidin
Chlorhexidine, bisbiguanide, telah terbukti agak kurang beracun dibandingkan
dengan benzalkonium chloride dan thimerosal pada konsentrasi yang relevan secara
klinis [87,89,95,144,145]. Pekerjaan ini dikonfirmasi dalam serangkaian percobaan in
vitro dan in vivo [137,146-148].
Polyaminopropyl Biguanide
Pengawet ini juga relatif baru untuk formulasi oftalmik dan telah digunakan
sebagai desinfektan pada larutan lensa kontak. Polyaminopropyl biguanide
(polyhexamethyl biguanide) juga merupakan senyawa polimer yang memiliki potensi
toksisitas rendah pada konsentrasi yang umumnya digunakan dalam larutan ini [141,
149, 150]
Cetrimonium Klorida
Pengawet ini telah digunakan dalam perawatan mata kering dan ditunjukkan
dalam studi klinis untuk memiliki biokompatibilitas yang sama seperti persiapan
dipasarkan lainnya [152]. Cetrimonium klorida (0,01%) menghasilkan perubahan
kornea dan konjungtiva yang sama setelah pemberian oknum satu bulan pada tikus
sebagai tingkat efektif pengawet utama lainnya [153].
A. Mode Transportasi
Transpor pasif atau difusi molekul sederhana adalah proses transportasi yang
bergantung pada kelarutan air dan lipid, ukuran molekul, dan gradien konsentrasi
melintasi membran seluler. Tidak ada energi yang dikeluarkan dalam proses ini, dan
transportasi akan berhenti saat konsentrasi molekul di kedua sisi membran sama.
Transportasi pasif tidak dihambat oleh inhibitor metabolik (menghambat produksi
ATP atau pemanfaatannya) atau dengan substrat yang kompetitif. Secara umum,
molekul hidrofilik melewati pori-pori protein di membran seluler dan molekul
lipofilik berdifusi melalui bagian lipid membran. Transportasi melalui pori-pori
dibatasi oleh ukuran pori yang spesifik untuk setiap jaringan. Kelarutan lipid rendah
dari molekul terionisasi dapat ditingkatkan dengan mengubah tingkat ionisasi dengan
perubahan pH larutan. Transportasi pasif penting dalam difusi obat-obatan di kornea
dan serapan hara di seluruh endotel kornea.
Transportasi aktif adalah proses yang bergantung pada energi yang
membutuhkan ATP, dimediasi pembawa, dan mampu mentransport substrat terhadap
gradien konsentrasi. Operator makromolekul terikat pada membran dan memiliki
tingkat kekhususan substrat yang bervariasi. Pengangkut secara reversibel mengikat
substrat, mengangkut dan melepaskan molekul di sisi lain membran, dan kembali ke
keadaan semula. Karakteristik ini juga membuat transportasi aktif tunduk pada
penghambat metabolik, penghambatan kompetitif dari substrat serupa lainnya, dan
saturasi pada konsentrasi substrat yang tinggi. Transportasi aktif di endotel kornea
sangat penting untuk menjaga hidrasi stroma yang tepat.
Transportasi yang difasilitasi menggabungkan beberapa sifat dari kedua
mekanisme yang dibahas di atas. Jenis transportasi pembawa ini dimediasi sehingga
ada spesifisitas substrat, transport maksimum, dan hambatan kompetitif. Namun,
transportasi yang difasilitasi tidak bergantung pada energi dan tidak dapat
mengangkut substrat terhadap gradien konsentrasi.
Gambar 8 . Perbandingan profil pelepasan waktu dari tiga sediaan yang berbeda dari betaxolol : (--
) larutan obat yang merupakan produk yang dipasarkan, (---) formulasi suspensi, (----) formulasi
gel.
Sebuah representasi gambar dari proses ditunjukkan pada Gambar 9. Pemodelan
farmakokinetik dengan skema ini telah berhasil menyesuaikan kadar humor berair
pilocarpine berikut pemberian topikal (Gambar 10). Meskipun jenis data ini telah
cukup berhasil, belum ada cukup banyak studi sistematis untuk menentukan peran
setiap properti molekuler dan fisiologis yang mempengaruhi masing-masing
parameter farmakokinetik. Itu konsekuensi farmakokinetik dari proses transportasi
yang bersaing ini telah ditinjau. Menguraikan analisis data tersebut dengan
menggunakan solusi fungsi Green, untuk tanggapan terhadap impuls unit, dapat
diintegrasikan sebagai alat untuk menghasilkan tanggapan terhadap rejimen dosis
yang lebih rumit. kalau tidak, dan lebih sederhana, persamaan diferensial yang
mewakili efek gabungan dari instilasi, hidrodinamika dan drainase, dan transport
membran dapat segera diintegrasikan secara numerik untuk memberikan prediksi
dampak bentuk obat dan dosis terhadap bioavailabilitas.
Banyak fibril, bersama dengan substansi dasar yang kaya akan proteoglikan,
membentuk serat kolagen, yang berdiameter setengah mikrometer dan stroma dan
sklera disusun ke dalam lembaran lamellar hampir. Selaput ini, yang di atasnya
akan ada gradien tekanan hidrodinamik, akan menjadi hambatan aliran fluida, dan
dengan pemberian obat-obatan membran ini, di mana akan ada gradien
konsentrasi, akan menjadi penghalang aliran diffusional molekul. Efek
penghalang berserat pada aliran fluida dan difusi zat terlarut telah menjadi topik
penelitian intensif dalam teknik kimia dan fisika.
Karakteristik aliran dan diffusional telah dikaitkan dengan dimensi relatif dan
fraksi volume serat dan permeabilitas (dipengaruhi oleh keadaan hidrasi) dari
berbagai bahan terhadap pelarut dan zat terlarut, masing-masing Karakter
diffusional molekul zat terlarut akan dipengaruhi oleh kelarutan relatif dari
molekul-molekul ini di lingkungan yang berbeda, Larutan yang larut dalam air
akan berdifusi lebih cepat melalui stroma yang sangat terhidrasi.
akan ada gradien konsentrasi, akan menjadi penghalang aliran diffusional
molekul.
Efek penghalang berserat pada aliran fluida dan difusi zat terlarut telah
menjadi topik penelitian intensif dalam teknik kimia dan fisika. Karakteristik
aliran dan diffusional telah dikaitkan dengan dimensi relatif dan fraksi volume
serat dan permeabilitas (dipengaruhi oleh keadaan hidrasi) dari berbagai bahan
terhadap pelarut dan zat terlarut, masing-masing Karakter diffusional molekul zat
terlarut akan dipengaruhi oleh kelarutan relatif dari molekul-molekul ini di
lingkungan yang berbeda, Larutan yang larut dalam air akan berdifusi lebih cepat
melalui stroma yang sangat terhidrasi.
Efek ini, khusus untuk geometri dan sifat material stroma dan sklera yang
kaya kolagen, telah dihitung dalam makalah oleh Edwards dan Prausnitz. Mereka
juga memodelkan difusi di endotelium kornea dengan asumsi bahwa jalur
utamanya adalah antara sel dan bahwa ini diatur oleh bagian yang paling ketat,
difusi melalui persimpangan yang ketat. Aliran diffusional diprediksi berdasarkan
kepadatan dan lebar saluran paralel ini. Ini penulis generalisasi deskripsi ini untuk
kedua kornea endothelium dan epitel dengan memungkinkan adanya
keseimbangan antara jalur paracellular dan jalur transletelular.
Efek kumulatif penghalang ini dan hambatan terhadap aliran yang mereka
hasilkan dihitung, dan telah ditunjukkan bahwa undang-undang turunan
makroskopik yang diterapkan pada dimensi molekuler dapat memberikan
persetujuan semiquantitatif dengan data yang ada. Sementara pengujian lebih
lanjut dari model ini niscaya akan memberikan penyempurnaan pada pemahaman
kita, kesepakatan tersebut mendukung pemahaman kita tentang fenomena dasar
yang mengatur pengangkutan zat aktif terapeutik melalui penghalang ini dan
peran negara penyakit yang berdampak pada tekanan hidrodinamik pada
keefektifan pemberian obat.
Perspektif lain yang diberikan oleh model ini adalah efek dari tiga parameter
fisiokimia - kelarutan, koefisien distribusi, dan massa molekul pada fluks
transkoreal. Semua sifat ini dapat dipengaruhi oleh desain molekul. Efek dari
sifat-sifat ini diilustrasikan pada Gambar 13, di mana logaritma fluks diplot
sebagai fungsi kelarutan dan koefisien distribusi untuk dua M yang berbeda.
Beberapa fitur dari model digambarkan, dan aspek kualitatif atau semi kuantitatif
ini mungkin mencakup prinsip-prinsip permeasi kornea.
Disimpulkan dari model ini adalah independensi relatif dari efek kelarutan dan
partisi. Untuk setiap properti ada ambang karakteristik di atas dimana log fluks
meningkat lebih lambat dari pada di bawahnya, dan nilai ambang batas untuk satu
variabel tidak terlalu bergantung pada nilai variabel lainnya. Perspektif ta- bletop
ini telah menghasilkan nama model mesa. Itu relatif independen menandakan
bahwa baik properti benar-benar dapat mengimbangi kekurangan di sisi lain. Ini
bukan untuk mengatakan bahwa sifat-sifat ini saling bergantung satu sama lain
dalam arti kimiawi - pertanda sebaliknya. Bagaimana pun, dalam pengertian
hipotetis bahwa jika satu properti bervariasi secara independen dari yang lain,
maka konsekuensinya pada fluks relatif independen. Jelas ketergantungan ada
massa molekul, bahkan untuk agen massa molekul yang relatif rendah, bisa
menjadi signifikan.
Gambar 13 . Angka ini menggambarkan respon “ mesa “ untuk model difusi. Dua fungsi
dataran tinggi yang sesuai dengan yang berbeda ditunjukkn oleh Mr.
Kesimpulan yang signifikan dari model ini adalah bahwa jika, seperti perilaku
konvensional dari keluarga molekul, kelarutan menurun dengan peningkatan
koefisien distribusi, pada akhirnya efek ini akan sangat mengurangi fluks
transkorneal. Sebagai alternatif dan konseptual, untuk setiap kelas molekul
dengan respons fisiologis yang diinginkan dan tanpa perbedaan signifikan dalam
indeks potensi atau terapi, anggota keluarga tersebut dengan janji terbesar untuk
aplikasi oftalmik adalah yang memiliki berat molekul terendah, koefisien
distribusi tertinggi, dan kelarutan air tertinggi. Namun, karena dua persyaratan
terakhir secara umum tidak konsisten (molekul yang paling mudah larut
umumnya adalah yang memiliki partisi terendah koefisien), model membantu
memilih struktur molekul yang mana fluksnya paling besar. Mungkin karena
lebih banyak dipelajari tentang persyaratan molekuler untuk agen terapeutik yang
mengikat ke tempat aktif makromolekul sebagai bagian dari niat untuk
mengendalikan fungsi fisiologis, persyaratan transportasi sederhana ini dapat
digabungkan ke dalam rancangan molekuler.
Gambar 14 . Plot data pada tabel 2 koefisien permeabilitas teotiris dibandingkan dengan yang
diukur. Pengaruh yang lebih besar pada fluks seringkali adalah kisaran kelarutan, yang dapat
meningkatkan kisaran fluks dengan beberapa kali lipat.
Peran Formulasi Khusus
Tidak semua transporter menunjukkan arah preferensial yang sama. Lee dan
rekan kerja juga telah menemukan glikoprotein pompa di konjungtiva dengan
fluks preferensial yang mengarah ke sisi mukosa jaringan. Transporter ini telah
terbukti membatasi penyerapan konjungtiva agen terapeutik seperti siklosporin A,
verapamil, dan deksametason. Dalam beberapa keadaan, penghambatan transien
transporter xe-nobiotik semacam itu bisa menjadi cara efektif untuk
meningkatkan keampuhan kelas obat terapeutik tertentu.
Percobaan semacam itu bisa jadi rumit oleh volume besar yang umumnya
disuntikkan, yang mungkin telah menciptakan saluran aliran buatan di gel
vitreous, dan / atau oleh arus balik melalui lubang jarum. Bila injeksi intravitreal
dilakukan melalui otot rektus superior, komplikasi yang terakhir nampaknya
diminimalkan. Bila diberi label polimer dengan fluoresen disuntikkan secara
intravitreally, rasio polimer dalam rongga berair versus rongga vitreous
berbanding terbalik dengan berat molekul polimer. Ini menunjukkan bahwa
rongga vitreous pada dasarnya stagnan dan bahwa difusi pasif adalah faktor
utama yang menentukan aliran agen xenobiotik.
Eliminasi dari vitreous terjadi pada salah satu dua jalur Hal ini dapat
divisualisasikan dengan menyuntikkan senyawa fluoresens dan memeriksa
distribusi konsentrasi pada bagian beku yang diperoleh setelah keadaan mapan
telah ditetapkan. Jika rute eliminasi utama adalah dengan cara retina / koroid,
pada kondisi mapan, konsentrasi terendah akan berada di sekitar retina. Kontur
yang diamati pada bagian beku mata kelinci yang diperoleh setelah injeksi
fluorescein intraviteks menunjukkan hal ini pola, dengan konsentrasi tertinggi
tepat di belakang lensa (Gambar 16A). Senyawa yang tidak terutama dieliminasi
melalui retina keluar dari vitreous oleh difusi pasif dan masukkan air posterior, di
mana mereka dihilangkan dengan produksi alami dan aliran keluar dari aqueous
humor. Dalam situasi seperti ini, kontur akan tegak lurus terhadap retina, dengan
konsentrasi tertinggi ke arah belakang rongga vitreus. Hal ini tampaknya terjadi
pada polimer dekstran berlabel fluoresen, yang konturnya menurun dalam
konsentrasi terhadap membran hyaloid (Gambar 16B).
Sebuah contoh dari hal ini ditunjukkan pada Gambar 18. Obat mapan
Profil pelepasan diprediksi untuk perangkat intravitreal melingkar hipotetis, yang
melepaskan obat dari hanya satu sisi pada tingkat bunga tetap. Pada contoh,
permeabilitas retina diambil menjadi 4,5 x 10-6cm / s, dan koefisien difusi adalah
6 x 10-6 cm2 / s, nilai yang sesuai untuk obat gansiklovir. Pengaruh
hidrodinamika dari aqueous humor diperkirakan dengan menerapkan kondisi
batas permeabilitas pada annulus hyloid dimana pembersihan obat ada 100 kali
lebih tinggi dari pada obat di retina.
Dua masalah disarankan oleh Gambar 18. Pertama, konsentrasi obat pada
permukaan retina bervariasi urutan besarnya tergantung pada jarak dekat dengan
perangkat yang ditanamkan.
Gambar 16 . Kontur intensitas fluoresensi pada bagian beku mata kelinci setelah 15 µl injeksi
larutan marker di rongga vitreus sentral, injeksi dilakukan melalui otot rektus superior: 15 jam
setelah injeksi natrium fluorescein 0,2 % setelah injeksi 0,1 % FITC-dekstran, berat molekul
66,000.
Bergantung pada indeks terapeutik obat tersebut, jaringan yang jauh dari
perangkat dapat dilakukan, sedangkan jaringan di dekat perangkat dapat
mengalami overtreated dan dalam bahaya paparan toksik. Kedua, ada perbedaan
dua kali lipat konsentrasi obat vitreous rata-rata antara perangkat front versus
backfacing, dengan konsentrasi rata-rata lebih tinggi akibat penempatan mundur.
Ini menggambarkan pentingnya faktor geometris saat merancang perangkat
semacam itu, karena hal itu mempengaruhi konsentrasi rata-rata dan lokal dan
durasi tindakan terapi.
F. Kesimpulan
Kesimpulannya, harus jelas dari pembahasan mekanisme penyerapan ini,
walaupun fitur utama yang mempengaruhi penyerapan obat sudah diketahui,
penerapan strategi pengiriman yang koheren sangat spesifik untuk senyawa
apapun, dan banyak variabel perlu disesuaikan dengan signifikansi mereka.
pengaruh penyerapan dan yang lebih penting, pada kemampuan. Selain itu, dari
saran peran hidrodinamik okular, strategi pengiriman juga mencakup
pertimbangan bentuk dosis dan pengaruhnya terhadap farmakokinetik sistemik
lokal dan target.
Akhirnya, dari penelitian yang tersedia mengenai berbagai mekanisme untuk
menargetkan obat tetes mata ke jaringan tertentu, berarti untuk mengintegrasikan -
secara kiasan dan harfiah - percobaan efek sekarang tersedia. Tentu saja,
kombinasi hidrodinamika, retensi atau pelepasan yang berkelanjutan, dan transpor
diffusional atau bahkan aktif dapat dihitung, pengaruhnya diantisipasi, dan
beberapa defisiensi spesifik yang dibahas. Meskipun demikian, banyak interaksi
yang tidak diantisipasi mungkin sering mengganggu dan masih membuat lapangan
sangat bergantung pada penilaian empiris.
Gambar 17 . Pemodelan elemen hingga profil konsentrasi yang ditetapkan setelah injeksi
bolus intravitreal sentral menggunakan flexPDE v2.17 dan model geometri 3-D untuk mata kelinci
yang serupa. Unit konsentrasi sewenang-wenang, konsentrasi tertinggi ditandai x. (a) kontur
konsentrasi obat yang disimulasikan 15 jam setelah injeksi, dengan asumsi nilai yang masuk akal untuk
simulasi 14 hari setelah injeksi untuk FITC-dextran (koefisien difusi dengan asumsi
permeabilitas retina nol, dan permeabilitas hibrid Mesh elemen laterit yang
digunakan ditunjukkan pada inset.
A. Lingkungan Manufaktur
Selain pertimbangan keamanan obat, stabilitas, khasiat, dan umur simpan yang
terkait dengan kapasitas tonisitas, pH, dan kapasitas buffer, kriteria desain utama
dari produk farmasi oftalmik adalah kriteria keamanan tambahan dari
kemandulan, efikasi pengawet, dan kebebasan dari partikel asing asing. masalah.
Arus standar AS untuk Good Manufacturing Practices (GMPs) [250] menyediakan
penggunaan area yang dikontrol lingkungan yang dirancang khusus untuk
pembuatan suntikan injeksi besar dan kecil steril untuk sterilisasi terminal. Area
yang dikontrol lingkungan ini harus memenuhi persyaratan kelas 100.000 ruang di
semua area di mana wadah terbuka dan penutupan tidak terpapar, atau bila operasi
pengisian dan pemuatan produk tidak terjadi. Area yang terakhir harus memenuhi
persyaratan kelas 100 ruang [251]. Yang didefinisikan dalam Standar Federal
209E, kelas 100.000 dan 100 ruang mengandung tidak lebih dari 100.000 atau 100
partikel, masing-masing, kaki kubik udara dengan diameter 0,5 μm atau lebih
besar.
Pembaca juga mengacu pada British Standard 5295, 1989, untuk klasifikasi
lingkungan ruang bersih. Seringkali kriteria disain ini digabungkan dengan konsep
aliran udara laminar. Spesifikasi ini berkaitan dengan jumlah partikel total dan
tidak membedakan antara partikel yang layak dan tidak enak. Standar Federal 209
diumumkan sebagai 'perangkat keras' 'atau spesifikasi mekanis untuk industri
kedirgantaraan dan telah menemukan aplikasi di industri farmasi sebagai alat
untuk merancang lingkungan bebas aseptik dan partikel. Kelas 100.000 kondisi
dapat dicapai di ruang bersih yang dirancang secara konvensional, di mana
penyaringan pasokan udara dan tingkat perputaran yang memadai disediakan.
Kondisi 100 kelas di atas wadah terbuka dapat dicapai dengan sumber udara
saringan laminar dengan kualitas HEPA (efisiensi tinggi partikulat) yang disaring
dengan benar.
Gambar 18 . Pemodelan elemen hingga profil konsentrasi steady-state dimata manusia dari
perangkat hipotesis yang melepaskan dari satu sisi saja. (a) pelepasan perangkat ke arah depan (b)
pelepasan perangkat ke arah belakang. Unit konsentrasi sewenang-wenang (skla,inset a)
konsentrasi tertingi ditandai x. Kontur ditunjukkan x-z melalui bagian tengah. Bagian x-z dari
mesh elemen hingga ditampilkan (inset b), perangkat (buram smpai difusi) yang ditunjukkan oleh
daerah kosong.
Tergantung pada Gambar 17b kebutuhan produk dan dana yang tersedia,
beberapa lingkungan aplikasi farmasi aseptik telah dirancang untuk memenuhi
spesifikasi 100 laminar-flow di seluruh area manufaktur. Namun, selama
pembuatan produk yang sebenarnya menghasilkan materi partikulat dengan
peralatan, produk, dan (yang paling penting) orang dapat menyebabkan
lingkungan ini untuk menunjukkan tingkat partikel dua atau lebih lipat lebih besar
dari pada desain. Oleh karena itu, spesialis dalam desain pabrik farmasi dan
lingkungan ruang operasi rumah sakit mulai melihat lingkungan ini tidak hanya
dari sudut pandang partikel total per kaki kubik dari ruang saja, tetapi juga dari
sudut pandang jenis partikel, misalnya, rasio biokontaminasi pemancar penyakit
terhadap partikulat inert. Konsep lingkungan seperti perpindahan udara massal
dapat menyebabkan spesifikasi yang berarti untuk ruang di mana produk yang
tidak disterilkan secara tidak steril dapat diproduksi dengan tingkat kepercayaan
yang tinggi.
C. Bahan Baku
Semua bahan baku yang digunakan dalam peracikan produk farmasi oftalmik
harus berkualitas tinggi. Spesifikasi bahan baku lengkap untuk setiap komponen
harus ditetapkan dan diverifikasi untuk setiap lot yang dibeli. Karena banyak
perusahaan farmasi meningkatkan efisiensi dan meningkatkan distribusi produk
dengan memenuhi syarat pabrik tunggal untuk menyediakan produk secara global,
menjadi perlu untuk memenuhi syarat eksipien untuk distribusi global. Eksipien
yang digunakan dalam produk perlu diuji untuk beberapa spesifikasi farmakope
untuk memenuhi persyaratan global (USP, Pharma Europe, Japanese
Pharmacopoeia). Bila bahan baku diberikan steril sebelum peracikan, reaktivitas
bahan bakunya media sterilisasi harus dievaluasi sepenuhnya, dan sterilisasi harus
divalidasi untuk menunjukkan kemampuannya untuk mensterilkan bahan baku
yang terkontaminasi sejumlah besar (10 5-10 7) mikroorganisme yang telah
terbukti paling tahan terhadap cara sterilisasi yang sesuai untuk itu bahan baku.
Seperti disebutkan sebelumnya, untuk komponen bahan baku yang akan masuk
mata sebagai suspensi pada kendaraan yang sesuai, ukuran partikel harus dikontrol
dengan hati-hati baik sebelum digunakan dalam produk maupun sebagai produk
jadi spesifikasi.
Seperti kebanyakan obat-obatan berair steril (dan nonster), bagian terbesar dari
komposisi adalah udara. Saat ini, USP 24 mengizinkan penggunaan air yang
dimurnikan sebagai bantuan farmasi untuk semua produk berair resmi, kecuali
preparat yang ditujukan untuk pemberian parenteral. Untuk persiapan yang
ditujukan untuk pemberian parenteral, USP 24 memerlukan penggunaan air untuk
injeksi (WFI), suntikan air steril, atau air bakteriostatik untuk injeksi sebagai alat
bantu farmasi. Karena beberapa farmasi produsen memproduksi sederet obat dan
perangkat oftalmik parenteral (larutan pengisap volume dan volume kecil dan
solusi 'hemat jaringan') serta obat tetes mata topikal, penyediaan kemampuan
manufaktur WFI dirancang menjadi fasilitas baru dan yang sudah ada untuk
memenuhi persyaratan ini.
Beberapa produsen telah membuat keputusan untuk menggabungkan semua
obat oftalmik dari WFI, sehingga menggunakan nilai tertinggi dari bahan baku ini
tersedia secara ekonomis untuk industri farmasi. Dengan demikian, sistem harus
dirancang untuk memenuhi semua persyaratan untuk WFI yang saat ini terdaftar
di USP dan pedoman yang tercantum untuk sistem semacam itu oleh FDA dalam
pedoman Good Manufacturing Practices untuk parenteral volume besar dan kecil.
Secara singkat, proposal ini panggilan untuk menghasilkan air dengan distilasi
atau dengan reverse osmosis dan penyimpanan dan peredarannya pada suhu yang
relatif tinggi hingga 80 C (atau dengan cara lain, pembuangannya setiap 24 jam),
di semua peralatan stainless steel dengan kualitas korosi tertinggi yang dapat
dicapai.
D. Peralatan
Perancangan peralatan untuk penggunaan di lingkungan lingkungan yang
terkendali mengikuti prinsip yang sama, baik untuk pembuatan injeksi umum
maupun untuk produsen obat-obatan ophthalmic steril. Semua tangki, katup,
pompa, dan perpipaan harus dari kelas baja tahan karat tahan karat yang terbaik.
Secara umum, tipe stainless steel 304 atau 316 lebih disukai.
Semua permukaan kontak produk harus diselesaikan baik secara mekanis
maupun dengan elektropolishing untuk memberikan permukaan sebebas mungkin
dari goresan atau cacat yang bisa berfungsi sebagai nidus untuk dimulainya
korosi. Perhatian harus diberikan dalam perancangan peralatan tersebut untuk
menyediakan sarana pembersihan dan sanitasi yang memadai. Untuk peralatan
yang akan berada di area pengisian aseptik, seperti mesin pengisian dan
pembatasan, perawatan harus dilakukan dalam desain mereka untuk menghasilkan
peralatan semaksimal mungkin dari mekanisme penghasil partikel.
Bila memungkinkan, konsep belt-or chain-drive harus dihindari dengan
bantuan peralatan tertutup atau hidrolik mekanisme. Selain itu, casing peralatan
yang berada langsung di atas wadah terbuka harus dipegang dengan minimum
absolut selama operasi pengisian dan penutupan untuk meminimalkan pengenalan
peralatan partikel partikulat atau penciptaan turbulensi udara Tindakan
pencegahan ini sangat penting saat aliran laminar digunakan untuk mengendalikan
lingkungan sekitar operasi filling-capping. Dalam desain peralatan untuk
pembuatan steril mata (dan nonophthalmic) farmaseutikal, produsen dan pemasok
peralatan yang beralih ke teknologi canggih yang digunakan dalam susu dan
kedirgantaraan industri, di mana konsep-konsep seperti CIP (bersih-di-tempat) ,
COP (bersih-out-of-tempat), otomatis pengelasan heliarc, dan electropolishing
telah digunakan selama beberapa tahun.
Sebagai panduan di sini, pembaca mengacu pada Standar 3A yang disebut
industri susu yang dikeluarkan oleh US Public Health Service. Beberapa obat baru
dan lebih manjur, seperti prostaglandin, yang diproduksi dengan konsentrasi
sangat rendah dalam formulasi jadi, mungkin memerlukan tindakan pencegahan
khusus selama peracikan dan pengolahan untuk mencegah hilangnya zat aktif
karena penyerapan / penyerapan ke dinding pengisi. garis dan / atau tangki
penyimpanan.
Orang tua duduk di lantai atau permukaan rata dan menempatkan kepala anak
itu dengan kuat di antara paha orang tua dan menyilangkan kaki di atas truk dan
kaki anak yang lebih rendah. Tangan orang tua kemudian bebas menurunkan
kelopak mata dan mengatur tetesnya. Selain teknik yang tepat untuk mengelola
obat tetes mata, apoteker mungkin perlu menjelaskan kepada pasien teknik yang
benar untuk oklusi punctal sementara. Oklusi Punctal biasanya dicadangkan
untuk digunakan dengan obat ampuh yang dapat memiliki efek sistemik yang
merugikan dari administrasi okular topikal seperti dengan bloker β okular. Cairan
air mata mengalir ke saluran nasolakrimal melalui puncta yang terletak di bagian
medial kelopak mata dan cairan diarahkan ke puncta oleh aksi kedipan kelopak
mata. Itu meatus hidung adalah daerah yang sangat vaskular dalam rongga hidung
yang menerima cairan saluran nasolakrimal, dan obat-obatan yang terkandung
dalam air mata dapat diserap ke dalam sirkulasi sistemik dari area ini dan juga
dari penyerapan gastrointestinal.
Oklusi oklusi dapat dilakukan segera setelah ditanamkan mata tetes mata
dengan menutup mata dan menempelkan jari di antara bola mata dan hidung dan
memberi tekanan selama beberapa menit. Bagian pipih adalah salah satu dari
sedikit bentuk sediaan yang tidak diberikan dengan volume atau dosis yang tepat,
namun hal ini Metode dosis yang tampaknya tidak tepat cukup mapan dan
diterima oleh dokter mata. Itu volume setetes bergantung pada sifat fisiokimia
dari formulasi, terutama permukaan curam; desain dan geometri kantor
pengeluaran; dan sudut di mana dispenser ditahan sehubungan dengan permukaan
penerima. Pembuat produk oftalmik mengendalikan toleransi yang diperlukan
untuk bentuk sediaan dan wadah pengeluaran untuk memberikan ukuran tetesan
seragam.
Seberapa tepat dosis sebenarnya? Seperti disebutkan sebelumnya, volume air
mata normal adalah sekitar 7 μL, dan dengan berkedip sekitar 10 μL dapat
dipertahankan di mata. Sekitar 1,2 μL air mata diproduksi per menit, sekitar 16%
volume penggantian per menit. Droppers oftalmik komersial memberikan tetesan
sekitar 30 ± 50 μL. Karena itu, volume yang disampaikan secara normal lebih
dari tiga kali lipat lebih besar daripada yang dapat dipegang mata, dan cairan
yang tetap ada di mata terus menerus dikeluarkan sampai volume air mata normal
tercapai. Dapat dilihat, kemudian, penggunaan lebih dari 1 tetes / dosis harus
memperhitungkan volume cairan dan dinamika sistem lakrimal mata. Jika efek
beberapa tetes diinginkan, mereka harus diberikan 1 tetes setiap kali dengan
interval 3 sampai 5 menit di antara dosis. Beberapa dokter mungkin meresepkan
lebih dari 1 tetes / dosis untuk memastikan bahwa pasien mempertahankan
setidaknya 1 tetes mata.
Formulir Dosis
Larutan. Dua bentuk fisik utama tetes mata adalah larutan dan suspensi berair.
Hampir semua agen terapeutik oftalmik utama larut dalam air atau dapat
diformulasikan sebagai garam yang larut dalam air. Larutan homogen sebuah
menawarkan kepastian keseragaman dosis dan bioavailabilitas yang lebih baik
dan menyederhanakan pembuatan skala besar. Pemilihan dari bentuk garam yang
sesuai tergantung pada kelarutannya, konsentrasi terapeutik yang diperlukan,
toksisitas okular, efek pH, tonisitas, dan kapasitas buffer, kompatibilitasnya
dengan formulasi total, dan intensitas kemungkinan sensasi yang menyengat atau
terbakar (yaitu, reaksi tidak nyaman ). Bentuk garam yang paling umum
digunakan adalah hidroklorida, sulfat, nitrat, dan fosfat. Garam salisilat,
hidrobromida, dan bitartrat juga digunakan.
Untuk obat-obatan yang bersifat asam, seperti garam sulfonamida, natrium
dan dietilolamin yang digunakan. Efek yang dipilih dari bentuk garam dapat
diperoleh pada sifat produk yang dihasilkan ditunjukkan oleh larutan epinefrin
yang ada, seperti ditunjukkan pada Tabel 3. Bentuk bitartratnya adalah 1: 1
garam, dan gugus karboksil bebas bertindak sebagai penyangga yang kuat,
menahan netralisasi dengan air mata, dan dapat menyebabkan sengatan yang
cukup besar. Bentuk borate menghasilkan larutan dengan kapasitas penyangga
yang lebih rendah, pH yang hampir mendekati fisiologis, dan toleransi pasien
yang lebih baik; Namun, itu kurang stabil dari dua garam lainnya. Garam
hidroklorida menggabungkan stabilitas yang lebih baik daripada borate dengan
toleransi pasien yang dapat diterima.
Gel-Forming So1utions. Salah satu kelemahan dari larutan adalah waktu
tinggal mereka yang relatif singkat di mata. Hal ini telah diatasi sampai tingkat
tertentu oleh pengembangan larutan yang cair dalam wadah dan dengan demikian
dapat ditanamkan sebagai obat tetes mata tapi gel pada kontak dengan cairan air
mata dan memberikan waktu kontak meningkat dengan kemungkinan penyerapan
obat yang meningkat dan peningkatan durasi terapi. efek. Sejumlah transisi fase
cair-gel bergantung Sistem pengiriman telah diteliti dan dipatenkan. Mereka
bervariasi sesuai dengan polimer tertentu yang dipekerjakan dan mekanisme
mereka untuk memicu transisi ke fase gel di mata.
Mekanisme yang membuat mereka berguna bagi mata memanfaatkan
perubahan suhu, pH, kepekaan ion, atau kekuatan ion saat kontak dengan cairan
air mata atau karena adanya protein seperti lisozim dalam cairan sobekan. Sistem
sensitif termal, yang ditransformasikan ke fase gel oleh perubahan suhu yang
terkait dengan suhu tubuh, memiliki kemungkinan kerugian akibat pembentuk gel
dalam wadah saat mengalami kondisi iklim yang lebih hangat. Sistem sensitif pH
mungkin memiliki penggunaan terbatas untuk obat-obatan yang mengasuh
lingkungan yang netral ke lingkungan yang sedikit basa untuk stabilitas,
kelarutan, dll. Larutan pentahbisan gel telah dikembangkan dan disetujui oleh
FDA untuk timolol maleat, yang digunakan untuk mengurangi tekanan
intraokular (IOP) yang meningkat dalam pengelolaan glaukoma. Solusi oftalmik
maleolol maleat, seperti pada awalnya dikembangkan, memerlukan dosis dua kali
sehari untuk kebanyakan pasien. Dengan larutan pembentuk gel, keampuhan
menurunkan IOP diperpanjang dari 12 sampai 24 jam dan karenanya hanya
membutuhkan dosis satu kali sehari. Durasi kemanjuran yang diperpanjang ini
ditunjukkan untuk kedua produk pembentuk gel dalam uji klinis terkontrol.
Bahan terapi yang tidak aktif dalam larutan oftalmik dan bentuk sediaan
suspensi diperlukan untuk melakukan satu atau lebih dari fungsi berikut "atur
konsentrasi dan tonisitas, buRer dan atur pH, buktikan bahan aktif terhadap
dekomposisi, meningkatkan kelarutan, memberikan viskositas, dan bertindak.
sebagai pelarut. Penggunaan bahan-bahan yang tidak perlu harus dihindari, dan
penggunaan ramuan semata-mata untuk memberi warna, bau, atau rasa dilarang.
Pilihan bahan tidak aktif tertentu dan konsentrasinya tidak hanya didasarkan
pada kompatibilitas fisik dan kimiawi, tetapi juga pada biokompatibilitas dengan
jaringan okular yang sensitif dan halus. Karena persyaratan yang terakhir,
penggunaan bahan tidak aktif sangat dibatasi dalam bentuk dosis oftalmik.
Kemungkinan sistemik eRects akibat drainase nasolacia seperti yang telah
dibahas sebelumnya juga harus selalu diingat. FDA telah mengkatalogi semua
orang yang tidak aktif dalam produk obat yang disetujui dan memberikan
informasi ini di www.fda.gov/cder/drug/iig. Daftar tersebut disusun menurut
abjad dengan bahan tidak aktif dan menyediakan rute administrasi, bentuk dosis,
dan rentang penggunaan kuantitatif.
Chrai dan Robinson [273] melakukan penelitian pada kelinci dan menemukan
bahwa, pada kisaran 1,0-12,5 cP
viskositas, ada penurunan tiga kali lipat dalam konstanta laju drainase dan
penurunan tiga kali lipat lebih lanjut pada rentang viskositas 12,5-100 cP.
Penurunan tingkat drainase ini meningkatkan konsentrasi obat dalam film air seni
precorneal pada waktu nol dan periode waktu berikutnya, yang menghasilkan
konsentrasi obat hibrid berair yang lebih tinggi. Besarnya peningkatan
konsentrasi obat dalam humor berair lebih kecil daripada peningkatan viskositas,
sekitar 1,7 kali, untuk kisaran 1,0-l2,5 cP, dan hanya peningkatan 1,2 kali lipat
lebih lanjut pada 100 cP. Karena penentuan langsung bioavailabilitas oftalmik
pada manusia tidak mungkin terjadi tanpa membahayakan mata, peneliti
menggunakan fluorescein untuk mempelajari faktor-faktor yang mempengaruhi
kemampuan bioavail di mata, karena penetrasinya dapat diukur pada manusia
melalui penggunaan fluorophotometer celah-lampu. Adler et al. [274], dengan
menggunakan teknologi ini, hanya ditemukan sedikit peningkatan penetrasi zat
warna pada rentang viskositas yang luas. Penggunaan data fluorescein untuk
memperkirakan emisi kendaraan ke obat tetes mata pada umumnya akan
dipertanyakan karena diRerensi besar dalam struktur kimia, sifat, dan
permeabilitas yang ada antara fluorescein dan kebanyakan obat oftalmik.
Kendaraan kental komersial utama adalah hidroksipropil metilselulosa
(Isopto) dan polivinil alkohol (Liquifilm). Produk isopto paling sering
menggunakan 0,5% selulosa dan berkisar antara 10 sampai 30 cP dalam
viskositas. Produk liquifllm memiliki viskositas sekitar 4-6 cP dan menggunakan
polimer 1,4%.
Meskipun biasanya dianggap sebagai penghasil inaktif yang tidak aktif dalam
formulasi oftalmik yang ditambahkan karena mengandung viskositas, banyak dari
polimer ini berfungsi sebagai pelumas okular. Mereka dipasarkan sebagai bahan
aktif pelumas okuler OTC yang digunakan untuk memberikan kelegaan dari
kondisi mata kering. Persyaratan peraturan untuk produk OTC ini ditemukan
dalam Peraturan Peraturan Federal FDA (21CFR349.l2), dan formulasi mereka
disajikan dalam Edisi Dua Belas dari Kandrod of Drugs Nonpasifprescription
APhA.
Singkatnya, ada banyak variabel yang harus disesuaikan dan banyak pilihan
eksipien yang diperlukan saat menjahit formulasi agen terapeutik tertentu untuk
aplikasi oftalmik. Tapi akhirnya pilihannya terletak pada menemukan sebuah
ramalan yang layak secara ekonomi yang secara klinis meningkatkan indeks
terapeutik untuk obat tersebut.
Pengemas
Eyedrops telah dikemas hampir seluruhnya dalam botol penetes plastik sejak
diperkenalkannya dispenser plastik Drop-Tainer di tahun 1950an. Beberapa
produk masih tersisa dalam botol penetes kaca karena pertimbangan stabilitas
khusus. Keuntungan utama dari Drop-Trainer dan botol penetes plastik yang
dirancang dengan baik adalah kemudahan penggunaan oleh pasien, mengurangi
potensi kontaminasi, menurunkan berat badan, dan menurunkan biaya. Botol
plastik memiliki tip pengeluaran sebagai bagian integral dari paket. Pasien hanya
membuang tutupnya dan membalik botolnya terbalik dan meremas lembutnya
untuk membentuk satu tetes yang jatuh ke mata. Tip pengeluaran hanya akan
memberikan satu tetes atau aliran cairan untuk irigasi, tergantung pada tip desain
dan tekanan yang diterapkan. Ketika digunakan dengan benar, larutan yang
tersisa dalam botol hanya sedikit terkena kontaminan udara selama pemberian;
Dengan demikian, ia akan mempertahankan kandungan mikrobial yang sangat
rendah dibandingkan dengan botol kaca bergaya lama dengan unit penetes yang
terpisah.
Botol plastik dan tip pengeluaran terbuat dari resin polietilen densitas rendah
(LDPE), yang memberikan fleksibilitas dan inertensi yang diperlukan. Karena
komponen ini berhubungan dengan produk selama masa simpannya, mereka
harus dipilih dan diuji dengan cermat sesuai kesesuaiannya dengan penggunaan
oftalmik. Selain studi stabilitas pada produk dalam wadah di atas kisaran suhu
normal dan akselerasi, resin plastik harus lulus uji biologis dan kimia USP untuk
kesesuaian. Resin LDPE yang digunakan kompatibel dengan berbagai komponen
obat dan formulasi yang sangat luas. Kelemahan mereka adalah karakteristik
penyerapan dan permeabilitasnya. Bahan volatil seperti zat pengawet
chlorobutanol dan phenylethyl alcohol bisa bermigrasi ke dalam plastik dan
akhirnya meresap melalui dinding wadah. Penyerapan dan permeasi dapat
dideteksi oleh studi stabilitas jika penting. Jika komponen yang menyerap adalah
pengawet, pengujian berulang dari eRectiveness pra- servative dengan waktu
akan menentukan apakah kerugian itu signifikan. Jika perlu, kelebihan komponen
permeabel yang aman dan masuk dapat ditambahkan untuk menyeimbangkan
kerugian selama masa simpan produk. Cara lain untuk mengatasi permeasi efects
adalah dengan menggunakan paket sekunder, seperti blister atau kantong yang
terlepas dari bahan yang tidak dapat diperbaiki (mis., Aluminium foil atau vinil).
Botol penetes plastik juga mudah menyerap air, namun penurunan berat badan
dengan transmisi saluran air memiliki tingkat signifikansi yang menurun seiring
bertambahnya botol. Konsekuensi dari transmisi uap air harus dipertimbangkan
saat menilai kestabilan suatu produk.
Resin LDPE tembus pandang, dan jika obatnya peka terhadap cahaya,
diperlukan perlindungan paket tambahan. Hal ini dapat dicapai dengan
menggunakan resin yang mengandung zat penguat seperti titanium dioksida,
dengan menempatkan lengan buram di bagian luar wadah, atau dengan
meletakkan botol itu dalam karton karton. Obat-obatan yang sangat sensitif
cahaya, seperti epinefrin dan proparakain, mungkin memerlukan kombinasi
tindakan pengamanan ini. Pewarna, selain titanium dioksida, jarang digunakan
dalam wadah plastik; Namun, penggunaan pewarna biasa terjadi pada tutupnya.
Merah secara historis telah digunakan untuk me-driatics seperti atropin dan hijau
untuk miotik seperti pilocarpine. FDA dan industri oftalmik telah memperpanjang
skema warna topi untuk diRerentiate diRerent classes dari obat resep yang lebih
baru untuk kepentingan pasien yang mungkin menggunakan lebih dari satu
produk. Tujuannya adalah untuk membantu mencegah kesalahan dalam
pengobatan dan memperbaiki kepatuhan pasien. Penting bagi apoteker untuk
menjelaskan pengkodean warna ini kepada pasien dan / atau pengasuh karena
dapat dikalahkan jika tutupnya tidak dikembalikan ke wadah yang tepat setelah
setiap penggunaan. Warna yang digunakan untuk obat tertentu adalah sebagai
berikut:
Apoteker harus mengeluarkan produk steril dan ophmalmik hanya pada wadah
yang belum dibuka. Fitur yang tampak jelas seperti pita selulosa atau logam di
sekitar tutup dan kemacetan disediakan oleh pabrikan, dan wadah tersebut
seharusnya tidak dibagikan jika barang tersebut hilang atau ada bukti pemindahan
dan penerapan kembali sebelumnya. Resin LDPE yang digunakan untuk botol
dan ujung pengeluaran tidak dapat diautoklaf, dan disterilkan dengan iradiasi
60Co gamma atau etilen oksida. Topi tersebut ditandai sedemikian rupa sehingga
ketika disekrupkan dengan kencang ke botol, ia menjalaninya dengan ujung
pemberian dan membentuk segel. Topi ini biasanya terbuat dari resin yang lebih
keras dari pada botol, seperti polystyrene atau polypropylene, dan juga disterilkan
oleh radiasi gamma atau paparan gas etilen oksida. Paket ophthalmic plastik telah
diperkenalkan yang menggunakan grade polypropylene khusus yang tahan
terhadap deformasi pada suhu autoklaf. Uith kemasan khusus ini, botolnya bisa
diisi, tip pengeluaran dan tutupnya diterapkan, dan keseluruhan produk
disterilkan dengan uap di bawah tekanan pada 121 ○ C.
Botol penetes gelas masih digunakan untuk produk yang sangat sensitif
terhadap oksigen atau mengandung komponen permeabel yang tidak stabil dalam
plastik. Bubuk untuk rekonstitusi juga menggunakan wadah kaca, karena
karakteristik perpindahan panasnya, yang diperlukan selama proses pengeringan
beku. Kaca yang digunakan sebaiknya USP tipe I untuk kompatibilitas maksimal
dengan proses sterilisasi dan produk. Wadah kaca dibuat steril dengan panas
kering atau sterilisasi otoklaf uap. Kaca Amber digunakan untuk ketahanan
cahaya dan lebih unggul dari kaca hijau. Unit penetes steril biasanya disuplai
secara terpisah. Biasanya disterilkan dengan gas dalam blister yang terdiri dari
vinil dan Tyvek, bahan polipropilena berpori dan berpori. Rakitan penetes terbuat
dari gelas plastik LDPE atau bola lampu karet. Pabrikan dengan hati-hati menguji
bahan plastik dan karet yang sesuai untuk digunakan dengan produk; Oleh karena
itu, mereka harus dibagikan dengan produknya. Apoteker harus menempatkan
unit penetes secara aseptik ke dalam produk sebelum mengeluarkan dan
memasukkan pasien pada tindakan pencegahan yang akan digunakan untuk
mencegah kontaminasi.
Formulasi
Bentuk sediaan semipadat dasar yang digunakan dalam optologi adalah salep
anhidrat dengan dasar petrolatum. Kendaraan salep biasanya merupakan campuran
minyak mineral dan petrolatum putih. Minyak mineral ditambahkan untuk
mengurangi titik leleh dan memodifikasi konsistensi. Keuntungan utama dari
salep berbasis minyak adalah blandness dan sifat anhidrat dan inert mereka, yang
membuat mereka cocok untuk obat-obatan yang sensitif terhadap kelembaban.
Salep mata yang mengandung antibiotik digunakan cukup sering mengikuti
prosedur operasi, dan keamanannya didukung oleh pengalaman ahli bedah mata
yang terkenal [275], yang, pada lebih dari 20.000 pasien pascaoperasi, tidak
melihat sisi yang sekunder akibat penggunaan salep. Tidak ada gangguan pada
penyembuhan luka epitel atau stroma yang ditunjukkan oleh salep tetes mata yang
saat ini digunakan yang diuji oleh Hanna et al. [276]. Penyidik yang sama
melaporkan bahwa, bahkan jika salep ini terperangkap di ruang anterior dan tidak
melebihi 5% volume, sedikit atau tidak ada reaksi yang disebabkan [277]. Reaksi
granula yang memerlukan eksisi bedah telah dilaporkan sekunder akibat
penyuntikan salep terapeutik ke dalam kantong lakrimal [278].
Kelemahan utama penggunaan salep oftalmik adalah sifatnya yang berminyak
dan kaburnya penglihatan yang dihasilkan. Mereka paling sering digunakan
sebagai terapi malam hari tambahan, dengan obat tetes mata diberikan di siang
hari. Penggunaan malam hari meniadakan kesulitan yang dihasilkan dengan
mengaburkan penglihatan dan dinyatakan. untuk memperpanjang retensi okular
bila dibandingkan dengan tetes. Salep digunakan hampir secara eksklusif sebagai
pembawa untuk antibiotik, sulfonamida, antijamur, dan anti-inflamasi. Pembawa
petrolatum juga digunakan sebagai pelumas okular setelah operasi atau untuk
mengobati berbagai sindrom mata kering. Ahli anestesi mungkin meresepkan
obat salep untuk pasien bedah non-mata-mata untuk mencegah kondisi mata
kering yang parah dan menyakitkan yang dapat berkembang selama operasi yang
berkepanjangan. Salep petrolatum dikenali sebagai emolien OTC yang aman dan
efektif (21CFR 349.14), dan produk emolien dipatenkan diterbitkan di edisi
kedua belas dari APhA Handbook of Nonprescription Drugs.
Basis petrolatum anhidrat dapat dibuat lebih banyak dengan air melalui
penggunaan turunan lanolin cair anhidrat. Obat dapat dimasukkan ke dalam basa
semacam itu dalam larutan berair jika diinginkan. Poliolilol 40 stearat dan
polietilena glikol 300 digunakan dalam salep anti infeksi untuk melarutkan
prinsip aktif di dasar sehingga salep dapat di sterilisasi dengan filtrasi aseptik.
Basis emulsi kosmetik, seperti basis emulsi minyak-dalam-air (o / w) yang
populer di bidang dermatologi, tidak boleh digunakan di mata, juga tidak boleh
emulsi cair, karena iritasi okular yang dihasilkan oleh sabun dan surfaktan yang
digunakan untuk membentuk emulsi.
Dalam usaha untuk merumuskan basis anhidrat, tapi mudah larut, semipadat
untuk penggunaan oftalmik potensial, lima basis dipelajari [279]. Bagian
nonaqueous dari dasar adalah gliserin atau polietilen glikol dalam konsentrasi
tinggi. Matriks yang digunakan untuk membentuk fase meliputi silika, Gantrez
AN-139, dan Carbopol 940. Hasil iritasi mata tidak dilaporkan, namun penulis
mempelajari basis perwakilan dari laporan penelitian tersebut dan menemukan
bahwa mereka cukup mengganggu mata kelinci. Iritasi ini diyakini terutama
karena tingginya konsentrasi poliol yang digunakan sebagai kendaraan.
Basis gel semipadat berair telah dikembangkan yang memberikan waktu
tinggal lebih lama secara signifikan di kantung-kantung dan meningkatkan
ketersediaan hayati obat bius dan, dengan demikian, dapat memperpanjang
tingkat terapeutik di mata. Gel tersebut mengandung polimer cross-linked dengan
berat molekul tinggi untuk memberikan viskositas tinggi dan sifat reologi yang
optimal untuk retensi okuler yang berkepanjangan. Hanya diperlukan konsentrasi
polimer yang relatif rendah, sehingga basis gel lebih dari 95% air.
Schoenwald dkk. [280] menunjukkan retensi okular unik dari basis gel
polimer ini pada kelinci, di mana miotic efect dari pilocarpine secara signifikan
berkepanjangan. Penggunaan polimer lain, seperti gusi selektif, polivinil alkohol,
dan poliakrilamida pada viskositas jelas yang sebanding, tidak memberikan efect
yang berkepanjangan secara signifikan. Seruan pilocarpine yang berkepanjangan
juga telah ditunjukkan dalam uji klinis manusia, di mana satu aplikasi dari 4
karagenan HCl mengandung carbomer pada waktu tidur, memberikan durasi 24
jam pengurangan tekanan intraokular (IOP), dibandingkan dengan biasanya
dibutuhkan q.i.d. dosis untuk larutan pilokarpin [281]. Akibatnya, beberapa
pasien glaukoma sekarang dapat menggunakan pilocarpine dalam basis gel berair
(Pilopine HS Gel), dosis hanya sekali sehari pada waktu tidur untuk
mengendalikan TIO mereka tanpa gangguan penglihatan yang signifikan yang
dialami pada siang hari untuk penggunaan pil tetes pilocarpine konvensional. Gel
tersebut diaplikasikan dalam sebuah strip kecil di sacrium konjungtiva bawah dari
tabung salep oftalmik.
Basis gel polimer karbomer itu sendiri telah digunakan dengan sukses untuk
mengobati kasus mata kering yang sedang sampai parah (kevatoconjunctiritiz
zicca) [282]. Sindrom mata kering biasanya ditandai dengan kekurangan produksi
air mata dan oleh karena itu memerlukan pelekatan jarum suntik buatan mata air
yang berair untuk menjaga epitel kornea tetap lembab. Basa gel yang digunakan
dalam jumlah kecil memberikan pelumasan yang berkepanjangan ke jaringan
okular eksternal, dan beberapa pasien telah mengurangi frekuensi dosis untuk
mengendalikan gejala mereka hingga tiga kali sehari atau kurang.
Sterilitas dan Preservasi
Sejak Oktober 1973, peraturan FDA mewajibkan semua itu salep tetes mata
A.S. menjadi steril. Persyaratan hukum ini adalah hasil dari beberapa survei
tentang kontaminasi mikrobial salep mata, dan mengikuti laporan di Swedia dan
United Hingdom infeksi mata berat akibat penggunaan salep nonster. Dalam
survei yang diterbitkan pada tahun 1973, FDA menemukan bahwa dari 82 batch
salep oftalmik yang diuji dari 27 produsen, 16 batch terkontaminasi, termasuk 8
antibiotik yang mengandung salep. Tingkat kontinuitas rendah dan pada dasarnya
adalah jamur dan ragi [283]. Kelonggaran waktu dalam menerapkan persyaratan
hukum untuk sterilitas salep dibandingkan dengan solusi dan suspensi adalah
karena tidak adanya tes sterilitas yang dapat diandalkan untuk salep berbasis
minyak hewan sampai isopropil miristat digunakan untuk melarutkan salep ini
dan memungkinkan pemulihan yang lebih baik. mikroorganisme yang layak
dengan filtrasi membran. Para manajeman menemukan bahwa, sebenarnya,
banyak salep mereka steril, namun mereka merevisi prosedur manufaktur mereka
untuk meningkatkan kepastian sterilitas.
Zat atau campuran zat yang sesuai untuk mencegah pertumbuhan, atau
hancuran, mikroorganisme yang secara klinis diperkenalkan selama penggunaan
harus ditambahkan ke salep tetes mata yang dikemas dalam wadah multiuse,
terlepas dari metode sterilisasi yang digunakan, kecuali jika diarahkan lain dalam
monograf individual , atau kecuali formula itu sendiri bersifat bakteriologis (USP
24). Schwartz [284] berkomentar bahwa salep steril tidak dapat dikontaminasi
secara berlebihan dengan penggunaan biasa karena konsistensinya dan fakta
bahwa dalam mikroorganisme menengah yang tidak berair hanya bertahan tetapi
jangan berkembang biak. Pemberian pengawet anti mikroba dievaluasi dengan
menggunakan metodologi pengujian dan kriteria USP 24 untuk salep dengan
dasar berair (Kategori 1) atau dasar tidak berair (Kategori 2). Kriteria uji untuk
salep petrolatum anhidrat dipenuhi jika tidak ada peningkatan konsentrasi awal
bakteri, ragi, atau cetakan yang layak pada 14 dan 28 hari setelah tes.
Pengemasan
Salep ophthalmic dikemas dalam tabung timah kecil yang bisa dilipat,
biasanya menahan 3,5 g produk. Tabung timah murni kompatibel dengan
berbagai macam obat dalam salep berbasis minyak hewan. Tabung aluminium
telah dipertimbangkan dan akhirnya bisa digunakan karena harganya lebih rendah
dan sebagai alternatif jika pasokan timah menjadi masalah. Sampai teknologi
pelapisan internal untuk kemajuan tabung ini, tabung aluminium akan menjadi
pilihan kemasan sekunder. Tabung plastik yang terbuat dari resin LDPE fleksibel
juga telah dianggap sebagai bahan alternatif, namun tidak robek dan cenderung
menyedot salepnya. Tabung plastik yang baru-baru ini diperkenalkan sebagai
wadah pasta gigi telah diselidiki dan mungkin merupakan pengganti timah
terbaik. Tabung ini adalah laminasi plastik dan berbagai bahan, seperti kertas atau
foil. Tabung dapat dirancang dengan pemilihan bahan laminasi dan pengaturan
dan ketebalannya untuk memberikan kesesuaian, stabilitas, dan sifat penghalang
yang diperlukan. Berbagai jenis tabung logam disegel dengan menggunakan
lapisan perekat yang hanya menutupi bagian dalam bagian bawah tabung terbuka
untuk membentuk crimp, yang tidak menghubungi produk. Tabung yang
dilaminasi biasanya disegel dengan panas. Crimp biasanya berisi kode lot dan
tanggal kedaluwarsa. Tabung yang diisikan dapat diuji untuk leakers dengan
menyimpannya dalam posisi horizontal dalam oven pada suhu 60 ○ C selama
paling sedikit 8 jam. Tidak ada kebocoran yang harus dibuktikan kecuali untuk
kuantitas menit yang hanya bisa datang dari dalam kerutan tabung atau ujung
tutupnya. Tutup sekrup terbuat dari polietilena atau polipropilena Polipropilena
harus digunakan untuk sterilisasi auto- clave, namun bahan tersebut dapat
digunakan saat tabung disterilisasi dengan gas. Fitur yang jelas terlihat diperlukan
untuk salep tetes mata steril dan dapat dilakukan dengan menyegel tabung atau
karton yang menahan tabung sehingga isinya tidak dapat digunakan tanpa
memberikan bukti penghancuran segel yang terlihat. Tabung Teledyne Uirz yang
digunakan oleh kebanyakan produsen memiliki flensa pada tutup yang terlihat
hanya setelah tabung dibuka pertama kali.
Tabung bisa menjadi sumber partikel logam dan harus dibersihkan dengan
hati-hati sebelum sterilisasi. USP berisi prosedur uji dan membatasi tingkat
partikel logam dalam salep oftalik. Jumlah partikel logam yang terdeteksi di
bawah 30 pembesaran yang 50 μm atau lebih besar dalam dimensi apapun
dihitung. Persyaratan dipenuhi jika jumlah total partikel tersebut dihitung dalam
10 tabung tidak lebih dari 50 dan jika tidak lebih dari satu tabung ditemukan
mengandung lebih dari 8 partikel tersebut.
C. Bentuk Dosis Padat: Sisipan Okular
Pada masa-masa sebelumnya lamellae atau disk gelatin gliserald digunakan untuk
memasok obat ke mata dengan memasukkan selubung kelopak mata. Cairan air
mata berair melarutkan lamella dan melepaskan obat untuk penyerapan. Literatur
medis juga menggambarkan strip kertas steril yang diresapi dengan obat untuk
penyisipan di mata. Ini tampaknya merupakan upaya pertama dalam merancang
bentuk dosis okular pelepasan yang bertahan.
Lensa kontak lunak, terbuat dari bahan plastik hidrofilik yang sama yang
digunakan untuk koreksi penglihatan, juga digunakan sebagai perban kornea
untuk melindungi kornea selama proses penyembuhan setelah operasi. Mereka
bisa dipasang ke mata dan disisipkan dan dikeluarkan oleh dokter mata. Mereka
biasanya digunakan tanpa correection (lensa plano) dan dikeluarkan oleh dokter
mata. Karena mereka digunakan dalam kornea yang terganggu, perhatian besar
harus dilakukan untuk mencegah kontaminasi mikroba.
Injeksi Intraokular
Sangat sedikit bentuk sediaan suntik telah dikembangkan secara khusus dan
disetujui oleh FDA untuk penggunaan intraokular. Namun, dokter mata
menggunakan bentuk sediaan enterprimet untuk memberikan antiinfeksi,
kortikosteroid, dan produk anestesi untuk mencapai konsentrasi terapeutik yang
lebih tinggi secara intraokular daripada yang dapat dilakukan dengan administrasi
topikal atau sistemik. Penggunaan label yang tidak disetujui atau menggunakan
label ini telah berkembang seiring berjalannya waktu sebagai bagian dari praktik
kedokteran dokter. Namun, obat ini biasanya disebarkan melalui suntikan
subconjunctival atau retrobulbar dan jarang disuntikkan langsung ke mata [301].
Viskoelastis
Antivir digunakan untuk mengobati sekuele mata sekunder AIDS seperti retinitis
CMV. Mereka diobati dengan pemberian sistemik, namun dengan kebutuhan
akan konsentrasi terapeutik okular lokal yang lebih tinggi, produk telah
dikembangkan dan disetujui untuk pemberian langsung ke rongga vitreus.
Implan intravitreal yang mengandung gansiklovir adalah produk oftalmik
pertama yang dikembangkan dan dikembangkan untuk retinitis CMV (Vitrasert,
bandingkan Bab 6 dan Gambar 15). Implan steril adalah tablet kansiklovir dengan
magnesium stearat dan dilapisi untuk menghambat pelepasan obat dengan
polimer polivinil alkohol dan etilena vinil asetat sedemikian rupa sehingga alat
tersebut saat dioperasi dengan implan di rongga vitreus melepaskan obat selama
periode 5- 8 bulan. Uhen implan dilihat secara visual akan habis, dan berdasarkan
pengamatan klinis terhadap perkembangan penyakit ini, dikeluarkan secara
operasi dan diganti dengan implan baru. Implan diberikan dalam paket Tyvek
steril dan berisi tab jahitan untuk penanganan sebelum dan selama implantasi
sehingga tingkat pelepasan polimer yang mengatur pelapisan tidak rusak. Juga,
tindakan pencegahan untuk penanganan dan pembuangan agen antineoplastik
harus diperhatikan.
Agen antiviral baru, yang dikembangkan untuk perawatan retinitis CMV,
dapat diberikan melalui intravitreal in-shection. Natrium formivirsen adalah oli-
gonukleotida fosforotenzoat yang menghambat replikasi CMV melalui
mekanisme antisense. Ini diformulasikan sebagai larutan bebas steril dan bebas
pengawet dan dipasok dalam botol tunggal sekali pakai (Vitravene). Produk ini
diberikan langsung ke rongga vitreous posterior ke limbus melalui jarum 30-
gauge. Prosedur ini dapat dilakukan pada rawat jalan - keuntungan melalui
perangkat intravitreal, yang harus ditanamkan dan dipindahkan secara operasi.
Frekuensi injeksi, berdasarkan perkembangan klinis penyakit ini, setiap 2-4
minggu.
Dulu, hanya bentuk dosis tablet pembersih enzimatik yang tersedia. Mereka
membutuhkan perendaman lensa dalam larutan yang disiapkan dari tablet selama 15
menit sampai lebih dari 2 jam sebelum mendisinfeksi lensa. Meskipun proses ini
memberikan waktu yang cukup untuk membersihkan, ini adalah proses yang tidak
praktis dan memerlukan beberapa langkah.
Proses rumit atau tidak praktis pasti menyebabkan kepatuhan pengguna yang buruk.
Enzim dalam komposisi cairan berair secara inheren tidak stabil. Kemajuan
teknologi baru telah menyebabkan stabilisasi enzim dalam pembawa cair yang
kompatibel dengan lensa kontak lembut dan RGP [324]. Produk baru ada dalam
bentuk tablet atau produk solusi. Pembersihan dan desinfeksi simultan dapat
dicapai, yang mengurangi waktu perawatan dan kebutuhan beberapa langkah [325].
Lensa kontak terkontaminasi dengan mikroorganisme selama penanganan lensa dan
keausan lensa. Mereka harus didesinfeksi untuk mencegah infeksi mata, terutama
dari mikroorganisme patogen. Dua metode desinfeksi yang digunakan adalah
thermal dan chemical. Dalam sistem desinfeksi termal, lensa ditempatkan dalam
larutan yang diawetkan atau tidak diawetkan dalam kotak lensa dan kemudian
dipanaskan secukupnya oleh alat untuk membunuh mikroorganisme. Kebutuhan
FDA saat ini untuk desinfeksi termal membutuhkan pemanasan minimal 80oC
selama 10 menit. Garam yang tidak diawetkan dikemas dalam wadah unit-dosis
atau wadah aerosol, dan mereka memiliki aktivitas antimikroba [326]. Pengawet
harus digunakan dalam makanan garam yang dikemas dalam wadah multidosis
nonaerosol. Jenis dan nama pengawet dan desinfektan antimikroba yang biasa
digunakan pada produk perawatan lensa tercantum pada Tabel 11. Asam thimerosal
dan sorbat umumnya digunakan dalam bahan pengawet dalam produk ini;
Bagaimanapun, kekhawatiran potensi sensitisasi dan disfungsi lensa telah
menyebabkan diperkenalkannya molekul baru dan lebih aman seperti Polyquad
(senyawa amonium amonium polimerik) dan Dymed. Secara khusus, Polyquad
tahan terhadap penyerapan ke dalam lensa; Dengan demikian, ada sedikit
penggunaan lensa dari mata ke mata, yang menyebabkan toksisitas kornea, masalah
inheren yang terkait dengan senyawa amonium kuartener nonpolymeric. FDA dan
USP memiliki standar spesifik untuk kepekaan pengawet yang harus dipenuhi
produk ini. Standar FDA yang merinci metode ini diterbitkan pada tahun 1985
[327]. Oksidator dan desinfektan kimia yang tidak mengoksidasi yang tidak beracun
pada konsentrasi produk digunakan untuk membasmi lensa secara kimiawi.
Hidrogen peroksida digunakan terutama sebagai zat pengoksidasi [328]. Hal ini
digunakan dalam konsentrasi 0,6-3,0%. Peroksida sangat toksik pada kornea mata.
Setelah siklus desinfeksi, dan sebelum menempatkan cairan di mata, hidrogen
peroksida harus benar-benar dinetralkan dengan mengurangi zat, katalase, atau
logam transisi, seperti platinum.
Bahan desinfektan kimia ideal memiliki sifat berikut: (a) seharusnya tidak
mengiritasi, tidak masuk akal, dan tidak beracun dalam pengujian sitotoksisitas;
(b) harus memiliki spektrum antimikroba yang memadai dan mampu membunuh
patogen okular selama periode perendaman lensa pendek; (c) seharusnya tidak
mengikat permukaan lensa; dan (d) lensa itu harus kompatibel dengan lensa dan
tidak menyebabkan perubahan warna lensa atau mengubah warna lensa kontak
berwarna. Polyquad dan Dymed memiliki sebagian besar karakteristik ini. Mereka
baru saja diperkenalkan ke pasar dan melakukan ekspektasi [329.330].
Pemakai lensa kontak mungkin mengalami peningkatan kesadaran akan lensa
mereka pada siang hari karena kekeringan okular [331]. Dengan beberapa bahan
lensa, peningkatan kesadaran ini mungkin timbul dari penurunan keterbasahan
permukaan lensa. Dehidrasi lensa atau akumulasi puing pada permukaan lensa bisa
menyebabkan gejala serupa [332]. Pemakai lensa dapat memperoleh kelegaan dari
gejala ini dengan pemberian tetes perayapan pelumas periodik [333]. Solusi ini
mengandung polimer atau surfaktan yang meningkatkan keterbasahan permukaan,
memudahkan penyebaran air mata, dan memperbaiki kestabilan lapisan air mata.
Mereka juga dapat memberikan bantalan dan tindakan pelumasan, sehingga
mengurangi gaya gesekan antara kelopak mata dan lensa. Beberapa produk
dirancang khusus untuk merehidrat lensa. Produk ini tidak terawat dan dikemas
dalam satuan dosis. Namun, pengawet diperlukan untuk produk multidosis.
Penekanan yang diberikan pasien pada kenyamanan telah menyebabkan
pengembangan produk perawatan satu botol yang disebut solusi multi-tujuan.
Produk semacam itu tidak memerlukan pembersih terpisah dan dalam beberapa
kasus dapat digunakan sebagai drop rewetting. Namun, mereka membutuhkan lensa
gosok dan pembilasan untuk mendapatkan pembersihan yang cukup. Kemajuan
teknologi terkini seiring dengan pemilihan komponen formulasi yang cermat telah
menghasilkan produk yang tidak memerlukan langkah gesekan [334]. Produk ini
telah memenuhi semua persyaratan pengelolaan mikrobiologi dan pembersihan,
termasuk yang diusulkan dalam Pedoman ISO.
D. Kesimpulan
Umumnya produk lensa kontak adalah larutan steril atau suspensi. Formulator
untuk produk ini harus memiliki pelatihan teknologi yang dipraktikkan selama
pengembangan produk farmasi steril, seperti cairan intravena volume suntik dan
besar. Produk harus efektif dan kompatibel dengan berbagai macam bahan lensa.
Komponen formulasi seharusnya tidak terakumulasi di lensa atau mengubah hak
lensa. Mereka harus dipelihara secara memadai dan dapat ditoleransi dengan baik
oleh jaringan okular yang sensitif. Produk juga harus mudah digunakan untuk
memastikan kepatuhan yang baik pada bagian pemakai lensa. Selain itu, mereka
harus dikembangkan mengikuti pedoman yang disebutkan pada Tabel 12.