Anda di halaman 1dari 108

MAKALAH

BIOFARMASI

Sediaan Oftalmik

Dosen: Bu Nurul Akhatik, Dra. M.Si

Oleh:

Chyntia Yuliawati 15330132

Melva Novriana Saragih 1533015

Nurul Natasha 16

Fakultas Farmasi

Institut Sains dan Teknologi Nasional

Jakarta

2017
Evaluasi dan desain produk-produk farmasi oftalmik
John C. Lang, Robert E. Roehrs, Denise P. Rodeheaver, Paul J. Missel, Rajni Jani, dan
Masood A. Chowhan

Alcon Research Ltd., Fort Worth, Texas

I. Pengantar
Adapun pesan modern terhadap evaluasi dan desain produk-produk terapeutik
harus menempatkan ke dalam perspektif unik sifat mata dan persyaratan bentuk
sediaan oftalik. Mata, mungkin lebih baik daripada organ tubuh lainnya, berfungsi
sebagai sebuah model struktur untuk evaluasi aktivitas obat. Tidak ada organ lain
yang bisa dilakukan oleh seorang praktisi, tanpa intervensi bedah atau mekanis,
mengamati dengan baik aktivitas obat yang diberikan. Dengan instrumentasi modern
seperti biomicroscope (Gambar 1), mikroskop specular (Gambar 2), mikroskop
confocal yang mampu melihat endotelium kornea tunggal berlapis, dan berbagai alat
untuk mengukur tekanan intraokular, aliran darah, dan respon elektroretinal, dokter
mata dapat dengan mudah melacak perubahan dalam struktur okular dari kornea ke
retina dan memantau fungsi dan fisiologi mereka. Dengan melakukan hal itu, dokter
mata dan ilmuwan diagnostik sering mendeteksi tanda-tanda penyakit mata atau
sistemik jauh sebelum mengancam jiwa atau keadaan kesehatan tertentu yang
mengancam kesehatan menjadi tidak terkendali. Dengan instrumentasi khusus
tersebut, praktisi dapat melihat aktivitas produk obat di seluruh mata atau, untuk
produk yang diberikan pada struktur internal mata, aktivitas atau efek produk obat
pada sel, sekelompok sel, atau seluruh jaringan.
Bentuk sediaan farmasi mata air berfungsi sebagai kendaraan pengantar untuk
berbagai jenis obat dengan aktivitas farmakologis di mata. Bentuk sediaan ophthalmic
yang paling umum digunakan adalah larutan, suspensi, dan salep. Karakteristik yang
penting untuk masing-masing bentuk sediaan ini telah didefinisikan secara umum di
Farmakope Amerika Serikat (USP) dan akan diperluas dalam bab ini. Juga termasuk
bentuk sediaan terbaru untuk pemberian obat tetes mata, seperti gel, larutan
pembentuk gel, penyisipan atau sistem oknum, suntikan intravitreal, dan implan.
Yang umum untuk semua bentuk dosis oftalmik adalah persyaratan penting untuk
sterilitas produk jadi dan juga apresiasi terhadap sensitivitas jaringan okular terhadap
iritasi dan toksisitas dan keterbatasan inheren pada penyerapan okular topikal
sebagian besar obat-obatan. Seperti yang akan terlihat, ini adalah faktor utama dalam
perancangan dan evaluasi semua produk farmasi oftalmik.
USP memiliki banyak persyaratan, misalnya, solusi oftalmik [secara mutlak
harus bebas dari partikel asing, digabungkan dan dikemas untuk ditanamkan ke dalam
mata, atau suspensi oftalik [perlu mengandung] partikel padat yang terdispersi dalam
kendaraan cair yang ditujukan untuk aplikasi ke mata [ 1]. Suspensi ophthalmic harus
dilakukan dengan obat yang tidak larut dalam bentuk mikronized untuk mencegah
iritasi atau goresan kornea. Salep tetes mata harus bebas dari partikel besar dan harus
memenuhi persyaratan kebocoran dan partikel logam di bawah salep mata.
Persyaratan ini dan persyaratan lainnya akan dibahas lebih lanjut di bagian
selanjutnya.
Di balik sifat komposisional alami larutan opthalmik,
suspensi, dan salep yang relatif mudah, bagaimanapun,
memiliki banyak parameter fisikokimia yang sama yang
mempengaruhi stabilitas, keamanan, dan kemanjuran obat,
seperti yang terjadi pada sebagian besar produk obat lain.
Tetapi sebagai tambahan, bentuk sediaan khusus
menghadirkan perancang produk oftalmik dengan beberapa
komposisi yang luar biasa dan tantangan-tantangan
manufaktur. Ini berkisar dari kekhawatiran akan sterilitas dan
konsistensi larutan ophtalmik parenteraltik untuk penggunaan intraokular, subtenon,
dan retrobulbar, untuk resuspendability zat terlarut seperti deksametason atau
fluoronolonon, untuk rekonstitusi, menciptakan untuk pasien solusi yang tampaknya
konvensional untuk senyawa seperti asetilkolin klorida dan epinephrine bitartrate,
yang umur simpannya tergantung pada kondisi penyimpanan.

Fig. 2 Specular microscope setup for in vitro evaluation of effect of drugs on ocular tissue.
Baru-baru ini, tantangan untuk merumuskan dengan kontradiksi bahan aktif
yang sangat kuat hadir dalam konsentrasi yang rendah sehingga meningkatkan
formulasi formulasi yang signifikan lainnya. Prosedur dan perangkat untuk implantasi
intravitreal yang aman terhadap obat antivirus berkelanjutan telah berkembang dari
munculnya terapi baru untuk penyakit baru yang mengancam jiwa dan mata, HIV-
AIDS.
Seperti kebanyakan produk lain di armamentarium medis, produk oftalmik
saat ini sedang menjalani pengoptimalan. Mode baru untuk mengantarkan obat ke
mata sedang dieksplorasi secara aktif, mulai dari perangkat padat, hidrofobik, atau
hidrofilik yang dimasukkan ke dalam kantung mata oftalik, hingga bentuk sediaan
yang diterapkan secara konvensional yang, karena karakteristik formulasi mereka,
meningkatkan waktu tinggal obat di fornix mata secara nyata, sehingga memberikan
obat untuk penyerapan untuk waktu yang lama dan mengurangi frekuensi produk obat
yang diberikan yang harus dikelola. Pertengahan antara alternatif-alternatif ini, baik
dalam keadaan fisik dan efeknya pada durasi, merupakan sistem polimer responsif
yang menjalani transisi bentuk dari cairan ke gel atau semipadat [2-7].
Sebanyak produk untuk diagnosis dan pengobatan penyakit mata mencakup
hampir semua spektrum bentuk sediaan dan, karenanya, memerlukan ilmu farmasi
yang sama untuk pengembangannya, dalam bab ini kita membahas keseluruhan
lingkup pertimbangan yang terlibat dalam pengembangan produk oftalmik, mulai dari
peraturan dan persyaratan kompendial, melalui pertimbangan fisikokimia, keamanan,
dan khasiat, hingga diskusi tentang jenis bentuk sediaan yang saat ini digunakan oleh
praktisi medis.
Pertimbangan terakhir, namun tidak berarti yang kecil, adalah perancangan
dan evaluasi produk perawatan lensa kontak, yang diatur oleh Food and Drug
Administration (FDA) A.S. sebagai alat kesehatan karena merupakan produk aksesori
yang diperlukan untuk penggunaan lensa kontak yang aman dan efektif untuk
memperbaiki ketajaman visual. Produk ini meliputi formulasi untuk pembilasan,
penyimpanan, pembersihan, dan desinfektan lensa kontak dengan komposisi khusus
untuk setiap jenis utama bahan lensa, yaitu lensa keras perminyakan yang keras, lunak
hidrofilik, dan kaku. Selain itu, produk perawatan lensa untuk penggunaan di mata
sebagai tetes kenyamanan saat memakai lensa kontak telah dikembangkan dari produk
serupa menggunakan polimer pembersih untuk perawatan irrasi mata minor dan
defisiensi air mata (mata kering). Ilmuwan farmasi yang merancang produk perawatan
lensa dan bentuk dosis obat tetes mata yang lebih baik telah memanfaatkan kemajuan
dalam ilmu polimer dan biomaterial seperti yang terlihat pada bagian berikut.

II. LATAR BELAKANG SEJARAH


Jika seorang dokter melakukan operasi besar pada seorang seignior [seorang
bangsawan] dengan perancah perunggu dan telah menyelamatkan nyawa seigniornya,
atau dia membuka soket mata seignior dengan perancah perunggu dan telah
menyelamatkan mata seigniornya, dia akan menerima sepuluh syikal perak Tetapi jika
dokter yang melakukannya telah menyebabkan kematian seignior, atau telah
menghancurkan mata seignial, mereka akan memotong tangannya. Kutipan di atas
berasal dari 2 dari 282 undang-undang Kode King Hammurabi, yang diukir sekitar
100 SM. di blok batu beku hitam yang dipoles setinggi 2,7 m, sekarang dipelihara
secara permanen di Louvre.
Sebutan tersebut dibuat dari Kode Hammurabi hanya untuk menempatkan
dalam sejarah manusia bahwa periode ketika referensi untuk obat-obatan mata atau
tapal obat mulai muncul. Bangsa Sumeria, di Mesopotamia selatan, dianggap sebagai
yang pertama yang mencatat sejarah mereka, dimulai sekitar tahun 3100 SM. Orang-
orang Mesir menggunakan senyawa tembaga, seperti perunggu dan chrysocalla,
sebagai riasan mata hijau, tidak diragukan lagi, beberapa efek menguntungkan
melawan infeksi, karena sifat antibakteri tembaga [9]. Luka luka standar dari Smith
Papyrus (sekitar 1700 SM) grease, madu dan serat - mungkin berfungsi sebagai salah
satu salep atau dasar salep paling awal untuk pengobatan penyakit mata atau luka.
Orang-orang Yunani memperluas salep dasar ini untuk mencapai enaimon (enheme)
khas, obat untuk luka segar, yang mungkin mengandung tembaga, timbal, atau tawas,
selain mur dan kemenyan [10]. Penggunaan zat aromatik mur dalam bentuk batang,
blok, atau probe telah didokumentasikan dan dikaitkan dengan orang Romawi dan
Yunani. Tongkat tersebut disebut collyria dan dilarutkan dalam air, susu, atau putih
telur untuk digunakan sebagai obat tetes mata. Kata Latin collyrium adalah turunan
dari kata Yunani kollyrien (pada gilirannya berasal dari kollyra, gulungan roti kasar),
yang berarti pasta ketan yang terbuat dari gandum dan air yang digulung menjadi
kerucut, batang, atau balok tipis. Seringkali nama dokter tertulis di badan ini [11].
Pliney the Elder (sekitar A.D. 23-79) menganjurkan penggunaan putih telur untuk
mendinginkan mata yang meradang, dan lycium, salah satu ekstrak tumbuhan yang
paling populer di India, direkomendasikan terutama untuk masalah mata.
Setelah menempatkan asal mula setidaknya dua bentuk sediaan (larutan dan
salep) untuk mengobati gangguan atau luka mata antara kira-kira pada milenium
pertama dan kedua SM, kita dapat dengan mudah merenungkan kemajuan bahwa
perancang bentuk sediaan untuk produk mata memiliki telah membuat selama
berabad-abad sampai relatif baru-baru ini, sedikit atau tidak sama sekali produk mata.
Selama dua dekade terakhir, kita mulai melihat konsep baru muncul, beberapa
mendapat dukungan antusias dari dokter mata dan ahli kacamata, sementara yang lain,
yang tidak begitu beruntung, telah terdegradasi statusnya dengan hal-hal baru yang
baru saja digunakan.

III. ANATOMI ADNEXA dan MATA


Pembahasan anatomi mata dan adneksa secara mendalam telah dibahas secara
memadai di tempat lain dalam literatur farmasi [13-17] dan dalam teks terbaru tentang
anatomi mata. Berikut gambaran singkat dari fitur anatomi kritis yang mempengaruhi
sifat dan pemberian sediaan oftalik. Dalam pembahasan ini, pertimbangan akan
diberikan terutama pada obat-obatan yang digunakan secara topikal, yaitu pada
kornea atau konjungtiva atau ke dalam forepi palpebral. Semakin banyak, obat
dikembangkan untuk pemberian dengan bentuk sediaan parenteral secara
subconjunctivally, ke dalam ruang anterior dan posterior, ruang vitreous, kapsul
Tenon, atau dengan injeksi retrobulbar.

Karena beberapa bentuk sediaan yang dijelaskan dapat dianggap sebagai tambahan
untuk prosedur bedah mata, prosedur tersebut dan penggunaan obat secara bersamaan
dijelaskan dalam Bagian. VIII.D. Untuk orientasinya, pembaca dianjurkan untuk
membiasakan diri dengan struktur anatomis mata (Tabel 1), beberapa di antaranya
ditunjukkan pada Gambar 3.
Mata pada dasarnya adalah bola dunia yang tersuspensi di orbit okular, khusus
untuk penglihatan melalui pengaturan beberapa jaringan yang berfungsi untuk
memfokuskan, mentransmisikan, dan mendeteksi cahaya masuk. Ada jalur sentral
yang ditempuh cahaya ke retina, dengan semua jaringan intervensi (kornea, humor
berair, pupil, lensa, dan vitreous humor) menjadi transparan. Semua jaringan di
sekitarnya berfungsi untuk memberi makan, memberi dukungan, dan melindungi
struktur penting ini.
Kornea hanya menyusun seperenam permukaan luar mata, namun ini adalah
rintangan pertama dan salah satu hambatan terpenting pada materi eksternal. Kornea
terdiri dari tiga lapisan dari berbagai sifat struktural dan kimia yang membentuk
penghalang berdasarkan sifat kelarutan, polaritas dan partisi, berat molekul dan
geometri, dan karakteristik pengikatan yang spesifik. Kehadiran dan jenis sambungan
interseluler mengatur difusi molekuler di sekitar sel, sedangkan karakteristik
hidrofilik atau lipofilik setiap lapisan mengendalikan difusi seberang dan sepanjang
membran sel. Kornea itu sendiri tidak memiliki pembuluh darah sehingga bergantung
pada difusi nutrisi pasif dari jaringan sekitarnya dan aqueous humor.
Lapisan terluar, epitel, terdiri dari lima sampai tujuh lapisan sel epitel berlapis
yang hanya memiliki permukaan 10% (50 μm) dari ketebalan kornea total. Sel basal
epitel bersifat aktif secara mitotik, menyediakan suplai sel secara teratur untuk
mengisi kembali yang hilang melalui pembengkakan atau cedera normal.
Persimpangan yang ketat dan komposisi lipofilik epitel bergabung untuk membentuk
penghalang efektif terhadap molekul dan zat asing yang bersifat hidrofilik atau
dengan berat molekul tinggi. Air mata, terdiri dari mucin, fase berair dan lipid,
berfungsi untuk melembabkan epitel, mencegah adhesi bakteri dan bahan asing
lainnya, dan mempengaruhi distribusi dan toksisitas bahan asing [18]. Akhirnya,
epitel secara metabolik sangat aktif melawan xenobiotik; Sementara protektif
terhadap zat beracun, aktivitas ini juga dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat dan
indeks terapeutik secara signifikan. Membran Bowman memisahkan epitel dari
stroma, lapisan yang terdiri dari 90% kornea
Fig. 3 Penampang anatomis mata manusia.

Berbeda dengan epitel, stroma adalah 76-80% air dan sebagian besar terdiri
dari fibril kolagen dalam susunan yang sangat teratur dengan celah yang diisi dengan
substansi glukosaminoglikan dan serabut keratosit. Tidak ada persimpangan yang ada,
namun komposisi hidrofilik tersebut menghadirkan penghalang signifikan pada
molekul lipofilik. Stroma rentan terhadap pembengkakan, dan kadar air harus
dikontrol secara aktif untuk mencegah pembongkaran. Ini adalah fungsi utama
endotelium, satu lapisan sel heksagonal yang dipisahkan dari stroma oleh membran
Decemets. Karena sel endotel kornea memiliki persimpangan ketat yang terputus-
putus, air dengan mudah melewati dari aqueous humor ke stroma. Untuk mengatasi
hal ini, pompa ion seluler mempertahankan hidrasi stroma yang benar dengan
mengangkut ion secara aktif ke dalam aqueous humor dengan air mengikuti gradien
ionik melalui difusi pasif.
Sambungan yang bocor ini dapat menimbulkan bahaya overhidrasi yang terus-
menerus ke stroma dan sed menghambat penetrasi obat-obatan secara sedikit atau
tidak ada sama sekali, namun sangat penting untuk difusi nutrisi dari aqueous humor
ke kornea. Endothelium memiliki sifat lipofilik secara keseluruhan yang membatasi
difusi molekul hidrofilik. Penting untuk dicatat bahwa endotel manusia memiliki
sejumlah sel tetap yang tidak aktif secara mitotik, namun hanya mengganti kerugian
sel akibat migrasi dan hipertrofi sel individual untuk menutupi celah di lapisan.
Ketidakmampuan untuk mengkompensasi kehilangan sel akan mengakibatkan
hilangnya fungsi dan koreksi kornea. Karena sel endotel peka terhadap paparan kimia
dan mekanis, setiap persiapan oftalmik yang dapat menghubungi sel ini harus
dievaluasi secara hati-hati untuk biokompatibilitas.
Kornea dihubungkan pada limbus ke sklera buram, kapsul fibroelastik tangguh
yang membungkus mata dan memberikan dukungan dan perlindungan untuk struktur
interior. Daerah yang terlihat dari sklera umumnya disebut sebagai konjungtiva.
Stroma telah mengumpulkan fibril kolagen dengan fibrosit yang tersebar dan
beberapa pembuluh darah kecuali di daerah limbal. Tidak ada kompleks junctional
yang hadir, sehingga sklera hanya menyajikan penghalang lipofilik pada bahan asing.
Limbus kaya akan pembuluh darah, dan penyerapan sistemik dari obat yang
diterapkan secara topikal terjadi di sini terutama. Di bagian dalam mata, area limbal
berisi meshwork trabekular dan kanal Schlemm di persimpangan iris dan sklera.
Struktur ini menguras aqueous humor dari ruang anterior, fungsi penting untuk
mencegah akumulasi cairan, tekanan intraokular meningkat, dan glaukoma. Iris
merupakan cincin jaringan otot yang mengatur masuknya cahaya ke bagian belakang
mata melalui pupil, terletak di depan lensa dan membentuk pembelahan antara ruang
anterior dan ruang posterior secara fisik. Struktur ini kaya akan pembuluh darah, yang
melebar saat terkena iritasi parah yang mengakibatkan hiperemia iridial dan edema.
Pelestarian iris menyediakan sarana dimana praktisi dapat mengontrol pelebaran
pupil.
Lensa ini adalah bidang yang dikerjakan secara merata yang dipegang dan
dihubungkan ke tubuh siliaris dengan benang seperti serat, zonula Zinn. Terdiri dari
lapisan konsentris serat kristalin, lensa avaskular memiliki lapisan sel epitel tunggal
pada permukaan anterior dan dikelilingi oleh kapsul tipis namun kuat yang
memberikan dukungan lensa intraokular (IOL) dengan baik, sekali setelah lensa
katarak telah dilepaskan. . Sel epitel lensa memiliki beberapa aktivitas mitosis, dan
sel-sel yang lebih tua semakin kehilangan kandungan seluler mereka dan bermigrasi
untuk membentuk serat kristal. Lensa fleksibel dan berubah bentuk agar bisa
menyesuaikan focal length untuk benda-benda yang dekat (akomodasi), kemampuan
yang hilang seiring bertambahnya usia. Penting untuk dicatat bahwa hanya ada sedikit
pertukaran bahan di lensa dan tidak ada kehilangan sel sehingga akumulasi obat harus
diselidiki untuk persiapan oftalmik yang diserap ke mata. Badan silia memiliki dua
fungsi utama. Otot siliaris terhubung ke zonula Zinn dan mengendalikan akomodasi
lensa. Bagian anterior dari tubuh siliaris yang menghadap ruang posterior
menghasilkan humor berair yang bersirkulasi melintasi dan melalui pupil ke ruang
anterior dan keluar dari mata untuk menghasilkan pergantian yang terus-menerus.
Di balik lensa adalah ruang vitreous yang berisi vitreous humor, bahan agar-
agar transparan yang tidak memiliki pergantian dan bersentuhan langsung dengan
retina. Retina adalah jaringan aktif berlapis bilayered yang mengubah cahaya menjadi
sinyal listrik, yang diproses dan dikirim sebagai gambar elektronik ke otak. Jaringan
terdiri dari susunan kompleks sel fotoreseptor (batang dan kerucut) yang menutupi
epitel pigmen retina (RPE) dan diisolasi dari cairan vaskular oleh penghalang darah
retina, kombinasi sambungan sel endotel yang ketat yang melapisi pembuluh darah
retina dan persimpangan yang ketat antara sel RPE yang membatasi difusi dari
sirkulasi sistemik. Choroid adalah jaringan kolagen yang sangat vaskularisasi
terbentang di antara retina dan sklera dari tubuh siliaris ke saraf optik. Saraf optik
terhubung ke retina pada disk optik, area yang sangat vaskularisasi yang rentan
terhadap hipertensi okular dan efek obat. Akhirnya, beberapa jaringan aksesori
(adneksa) sangat penting untuk memfungsikan mata secara tepat. Kapsul tenon
merupakan selaput tipis yang mengelilingi sklera, memisahkan mata dari soket di
sekitarnya untuk kebebasan bergerak. Kelenjar lakrimal dan Meibomian menyediakan
komponen air mata dan lipid penting sementara kelopak mata membantu dalam
distribusi air mata dan melindungi dari cedera mekanis.
Dari pembahasan ini, pembaca dapat memahami kerumitan mata dan
perawatan yang diperlukan dalam merancang sediaan oftalmik untuk memberikan
terapi yang aman dan efektif.

IV. FARMAKOLOGI DAN TERAPEUTIKA OBAT OPHTHALMIK


Bukanlah tujuan dari teks ini untuk menyajikan tinjauan mendalam tentang
farmakologi obat oftalmik. Untuk tujuan ini pembaca mengacu pada salah satu
perawatan otoritatif subjek ini [19-21]. Namun, karena topik ini tidak umum dibahas
dalam kurikulum sekolah farmasi, perawatan singkat disajikan di sini. Untuk sebagian
besar, obat-obatan yang digunakan di mata jatuh ke dalam salah satu dari beberapa
kategori, termasuk miotik, mydriatics (dengan atau tanpa aktivitas siklopenis),
sikloplasmosis, antiinflamasi, anti infeksi (termasuk antibiotik, antiviral, dan
antibakteri), obat antiglaucoma , bedah adjunct, diagnostik, dan kategori obat untuk
penggunaan lain-lain. Penggunaan ophthalmic yang dimaksud akan menentukan lebih
tepatnya obat atau kombinasi obat apa yang akan digunakan, bentuk sediaan yang
tepat, dan rute pemberian. Misalnya, praktisi akan, dengan pengetahuan tentang
kontraindikasi tertentu, menggunakan obat-obatan mydriatic khusus untuk efek pupil
dan akomodatif mereka, baik dalam proses pembiasan dan pengelolaan iridocyclitis,
iritis, eksotropia akomodatif, dan lain-lain. Atropin, homatropin, skopolamin,
tropikamid, dan siklopentolat adalah contoh obat parasimpsibilitik yang memiliki
aktivitas mydriatic dan cycloplegic, sedangkan phenylephrine dan epinefrin adalah
contoh obat simpatomimetik yang hanya memiliki aktivitas mydriatic. Obat yang
dapat dipilih untuk digunakan dalam pengelolaan glaukoma dapat menggunakan
miotik topikal, seperti pilocarpine hydrochloride atau nitrat, carbachol, echothiophate
iodide, atau demecarium bromide; produser epinefrin seperti agen pencegah
adrenergik hidroklorida, nonselektif /) seperti timolol maleat dan bunolol
hidroklorida, dan selektif /) agen penghambat adrenergik seperti racemic - atau levo-
betaxolol hydrochloride yang lebih manjur, senyawa tanpa efek pupil; penghambat
anhidrase karbonat yang diberikan secara topikal, seperti dorzolamide dan
brinzolamide; Analog prostaglandin dari kelas PGF2a, seperti latanoprost dan
travoprost, yang mampu menurunkan tekanan intraokular (IOP) secara signifikan
dengan respons inflamasi atau vasodilator sedikit atau tidak ada; atau mereka
mungkin diberikan obat oral untuk menyajikan efek osmotik yang akan menurunkan
tekanan traokular, seperti gliserin 50% atau isosorbid 45%. Obat lain yang diberikan
secara oral untuk menurunkan tekanan intraokular adalah asertazolamida anhidrat dan
metamolamida. Selanjutnya, obat miotik dapat dipilih untuk membalikkan efek dari
mydriatics setelah pembiasan atau selama prosedur pembedahan seperti penghapusan
katarak. Sekarang tersedia obat antimidriatis tanpa aktivitas pupil, dapiprazole
hydrochloride, yang semakin penting dalam pembalikan efek dari mydriatics.
Bergantung pada lokasi peradangan okular, kortikosteroid spesifik dalam
bentuk dosis tertentu dapat dipilih. Misalnya, kortikosteroid dengan potensi tinggi,
seperti prednisolon asetat, fluorometholon, deksametason, atau rimexolon, dapat
dipilih untuk peradangan saluran uveal yang dalam. Perlakuan lebih lanjut terhadap
peradangan semacam itu dapat berupa suntikan subtenon atau pemberian
kortikosteroid pilihan oral (sistemik), tergantung pada indikasi dan bentuk sediaan
yang tersedia. Untuk pembengkakan sifat yang lebih dangkal, kekuatan prednisolon
asetat yang lebih rendah atau kortikosteroid dengan potensi lebih rendah, seperti
hidrokortison atau medrysone, biasanya akan dipilih. Sekarang juga memungkinkan
untuk mengobati peradangan dengan agen nonsteroid seperti diklofenak atau
keterolak, obat-obatan yang tidak diharapkan dapat menaikkan IOP.
Obat yang digunakan untuk pengobatan infeksi okuler umumnya akan dipilih
berdasarkan diagnosis dugaan agen penyebab oleh dokter mata. Konfirmasi
laboratorium dengan kultur mikroba dan identifikasi secara rutin dilakukan bersamaan
dengan dimulainya terapi. Hal ini umumnya diperlukan karena sifat keparahan dan
penglihatan yang mengancam beberapa jenis infeksi. Misalnya, jika pasien memiliki
benda asing yang bersarang di kornea yang berasal dari lingkungan yang berpotensi
terkontaminasi, dokter dapat memilih untuk memulai perawatan mata, setelah
pengangkatan tubuh asing, dengan antibiotik tunggal atau kombinasi, seperti
gentamisin, tobramycin, kloramfenikol, dan kombinasi neomisin-polymyxin.
Antibiotik kuinolon terbaru seperti siprofloksasin, ofloksasin, dan norfloksasin telah
memperluas pilihan fisiologis produk yang tersedia untuk infeksi mata. Penerapan
agen ini dianggap tepat, karena infeksi dengan Pseudomonas aeruginosa dapat
menghancurkan kornea dalam 24-48 jam, umumnya waktu yang dibutuhkan untuk
mengidentifikasi agen infeksius. Kurang fulminasi, tapi tidak kalah berbahayanya,
adalah infeksi yang disebabkan oleh berbagai organisme staphylococcal dan
streptococcal. Untuk infeksi bakteri dangkal dari konjungtiva dan kelopak mata,
sulfonamida, seperti sodium sulfacetamide, biasanya diresepkan, seperti oksida
mercuric kuning dan protein perak ringan. Terapi profilaksis untuk ophthalmia
neonaturnum hampir tidak diperlukan di Amerika Serikat, dengan perak nitrate,
penisilin G, atau eritromisin menjadi anti infeksi utama yang digunakan. Profilaksis
pra-dan pascaoperasi menjadi lebih umum dengan popularitas penglihatan yang
dikoreksi dengan pembedahan, dan kombinasi obat anti-infeksi dengan agen anti-
inflamasi sering digunakan untuk mengurangi trauma pada mata.
Untuk infeksi jamur dan virus, hanya ada sedikit agen yang bisa diberikan
resep dokter mata. Perlawanan organisme ini dan kesamaan jaringan mamalia
membuat sulit untuk menemukan terapi yang efektif dan aman. Sebagai contoh,
idoxuridine, inhibitor metabolik selektif, telah terbukti bermanfaat melawan infeksi
virus herpes simpleks kornea. Untuk virus trachoma dan virus yang menyebabkan
inklusi konjungtivitis [yaitu, TRIC (penyebab terbesar kebutaan di seluruh dunia)],
tidak ada agen antivirus khusus yang menunjukkan aktivitas memuaskan, dan
konsekuensi bakteri sekunder dari penyakit ini dikelola oleh antibiotik konvensional,
seperti tetrasiklin, kloramfenikol, dan eritromisin. Virus trachoma itu sendiri
tampaknya agak rentan terhadap antibiotik ini; Namun, sampai 6 minggu pengobatan
tiga kali per hari diperlukan untuk mencapai tingkat kesembuhan 80% [22,23].
Situasi yang sama ada untuk pengobatan keratitis jamur. Obat antibiotik
antijamur nistatin dan natamycin telah efektif terhadap berbagai tingkat infeksi jamur
superfisial, seperti halnya tembaga sulfat dan natrium sulfacetamide [24,25]. Untuk
kedua obat ini, iontophoresis obat yang diberikan secara topikal menghasilkan
aktivitas yang lebih baik.
Obat yang digunakan sebagai obat bedah utama adalah larutan pengairan,
larutan enzim proteolitik, viskoelastik dan miotik yang digunakan dalam pembuangan
katarak, penempatan lensa intraokular, vitrektomi, dan prosedur untuk menjaga
integritas retina. Obat-obatan ini dianggap sebagai bentuk dosis parenteral sejati,
disain dan evaluasi yang dibahas secara lebih rinci di bagian lain dalam bab ini.
Obat-obatan diagnostik, seperti sodium fluorescein, diberikan secara topikal
atau intravena untuk membantu diagnosis kondisi seperti lecet kornea atau ulserasi
dan berbagai retinopati. Agen ini telah menjadi agen diagnostik yang paling banyak
digunakan dalam praktik oftalmologi dan optometri. Rose bengal juga telah
digunakan secara topikal, walaupun pada tingkat yang jauh lebih rendah daripada
sodium fluorescein, yang tersedia sebagai larutan alkali yang diawetkan dengan baik
dalam konsentrasi berkisar antara 0,5 sampai 2,0% [26,27], seperti pita kertas steril
penyerap fluorescein [ 28], atau suntikan intravena sterilisasi tanpa sterilisasi pada
konsentrasi berkisar antara 5 sampai 25%.
Beberapa anestesi lokal topikal yang diterapkan secara rutin yang digunakan
oleh spesialis perawatan mata dalam prosedur diagnostik rutin tertentu dan untuk
berbagai prosedur pembedahan yang relatif sederhana seperti pemasangan sumbat
punctal dan koreksi penglihatan bedah. Yang pertama digunakan adalah kokain,
dalam konsentrasi berkisar antara 1 sampai 4% [30]. Namun anestesi lokal yang lebih
modern, seperti tetracaine hydrochloride dan proparacaine hydrochloride, telah
menggantikan kokain sebagai obat pilihan dalam prosedur ini. Untuk prosedur
pembedahan dengan sifat yang lebih kompleks, lidocaine hydrochloride dan anestetik
lokal yang serupa seperti suntikan retrobulbar telah digunakan.
Gambaran di atas telah menyajikan kelas utama obat mata. Satu kelas
tambahan obat yang layak untuk diskusi singkat mencakup obat yang digunakan
untuk pengobatan berbagai sindrom mata kering. Yang paling parah,
keratokonjungtivitis sicca, melibatkan sekresi mucin yang berkurang, terdiri dari
glikoprotein dan glikosaminoglikan dan kompleknya. Bahan-bahan ini berfungsi
untuk melapisi epitel kornea dengan lapisan hidrofilik yang secara seragam menarik
molekul air, sehingga menghasilkan hidrasi permukaan kornea. Sekresi yang
berkurang dari zat ini menyebabkan bintik kering berkembang pada kornea,
mengakibatkan dehidrasi kornea, yang dapat menyebabkan ulserasi, jaringan parut,
atau kekeruhan kornea [32]. Produk farmasi modern yang tersedia (Hypotears, Tears
Naturale Forte) mengandung polimer berat molekul tinggi mucomimetic yang
berfungsi untuk memasang kembali kornea sementara, sehingga mencegah dehidrasi
tersebut di atas dan memberi penderita mata kering dengan tingkat kelegaan yang
sebelumnya tidak tersedia [33,34] . Agen ini tidak aktif secara farmakologis,
walaupun penelitian baru-baru ini mengarah pada janji obat-obatan yang akan
merangsang produksi air mata untuk mendapatkan bantuan jangka panjang.

V. PERTIMBANGAN KESELAMATAN UMUM

A. Sterilitas
Setiap produk oftalmik harus diproduksi dalam kondisi yang divalidasi agar
membuatnya steril dalam wadah terakhirnya untuk umur simpan produk [35,36].
Pengujian sterilitas dilakukan pada setiap lot produk oftalmik dengan prosedur yang
sesuai, seperti yang tercantum dalam farmakope yang sesuai dan divalidasi di
laboratorium masing-masing pabrik. Sementara sebagian besar sediaan ophthalmic
mengandung bahan pengawet untuk penggunaan beberapa dosis, sediaan steril dalam
wadah khusus untuk penggunaan individual pada satu pasien harus tersedia.
Ketersediaan ini sangat penting untuk setiap rumah sakit, kantor, atau instalasi lainnya
dimana mata korban yang tidak sengaja atau dengan pembedahan dirawat, dan juga
untuk pasien yang tidak toleran terhadap bahan pengawet.
USP mengenali enam metode untuk mencapai produk steril: (a) sterilisasi uap,
(b) sterilisasi panas kering, (c) sterilisasi gas, (d) sterilisasi dengan radiasi pengion, (e)
sterilisasi dengan penyaringan, dan (f) pengolahan aseptik [37]. Untuk produk
oftalmik yang dikemas dalam wadah plastik, khas untuk produk oftalmik, kombinasi
dua atau lebih dari enam metode ini digunakan secara rutin. Misalnya, untuk suspensi
ophthalmic steril, botol, tip penetes, dan topi dapat disterilkan oleh radiasi etilen
oksida atau gamma; padatan tersuspensi dapat disterilisasi oleh panas kering, radiasi
gamma, atau etilen oksida; dan bagian berair dari komposisi tersebut dapat
disterilisasi dengan penyaringan. Peracikan ini selesai dalam kondisi aseptik.
Seseorang dapat melihat dengan kompleksitas jenis prosedur pembuatan ini
sehingga banyak kepedulian dan perhatian terhadap detail harus dipelihara oleh
produsen. Prosedur pembuatan steril ini kemudian harus divalidasi untuk
membuktikan bahwa tidak lebih dari 3 kontainer dalam jumlah 3000 kontainer (0,1%)
tidak nonster. Pada akhirnya, adalah tanggung jawab produsen untuk memastikan
keamanan dan kemanjuran proses pembuatan dan tidak adanya efek buruk pada
produk, seperti kemungkinan pembentukan zat-zat beracun bagi mata, kemungkinan
yang selalu ada dengan sterilisasi gas atau saat menggunakan radiasi pengion. Untuk
produk oftalmik yang disterilkan dengan sterilisasi terminal (sterilisasi dalam wadah
tertutup akhir, mis., Uap di bawahtekanan), siklus sterilisasi harus divalidasi untuk
memastikan kemandulan pada kemungkinan 106 atau lebih.
Saat ini, British Pharmacopoeia menyarankan lima metode sterilisasi: (a)
sterilisasi dengan autoklaf, (b) sterilisasi panas kering, biasanya sampai> 60oC, (c)
etilen oksida, (d) radiasi pengion (akselerator elektron atau radiasi gamma) dan (e)
sterilisasi dengan penyaringan. Selama pembuatan produk oftalmik, sterilitas dapat
diperiksa saat produk jadi dalam bentuk bulk sebelum mengisi. Hal ini kemudian juga
diuji secara random sampling dalam paket selesai. Pedoman yang disarankan untuk
jumlah sampel bergantung pada sterilisasi atau tidak dalam wadah akhir yang disegel.
Sementara sterilisasi terminal (metode a-d) lebih disukai, sterisasi melalui filtrasi dan
pemrosesan aseptik telah diterima untuk persiapan yang tidak sesuai dengan metode
lainnya. Produk Kelas A adalah yang disterilkan dalam bentuk curah dan diisi secara
aseptik ke dalam wadah akhir steril tanpa sterilisasi lebih lanjut. Produk Kelas B
adalah yang disterilkan dalam wadah akhir yang disegel. Kelas B dibagi lagi menurut
metode sterilisasi: tipe 1 terdiri dari produk yang disterilkan dengan uap di bawah
tekanan; tipe 2 terdiri dari produk yang disterilkan dengan cara lain. Produk Kelas A
memerlukan jumlah sampel acak minimal tidak kurang dari 30 item dari setiap
operasi pengisian. Produk Kelas B memerlukan ukuran sampel yang bervariasi,
umumnya dari 5 sampai 30 unit per lot, tergantung pada apakah sterilisasi terjadi di
dalam ruangan atau dengan proses yang terus menerus.

B. Toksisitas dan Iritasi Okularis


Penilaian potensi iritasi okular dan toksisitas larutan oftalmik merupakan langkah
awal yang sangat penting dalam pengembangan apoteker over-the-counter (OTC) dan
preskriptif. Tinjauan prosedur yang sangat baik mengenai evaluasi ini telah
dipublikasikan [38-40,90]. Penyesuaian dalam prosedur, desain penelitian,
penggunaan ukuran objektif, dan standarisasi metode noninvasive seperti mikroskop
specular telah menghasilkan keandalan, deteksi, dan prediktabilitas yang lebih besar.
Selain itu, penggabungan evaluasi aktivitas struktur (SAR) memberikan penilaian
awal terhadap kemungkinan efek toksik dari bagian kimia yang sedang
dipertimbangkan. Evaluasi historis dari prosedur ini dapat ditelusuri melalui literatur
[41-50], karena dapatkah pemahaman mekanisme respon okular terhadap iritasi,
berdasarkan pemeriksaan konjungtiva [51-54], kornea [42, 55-57], atau iris
[42,58,120]. Kemajuan dalam desain dan penggunaan obat dan perangkat oftalmik
telah membawa toksisitas okular ke fokus yang lebih tajam. Banyak struktur interior
mata yang sesuai dengan jaringan target, atau yang menjadi target terapi yang lebih
baru, dapat mengalami kerusakan ireversibel sehingga evaluasi keselamatan harus
komprehensif. Secara umum, pertimbangan juga harus diberikan pada penggunaan
berbagai sediaan oftalmik dengan obat dan alat lain. Pengujian, oleh karena itu, harus
didasarkan pada analisis risiko untuk memasukkan kedua tujuan penggunaan produk
dan juga penyalahgunaan yang dapat diperkirakan.
Kelinci albino telah menjadi spesies utama yang digunakan untuk menguji
toksisitas okular dan iritasi pada formulasi oftalmik. Sementara perdebatan baru-baru
ini berpusat pada penggunaan kelinci atau spesies lain sebagai prediktor untuk respon
manusia, ada konsensus bahwa tidak ada model yang lebih andal yang menangkap
kompleksitas mata dan respons okuler dari proses biokimia dan fisiologisnya yang
rumit. Selain itu, kelinci albino memiliki keuntungan yang jelas karena
ketersediaannya, kemudahan penanganan, kemudahan perawatan, dan mata besar
yang tidak berpigmen. Struktur okular mudah diamati dan mudah diakses, termasuk
kornea, bulal konjungtiva pembuluh darah iridial, dan segmen posterior [39].
Perbedaan utama antara kelinci dan manusia dalam studi oftalmik berhubungan
dengan penurunan daya robek pada kelinci, penurunan tingkat kedip, adanya lipid dari
kelenjar spesifik spesies (kelenjar Harderian), kelopak mata yang dilipat longgar,
adanya membran nictitating [53,59-61 ], perbedaan struktur membran Bowman,
epitelisasi kembali kelinci yang lebih lambat [42], dan endotelium regeneratif kelinci.
Perbedaan kornea menyebabkan peningkatan respons okular terhadap iritasi pada
kelinci. Primata telah mendapatkan popularitas sebagai model okular untuk evaluasi
obat-obatan dan bahan kimia karena lebih mirip dengan mata manusia [59,60].
Namun, karena kesulitan dan risiko yang melekat dalam perawatan dan
penanganannya, primata digunakan untuk sementara dan dalam kasus di mana spesies
lain mungkin tidak memberikan penilaian yang akurat. Hal ini terutama berlaku untuk
obat-obatan dengan karakteristik pengikat melanin yang dapat menumpuk dalam iris
berpigmen.
Berbagai lembaga pemerintah telah menerbitkan panduan untuk studi iritasi mata
[61,62,77]. Pedoman ini diarahkan pada formulasi oftalmik, bahan kimia, kosmetik,
ekstraktif dari wadah oftalmik, dan bahan lain yang mungkin sengaja atau tidak
sengaja menghubungi mata selama penggunaan. Adalah tanggung jawab produsen
untuk menentukan penelitian yang secara khusus sesuai untuk menguji keamanan
formulasi oftalmik, namun mematuhi pedoman pemerintah secara umum. USP
menyajikan panduan untuk tes iritasi okular 72 jam pada kelinci menggunakan ekstrak
minyak esensial dan biji kapas dari wadah plastik yang digunakan untuk produk mata-
mata kemasan. Wadah dibersihkan dan disterilkan seperti pada produk kemasan akhir
untuk menentukan penerimaan sistem kemasan.
Sebagai bagian dari Federal Hazardous Substances Act (FHSA), sebuah tes
Draize yang dimodifikasi diadopsi [63-65] sebagai metode resmi untuk evaluasi iritasi
okular akut [66]. Ini adalah keputusan lulus / gagal yang masih berlaku sampai
sekarang. Dua penyempurnaan telah diterima sebagai alternatif: (a) tes yang
menggunakan volume kecil lebih konsisten dengan kapasitas kantung konjungtiva
inferior [67], dan (b) penilaian derajat, frekuensi, dan durasi perubahan okuler
menggunakan biomicroscopic pemeriksaan lampu celah dan / atau pewarnaan
fluoresen [39,64,65]. Sementara berbagai tes in vitro telah diusulkan untuk
menggantikan evaluasi in vivo ini, belum ada yang diterima atau divalidasi [68-70].
Pedoman terkini untuk evaluasi toksisitas formulasi oftalmik melibatkan aplikasi
tunggal dan ganda, tergantung pada penggunaan klinis yang diusulkan [39]. Beberapa
aplikasi dapat memperpanjang selama periode 9 bulan dan menggabungkan evaluasi
iritasi dan toksisitas mata, toksisitas sistemik, dan penentuan paparan sistemik
(toxicokinetics). Dalam banyak kasus, paparan sistemik dari rute okular kurang dari
pemberian parenteral, informasi yang akan membantu menentukan apakah studi
tambahan mungkin diperlukan untuk menetapkan keamanan sistemik dari persiapan
oftalik. A.S. dan dokumen panduan internasional tersedia [71,72], dan peraturan dan
tes telah diringkas untuk persiapan oftalmik [39,73,74].
Seperti yang telah disebutkan sebelumnya (dan dibahas secara rinci di Bagian
IX), produk lensa kontak memiliki panduan khusus yang berfokus pada kompatibilitas
dengan lensa kontak dan biokompatibilitas dengan kornea dan konjungtiva [75].
Solusi ini dipandang sebagai perangkat medis baru dan memerlukan pengujian dengan
lensa kontak yang akan digunakan. Tes meliputi studi okular 21 hari pada kelinci dan
menggunakan jenis lensa kontak yang sesuai untuk digunakan dan mungkin termasuk
solusi lain yang mungkin digunakan dengan lensa. Tes tambahan untuk mengevaluasi
potensi sitotoksisitas, toksisitas akut, potensi sensitisasi (alergi), dan risiko yang
spesifik untuk persiapan juga diperlukan [75-77]. Tes ini cukup untuk memenuhi
persyaratan di sebagian besar negara, meskipun persyaratan pengujian untuk Jepang
saat ini jauh lebih luas.
Sementara paparan sistemik jarang ditemukan pada produk obat yang diobati
secara intraokular, ada masalah keamanan terkait dengan biokompatibilitas produk ini
dengan jaringan okular. Produk ini memiliki masalah desain dan evaluasi khusus,
karena produk yang ditanamkan ke dalam ruang anterior dapat menghubungi hingga 2
jam seperti jaringan penting dan halus seperti endotelium dan trabekular meshwork
[78]. Untuk produk obat tersebut, adalah wajib untuk merancang pengujian spesifik
yang meniru panjang paparan ini. Metode dapat mencakup model ex vivo yang terus
menerus menanamkan komposisi produk tertentu, yang baru dibuat dan berusia lanjut,
ke dalam ruang anterior mata kelinci yang dieksisi untuk waktu yang lama. Penilaian
untuk kompatibilitas produk-jaringan kemudian dapat dilakukan dengan mengamati
endotel kornea dengan mikroskop specular [79] dan histopatologi. Bahan-bahan ini
juga dapat dievaluasi terhadap garis sel tertentu dalam kultur jaringan, terutama
jaringan endotelial kornea. Seiring perkembangan teknologi kultur jaringan, garis sel
untuk jaringan lain di segmen anterior mata sedang terbentuk dan akan berguna dalam
pengujian kompatibilitas jaringan juga.
Sensitivitas jaringan intraokular menempatkan pembatasan tertentu pada bentuk
sediaan intraokular. Secara umum, persiapan yang memasukkan lebih sedikit bahan
dalam larutan seimbang dapat menyebabkan kemungkinan ketidakcocokan jaringan.
Ini bukan untuk mengatakan bahwa solusi sederhana obat dalam air adalah optimal.
Memang, larutan isotonik natrium klorida sederhana bersifat toksik pada sel epitel
kornea, endothelial, iris, dan konjungtiva manusia, sedangkan larutan yang seimbang
dengan berbagai ion organik dan anorganik dan nutrisi tidak beracun untuk sel-sel ini
secara in vitro dan in vivo. Dalam fotomikrograf elektron dari endothelium kornea
manusia yang disajikan pada Gambar. 4-6, pengaruh komposisi larutan terhadap
integritas jaringan diilustrasikan. Gambar 4 menunjukkan jaringan endotel kornea
manusia setelah perfusi kornea selama 3 jam dengan larutan Ringer laktat, sedangkan
Gambar 5 mengilustrasikan jaringan yang sama yang disembuhkan selama 3 jam
dengan larutan Ringer yang mengandung glutathione, adenosine, dan bikarbonat.
Pada awalnya, pembedahan dan pembengkakan sel menjadi bukti, sedangkan pada
pertemuan sel normal, dipertahankan tetap dipertahankan. Gambar 6 menunjukkan
jaringan yang sama setelah perfusi 3 jam dengan larutan tanpa bahan penting untuk
pertemuan sel normal. Diskontinuitas struktur sel cukup jelas.
Agen lain yang biasa digunakan dalam obat okular topikal dapat digunakan
dengan hemat atau tidak sama sekali untuk penggunaan intraokular. Agen pengawet
yang biasa digunakan dalam sediaan oftalmik topikal tidak sesuai dengan jaringan
segmen anterior mata dan beberapa garis sel dalam kultur jaringan [80]. USP
menyadari masalah ini dan secara khusus memperingatkan penggunaannya terhadap
solusi intraokular [81,82]. Penstabil obat, seperti antioksidan dan agen khelat, harus
digunakan dengan hati-hati dan harus digunakan dalam jumlah yang sangat minim
hanya jika diperlukan. Terkadang, rasanya diinginkan untuk melarutkan bahan yang
mudah larut. Padahal ini mungkin merupakan pertimbangan praktis dalam beberapa
injeksi, hanya larutan berair yang harus dipekerjakan secara intraokular. Selain itu,
hanya konsentrasi pelepasan kosolven yang cukup rendah seperti gliserin dan propilen
glikol dapat digunakan karena efek osmotiknya pada jaringan sekitarnya. Solusi
hyperosmotic dapat menimbulkan beberapa pengeringan transien pada jaringan ruang
anterior, sedangkan larutan hipotonik dapat menyebabkan edema yang dapat
menyebabkan kekakuan kornea. Tampaknya ada sedikit atau tidak ada pengalaman
dengan kosolven umum ini atau produk umum sejenis lainnya, dan penggunaannya
harus dihindari. Variasi formulasi lain yang harus diperhatikan adalah pH larutan dan
kapasitas buffer. Karena cairan anterior chamber (aqueous humor) pada dasarnya
mengandung sistem penyangga yang sama dengan darah, produk dengan pH di luar
kisaran fisiologis 7,0-7,4 diubah menjadi kisaran ini dengan kapasitas penyangga dari
aqueous humor jika volume yang relatif kecil solusinya diperkenalkan. Seringkali,
bagaimanapun, humor berair hilang dalam prosedur atau volume larutan relatif besar,
oleh karena itu, produk obat harus diformulasikan semaksimal mungkin dengan
rentang fisiologis ini walaupun penggunaan agen penyangga harus dihindari jika
memungkinkan.
Gmb.4 Endotelium kornea manusia mengikuti perfusi 3 jam dengan larutan Ringer laktat: (a)
scanning electron micro- graph (2100 x); (b) mikrograf elektron transmisi (9100 x). (Courtesy of H.
Edelhauser.)

Pertanyaan tentang partikulat juga sangat penting. Meskipun efek total penyertaan
partikulat di ruang anterior tidak sepenuhnya diketahui, beberapa kemungkinan hasil
telah dipostulasikan [82]. Sejumlah iritis dan uveitis tertentu mungkin diharapkan,
begitu pula produksi granuloma yang mirip dengan jenis yang dilaporkan untuk
jaringan paru yang dihasilkan dari partikulat dalam parenteral volume besar.
Setidaknya sama pentingnya adalah kemungkinan bahwa partikel dapat memblokir
kanal Schlemm, yang menyediakan mekanisme perpanjangan untuk humor berair.
Jika ini harus terjadi sampai tingkat tertentu, produksi humor berair normal yang
normal dapat menyebabkan peningkatan tekanan intraokular yang cepat dan
timbulnya serangan glaukoma akut. Formulator harus menyadari bahwa partikulat
dapat berasal dari bahan baku mentah dan juga fragmen kaca yang dihasilkan dalam
fraksi amraks kaca atau partikel elastomer yang dihasilkan selama penetrasi stopper.
Desain stopper yang sangat khusus, prosedur pembersihan, dan pelumasan harus
dipertimbangkan saat jenis kemasan yang terakhir digunakan.
Gmbr. 5 Endotelium kornea manusia mengikuti perfusi 3 jam dengan larutan sirip bikarbonat glutathione:
(a) pemindaian mikrograf elektron (1950 x); (b) mikrograf elektron transmisi (8450 x). (Courtesy of H.
Edelhauser.)

Untuk memberikan penilaian lengkap terhadap semua variabel ini, evaluasi


keselamatan akhir harus dilakukan dengan model in vivo dengan menggunakan
sediaan di bawah kondisi yang diusulkan untuk digunakan, berikut kompatibilitas
jaringan dengan banyak teknik yang telah dibahas. Mikroskop confocal adalah teknik
noninvasive yang relatif baru yang memungkinkan pemeriksaan terperinci mengenai
endotelium pada hewan hidup, dan dengan demikian dapat berguna untuk mengikuti
perubahan pada jaringan halus ini dari waktu ke waktu. Seperti pada model ex vivo,
desain eksperimental harus mengatasi sifat persiapan intraokular dan jenis kontak.
Solusi irigasi dengan viskositas rendah mungkin memiliki kontak terbatas sementara
bahan viskoelastik seperti gel yang menjaga kubah kornea, atau larutan dan gas yang
digunakan sebagai pengganti vitreous untuk mencegah ablasi retina, mungkin
memiliki kontak yang lama dengan jaringan okular atau retina yang halus. Studi in
vivo dapat menjadi cukup panjang bahkan selama fase awal pengembangan,
menggarisbawahi kegunaan evaluasi in vitro atau ex vivo awal, di mana eksperimen
menggunakan jaringan panen tetap dipertahankan selama evaluasi berlangsung.
Gmbr. 6 Endotelium kornea manusia mengikuti perfusi 3 jam dengan larutan tanpa nutrisi penting: (a)
pemindaian mikrograf elektron (2100 x); (b) mikrograf elektron transmisi (9100 x). (Courtesy of H. Edelhauser.

Terapi baru melibatkan perawatan untuk neovaskularisasi retina, suatu penyakit


di mana proliferasi pembuluh darah dapat menyebabkan kebutaan. Pengobatan ini
menggabungkan kimia sistemik yang melokalisasi pembuluh darah baru yang diikuti
perawatan laser untuk menghancurkan pembuluh darah. Terapi baru dan rute
administrasi baru memerlukan perawatan khusus dalam desain dan evaluasi mereka.
Selama penerapan berbagai pedoman untuk oftalmik, lensa kontak, dan produk
intraokular, pemeriksaan mata dan pemeriksaan biomikroskopik mata kelinci
dilengkapi dengan penilaian yang dapat direproduksi secara obyektif untuk kongesti
konjungtiva, pembengkakan konjungtiva, pelepasan konjungtiva, flare berair,
keterlibatan iris, tingkat keparahan dan luas opasitas kornea atau kekeruhan, pannus,
dan intensitas pewarnaan fluoresen [39.103]. Metode lain yang tersedia mengukur
tekanan intraokular, ketebalan kornea, sel dalam humor berair, dan perubahan segmen
posterior. Selain pengujian in vivo sediaan oftalmik, terutama pada mata kelinci dan
kedua mata primata, banyak metode in vitro telah dikembangkan selama beberapa
tahun terakhir sebagai alternatif untuk pengujian okular in vivo [83-92]. Metode in
vivo yang menggabungkan teknologi baru dan berkurangnya jumlah hewan juga telah
dikembangkan. Perhatian khusus telah diberikan baru-baru ini untuk evaluasi efek
pengawet terhadap penetrasi kornea [93,94], sitotoksisitas [95- 99], dan
mempengaruhi penyembuhan luka [100-102]. Metode ini sejauh ini mampu meniru
hanya regimen dosis akut, dan upaya validasi belum membuktikan korelasi metode
apapun dengan kelinci atau respons manusia. Namun, metode ini berguna untuk
membandingkan toksisitas relatif dalam kondisi terkendali, dan beberapa produsen
saat ini menggunakan tes toksisitas in vitro dalam pengembangan larutan oftalmik.

C. Pelestarian dan Pengawet


Pada tahun 1953, FDA memberlakukan persyaratan federal bahwa semua solusi
oftalmik diproduksi menjadi steril [104]. Pengawet dimasukkan sebagai komponen
utama dari semua larutan mata banyak dosis untuk tujuan utama mempertahankan
kemandulan pada produk yang dibuka selama masa pakai. Larutan ophthalmic
kemasan di wadah plastik populer telah berkurang, namun tidak sepenuhnya
dihilangkan, kemungkinan kontaminasi yang tidak disengaja. Ada yang bisa menjadi
sedikit dari penurunan yang tidak dilepaskan saat tekanan pada botol dilepaskan. Jika
ujungnya diizinkan menyentuh permukaan yang tidak steril, konsentrasinya bisa
dikenalkan. Oleh karena itu, penting bahwa apoteker menginstruksikan pasiennya
mengenai metode penyaluran air mata plastik yang tepat untuk meminimalkan bahaya
kontaminasi. Bahaya ini diperbesar dalam praktik klinis profesional perawatan mata
yang sibuk dimana solusi diagnostik - ada banyak, termasuk siklooksigen, pewarna
dan pewarna - dapat digunakan untuk banyak pasien dari wadah yang sama. Bahaya
cross-con- taminasi dapat dihilangkan dengan penggunaan paket yang berisi volume
kecil yang dirancang hanya untuk aplikasi tunggal (yaitu, satuan dosis). Karena bahan
pengawet tidak termasuk dalam larutan yang dikemas dalam wadah dosis satuan, dan
karena paket sekali pakai ini masih mengandung (sebagai kebutuhan manufaktur
berskala besar) sejumlah lebih dari beberapa tetes (0,05-0,20 mL) diperlukan, pasien
dan dokter sama harus ditutup untuk menghindari melelahkan seluruh isinya dalam
aplikasi multi guna yang akan meningkatkan bahaya kontaminasi dan mengalahkan
tujuan kemasan khusus ini.
USP menguraikan prosedur uji untuk efektivitas antimikroba dan bagaimana
menafsirkan hasilnya. Tes ini bukanlah persyaratan wajib dari USP atau FDA [105],
namun diterapkan oleh produsen sebagai panduan dalam mengembangkan produk
yang diawetkan secara memadai. Pengujian karakteristik antimikroba dari formula
alternatif ini dilakukan sebagai bagian dari urutan pengembangan. Kultur Candida
albicans, Aspergillus niger, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, dan
Staphylococcus aureus digunakan. Inokulum standar dengan jumlah organisme 105-
106 per mL untuk setiap mikroorganisme disiapkan dan diuji terhadap formula yang
diawetkan. Tabung atau wadah yang diinokulasi diinkubasi pada suhu 20 atau 25oC
selama 28 hari, dengan pemeriksaan pada hari ke 7, 14, 21, dan 28. Pengawet produk
efektif jika (a) konsentrasi bakteri yang layak dikurangi menjadi tidak lebih dari 0,1 %
dari konsentrasi awal pada hari ke 14, (b) konsentrasi ragi dan cetakan yang layak
tetap berada pada atau di bawah konsentrasi awal selama 14 hari pertama, dan (c)
konsentrasi setiap mikroorganisme uji tetap berada pada atau di bawah tingkat yang
ditentukan ini selama sisa periode uji 28 hari. Yang penting, sebagian besar produsen
produk oftalmik menerapkan ini sebagai standar minimum untuk pengawet dan
mencoba merumuskan produk mereka dengan marjin yang lebih besar lagi keamanan.
Dalam literatur oftalmik karena laporan kehilangan mata dari ulserasi kornea
yang disebabkan oleh larutan mata yang terkontaminasi dengan P. aeruginosa,
penekanan yang cukup besar diberikan pada efektivitas pengawet terhadap spesies
Pseudomonas. Organisme ini bukan penyebab paling umum infeksi mata bakteri,
meski merupakan penghuni umum kulit manusia, tapi ini adalah yang paling
oportunistik dan ganas. Staphylococcus aureus bertanggung jawab atas sebagian besar
infeksi bakteri pada mata. Mata tampaknya sangat tahan terhadap infeksi saat epitel
kornea utuh karena sifat penghalang yang dibahas sebelumnya serta aktivitas
antimikroba lisozim dan enzim lainnya hadir dalam air mata. Bila ada ablasi epitel
kornea, organisme dapat masuk dengan bebas dan P. aeruginosa dapat tumbuh dengan
mudah di kornea, dengan cepat menghasilkan ulserasi dan hilangnya penglihatan.
Mikroorganisme ini telah ditemukan sebagai kontaminan dalam sejumlah penelitian
tentang sterilitas larutan oftalmik, terutama larutan sodium fluorescein yang
digunakan untuk mendeteksi kerusakan epitel kornea. Kemungkinan untuk infeksi
serius dan kontaminasi silang sangat meningkat dengan penggunaan beberapa dari
larutan zat warna ini - bahaya yang telah menyebabkan praktik oleh dokter mata
menggunakan aplikator aplikator steril sekali pakai dari fluorescein. Meski jarang, P.
aeruginosa telah ditemukan pada lensa kontak.
Prosedur uji tambahan yang digunakan oleh satu produsen adalah tes cidera
evaluasi pengawet. Sebuah formulasi diuji terhadap 5-14 spesies mikroorganisme,
termasuk bakteri gram negatif, gram positif, jamur, dan ragi dalam inokulum standar.
Waktu persalinan (tidak ada pertumbuhan) diukur untuk setiap organisme dalam 24,
48, dan 72 jam kontak. Salah satu bidang produk oftalmik yang panduan
mikrobiologisnya ketat telah diberlakukan baru-baru ini adalah di bidang produk
aksesori lensa kontak lunak (hidrofilik). Pedoman khusus telah dirancang oleh FDA
dan organisasi internasional untuk bidang produk oftalmik ini dan berbeda terutama
dalam tingkat pembunuhan yang diminta, yang bergantung pada penggunaan yang
diinginkan, untuk produk desinfektan tunggal atau dikombinasikan dengan solusi
perawatan lensa lainnya. Panduan mikrobiologi, yang telah berevolusi selama dekade
terakhir, dibahas di Sec. IX bab ini.
Dalam beberapa aplikasi penggunaan bahan pengawet tidak disarankan.
Misalnya, pengawet tidak boleh digunakan dalam media penyimpan kornea untuk
kornea donor; Sebagai gantinya, antibiotik seperti gentamisin digunakan. Kemasan
alternatif untuk sediaan noninflamasi multidosis [106] dan obat-obatan yang diberikan
dalam bentuk kering [107] dapat menawarkan pilihan yang tidak dianjurkan untuk
perumus, namun kemanjuran dan kompatibilitas masing-masing obat dengan sistem
ini harus diselidiki. Karena hasil eksperimen yang dilaporkan dalam literatur telah
menunjukkan kejadian efek samping yang agak lebih tinggi dengan solusi yang
diawetkan dibandingkan dengan yang tidak dipatuhi, ada beberapa pertanyaan tentang
perlunya pengawet dalam beberapa aplikasi [108.109]. Namun, pengawet dapat
meningkatkan khasiat obat, secara kimia menyeimbangkan sediaan, dan
memungkinkan bentuk pemberian dosis yang mendorong kepatuhan pasien.
Sementara beberapa obat oftalmik dapat dirumuskan dalam bentuk yang tidak
diawetkan, banyak obat tidak dapat, dan merupakan tantangan bagi perumus untuk
memberikan keseimbangan keamanan dan efektivitas yang dapat diterima.
Meskipun bab ini diarahkan pada produk oftalmik, namun sebagian besar
berlaku untuk produk parenteral dan bahkan nonster (solusi, emulsi, dan suspensi).
Pilihan pengawet terbatas hanya pada beberapa bahan kimia yang telah ditemukan
selama bertahun-tahun agar aman dan efektif untuk tujuan ini. Ini adalah
benzalkonium chloride, thimerosal, methyl dan propylparaben, phenylethanol,
chlorhexidine, polyquaternium-1, dan polyaminopropyl biguanide. Agen khelat
disodium edetate (EDTA) kadang digunakan untuk meningkatkan aktivitas melawan
strain Pseudomonas tertentu, terutama larutan yang diawetkan dengan benzalkonium
chloride. Chlorhexidine - garam hidroklorida, asetat, atau glukonat - digunakan secara
luas di Inggris dan Australia namun tidak diperkenalkan ke Amerika Serikat sampai
tahun 1976, dan hanya untuk solusi yang ditujukan untuk desinfeksi lensa kontak
lunak. Pilihan agen pengawet yang terbatas ini semakin dipersempit dengan
persyaratan stabilitas kimia dan fisik serta kompatibilitas dengan bahan obat,
kemasan, dan bahan lensa kontak. Seringkali perlu merancang formula agar sesuai
dengan persyaratan sistem pengawet yang dipilih karena sistem penyangga dan
eksipien dapat mengubah tindakan pengawet secara signifikan. Meskipun diketahui
bahwa eksipien itu sendiri dapat menyebabkan toksisitas dan kebutuhan
penggunaannya dikontrol, beragam dan jumlah eksipien yang ada melarang diskusi di
sini, dan pembaca mengacu pada teks farmasi baru-baru ini yang memberikan ulasan
yang sangat baik [110].
Beberapa panduan tersedia dalam literatur untuk apoteker yang harus
menyiapkan secara sukarela larutan oftalik. USP berisi bagian tentang solusi oftalmik,
seperti halnya kompendium lainnya dan beberapa buku teks standar. Karena apoteker
tidak memiliki fasilitas untuk menguji produk, dia harus mengeluarkan hanya
sejumlah kecil, dengan tanggal kedaluwarsa tidak lebih dari 30 hari. Pendinginan
produk juga harus diperlukan sebagai tindakan pencegahan. Untuk mengurangi
potensi kontaminasi mikrobial terbesar, hanya air murni yang steril yang harus
digunakan dalam larutan ophthalmic peracikan. Air steril untuk injeksi, USP, dari
botol IV atau botol yang belum dibuka adalah air berkualitas terbaik yang tersedia
untuk apoteker. Air steril yang dikemas dengan agen bakteriostatik tidak boleh
digunakan.

Benzalkonium klorida
Pengawet yang paling banyak digunakan tetap mengandung benzalkidium klorida,
yang sering ditambah dengan disodium edetate. Benzalkonium klorida yang
didefinisikan dalam monograf USP adalah senyawa amonium kuartener
alkilbenzildimetilamonium klorida, dimana bagian alkil tersusun dari campuran
panjang rantai yang berkisar dari C8 sampai C16. Popularitas majemuk ini
didasarkan, terlepas dari keterbatasan kompatibilitasnya, karena merupakan pengawet
yang paling efektif dan cepat bertindak dengan stabilitas kimia yang sangat baik. Hal
ini stabil pada rentang pH yang lebar dan tidak terdegradasi, bahkan dalam kondisi
penyimpanan yang terlalu panas. Ini telah diucapkan sifat permukaan-aktif, dan
aktivitasnya dapat dikurangi dengan adsorpsi. Ini adalah kationik, yang sayangnya
dapat menyebabkan sejumlah inkompatibilitas dengan molekul bermuatan negatif
besar dengan potensi menghasilkan garam dengan kelarutan lebih rendah dan
mungkin curah hujan. Misalnya, tidak dapat digunakan dengan nitrat, salisilat, sabun
anionik, dan anionik besar, seperti sodium sulfacetamide dan sodium fluorescein. Bila
memungkinkan, biasanya disarankan untuk merancang formula untuk menghindari
anion yang tidak kompatibel ini, dan bukannya mengganti pengawet yang kurang
efektif. Ada sejumlah daftar yang berguna tentang inkompatibilitas benzalkonium
klorida dalam literatur, namun tidak boleh diandalkan sepenuhnya. Kompatibilitas
ditentukan oleh total lingkungan di mana molekul obat ada (yaitu, formula produk
total). Pabrikan farmasi terkadang dapat merancang sekitar apa yang nampaknya tidak
sesuai, sedangkan compounder yang tidak dewasa mungkin tidak memiliki pilihan ini
atau yang lebih penting, kemampuan untuk menguji produk akhir untuk stabilitas,
keamanan, dan keefektifannya.
Konsentrasi benzalkonium klorida konvensional pada tetes mata adalah 0,01%,
dengan kisaran 0,004- 0,02% [111]. Sementara serapan benzalkonium klorida itu
sendiri ke dalam jaringan okular terbatas [113], bahkan konsentrasi benzalkonium
chloride yang lebih rendah telah dilaporkan untuk meningkatkan penetrasi kornea
senyawa lain termasuk agen terapeutik [93,112,114]. Efek diferensial pengawet ini
pada kornea dibandingkan dengan konjungtiva dapat dieksploitasi untuk menargetkan
obat untuk penyerapan dan pengiriman kornea ke segmen posterior mata [115].
Penggunaannya telah diusulkan sebagai sarana penyampaian dosis sistemik oleh rute
administrasi okular [116].
Richards [117], Mullen dkk. [118], dan American College of Toxicology [119]
telah merangkum literatur benzalkonium chloride. Kesimpulan yang ditarik adalah
bahwa benzalkonium klorida, sampai 0,02%, telah terbukti dengan baik karena sesuai
untuk digunakan dalam larutan oftalmik topikal bila kondisinya digunakan dikontrol
dengan benar. McDonald [121] menemukan sampai 0,02% diizinkan dalam larutan
oftalmik setelah pengujian ekstensif pada kelinci.
Sejumlah penelitian membandingkan benzalkonium klorida dengan bahan
pengawet lainnya telah dijelaskan dalam literatur. Banyak artikel memberikan hasil
yang bertentangan, tidak mengherankan mengingat berbagai metode pengujian,
formula, dan kriteria yang digunakan untuk sampai pada kesimpulan yang beragam
ini. Namun, informasi yang memadai tersedia dalam literatur untuk mengizinkan
produsen memilih tes yang tepat untuk hampir semua produk. Umumnya, uji USP
(atau yang juga divalidasi) dapat digunakan untuk menentukan sistem pengawet yang
paling sesuai dengan komposisi tertentu. Sementara laporan terbaru menunjukkan
benzalkonium chloride memiliki efek efek okular yang agak tinggi [122-124],
pengawet ini adalah salah satu yang paling efektif yang tersedia dan umumnya
menjamin tingkat khasiat pengawet yang memadai.
Beberapa strain P. aeruginosa resisten terhadap benzalkonium klorida dan, pada
kenyataannya, dapat tumbuh dalam larutan yang terkonsentrasi pada agen ini. Hal ini
telah menimbulkan kekhawatiran besar karena sifat virulen organisme ini pada infeksi
mata, seperti yang telah dibahas sebelumnya. Dengan demikian, ini merupakan
temuan penting pada tahun 1958 bahwa resistensi yang diperoleh dapat dieliminasi
dengan adanya asam etilenadiaminetetraketik (natrium edetate) dalam formulasi.
Tindakan EDTA ini telah berkorelasi dengan kemampuannya untuk mengkelat kation
divalen, dan ini umum digunakan sebagai bantuan pengawet [125]. Penggunaan
disodium EDTA, jika kompatibel, dipuji kembali dalam konsentrasi sampai 0,1%.
Bakteri amonium kuartener lainnya, benzetil klorida dan benzalkonium bromida,
telah digunakan di beberapa larutan oftalmik. Sementara ini memiliki keuntungan
karena tidak menjadi campuran kimiawi, mereka tidak memiliki efektifitas bakteri
benzalkonium chloride dan memiliki keterbatasan inkompatibilitas yang sama. Selain
itu, konsentrasi maksimum untuk benzetil klorida adalah 0,01%. Beberapa produk
baru yang membentuk gel di mata, seperti Timolol Gel Forming Solution dan
Timoptic-XE, menggunakan pengawet kuartener lain, BDAB, dalam formulasi.

Mercurial Organik
Bila benzalkonium klorida tidak dapat digunakan dalam formulasi tertentu dari
agen terapeutik (misalnya, pilocarpine nitrat, serine salicylate, atau fluorescein
sodium) karena asosiasi anionasi potensial, satu dari tiga merkuri organik, nitrat nitrat,
fenil asetat, dan thimerosal. , sudah sampai beberapa tahun terakhir sudah digunakan.
Karena masalah lingkungan, bagaimanapun, penggunaan merkuri organik telah jatuh
ke dalam ketidaksukaan. Meskipun merkuri organik belum dikaitkan dengan
toksisitas merkuri secara klasik, beberapa negara telah melarang penggunaannya
sepenuhnya, dan negara-negara lain memerlukan pembelaannya yang ketat
berdasarkan tidak adanya alternatif yang sesuai. Dalam situasi dimana penggunaan
mercurial organik adalah satu-satunya jalan yang tersedia, kisaran konsentrasi yang
biasa untuk senyawa fenilkurat adalah 0,002-0.004% dan untuk thimerosal, 0,02-
0,01%. Meski bisa digunakan secara efektif pada beberapa produk, merkuri relatif
lemah dan lambat dalam aktivitas anti-mikroba mereka. Kelesuan organik pada
umumnya dibatasi untuk digunakan dalam larutan netral terhadap basa; Namun,
mereka telah berhasil digunakan dalam formulasi sedikit asam. Ion fenil mercurik
dapat bereaksi dengan ion halida untuk membentuk garam kelarutan yang lebih
rendah, mengurangi keefektifannya. Thimerosal memiliki kelarutan lebih besar dan
relatif lebih stabil daripada senyawa fenilkamik dan belum ditunjukkan untuk
disimpan di lensa mata. Fenomena terakhir telah diamati dengan senyawa fenilkuri.
Sensitisasi okular ke thimerosal telah terdokumentasi dengan baik selama
bertahun-tahun [126-132]. Meskipun thimerosal pada suatu waktu telah disebut
sebagai pengawet pilihan untuk produk perawatan lensa kontak lunak [133-135],
penggunaannya telah digantikan hampir seluruhnya oleh pengawet polyquaternium-l
dan polybiguanide.
Karena merkuri organik menawarkan alternatif untuk pengawet amonium
kuartener, dan karena kemanjuran pengawet dari larutan oftalmik sangat penting,
pilihan di antara alternatif ini harus didasarkan pada analisis manfaat-terhadap-risiko
selama larangan tersebut tidak diterapkan pada penggunaan pengawet organologam
ini.

Chlorobutanol

Alkohol aromatik ini telah menjadi pengawet efektif dan masih digunakan di
beberapa produk oftalmik. Selama bertahun-tahun telah terbukti sebagai pengawet
yang relatif aman untuk produk oftalmik [138] dan telah menghasilkan efek minimal
dalam berbagai tes [99,136,139]. Selain tingkat aktivitas yang relatif lebih lambat, ia
menerapkan sejumlah keterbatasan pada formulasi dan kemasan. Ini memiliki
stabilitas yang memadai bila disimpan pada suhu kamar dalam larutan asam, biasanya
sekitar pH 5 atau lebih rendah. Jika diautoklaf selama 20-30 menit pada pH 5, akan
terurai sekitar 30%. Dekomposisi hidrolitik klorobutanol menghasilkan asam
hidroklorida (HCl), menghasilkan pH yang menurun sebagai fungsi waktu.
Akibatnya, laju hidrolisis juga menurun. Chlorobutanol umumnya digunakan pada
konsentrasi 0,5%. Kelarutan air maksimumnya hanya sekitar 0,7% pada suhu kamar,
yang dapat diturunkan dengan cara aktif atau eksipien, dan lambat untuk larut. Panas
dapat digunakan untuk meningkatkan laju disolusi tetapi juga akan menyebabkan
beberapa dekomposisi dan kehilangan dari sublimasi. Konsentrasi serendah 0,255%
telah menunjukkan aktivitas antimikroba pada kondisi yang tepat.
Metil dan Propilparaben
Ester asam p-hidroksibenzoat ini telah digunakan terutama untuk mencegah
pertumbuhan jamur tetapi pada konsentrasi yang lebih tinggi memiliki beberapa
aktivitas antibakteri lemah. Penggunaan efektifnya dibatasi oleh kelarutan berair
rendah dan oleh laporan sensasi pedih dan terbakar yang terkait dengan
penggunaannya di mata. Mereka mengikat sejumlah surfaktan dan polimer nonionik,
sehingga mengurangi bioaktivitasnya. Mereka digunakan dalam kombinasi, dengan
metil ester pada 0,03-0,1% dan propil ester pada 0,01-0,02%. Paraben juga telah
ditunjukkan untuk meningkatkan penyerapan kornea [140].

Phenylethyl Alkohol
Alkohol tersubstitusi ini telah digunakan pada konsentrasi 0,5%, namun selain
aktivitasnya yang lemah ia memiliki beberapa keterbatasan. Hal ini mudah berubah
dan akan kehilangan aktivitas dengan permeasi melalui kemasan plastik. Ini memiliki
keterbatasan kelarutan air, dapat digali dari larutan, dan dapat menghasilkan sensasi
terbakar dan menyengat di mata. Telah direkomendasikan terutama untuk digunakan
dalam sistem pengawet kombinasi.

Polyquaternium-1 (POLYQUAD @)
Pengawet ini relatif baru untuk sediaan oftalmik dan merupakan bakteri germisida
amonium kuartener. Keuntungannya dari amonium kuartener lainnya tampaknya
adalah ketidakmampuannya untuk menembus jaringan okular, terutama kornea. Telah
digunakan pada konsentrasi 0,001-0,01% pada larutan lensa kontak serta produk mata
kering. Pada tingkat pengawet yang efektif secara klinis, POLYQUAD kira-kira 10
kali kurang beracun dibandingkan dengan benzalkonium chloride [87,137]. Tes in
vitro yang berbeda dan evaluasi in vivo memperkuat keamanan senyawa ini
[137,141,142]. Pengawet ini sangat berguna untuk solusi lensa kontak lunak karena
memiliki kecenderungan paling sedikit untuk menyerap atau menyerap lensa ini, dan
memiliki potensi sensitisasi yang hampir tidak ada. Adsorpsi / penyerapannya dengan
air tinggi dan lensa ionik tinggi dapat diatasi dengan menyeimbangkan komponen
perumusan dengan hati-hati [143].

Klorheksidin
Chlorhexidine, bisbiguanide, telah terbukti agak kurang beracun dibandingkan
dengan benzalkonium chloride dan thimerosal pada konsentrasi yang relevan secara
klinis [87,89,95,144,145]. Pekerjaan ini dikonfirmasi dalam serangkaian percobaan in
vitro dan in vivo [137,146-148].

Polyaminopropyl Biguanide
Pengawet ini juga relatif baru untuk formulasi oftalmik dan telah digunakan
sebagai desinfektan pada larutan lensa kontak. Polyaminopropyl biguanide
(polyhexamethyl biguanide) juga merupakan senyawa polimer yang memiliki potensi
toksisitas rendah pada konsentrasi yang umumnya digunakan dalam larutan ini [141,
149, 150]

Cetrimonium Klorida
Pengawet ini telah digunakan dalam perawatan mata kering dan ditunjukkan
dalam studi klinis untuk memiliki biokompatibilitas yang sama seperti persiapan
dipasarkan lainnya [152]. Cetrimonium klorida (0,01%) menghasilkan perubahan
kornea dan konjungtiva yang sama setelah pemberian oknum satu bulan pada tikus
sebagai tingkat efektif pengawet utama lainnya [153].

VI. TRANSPORTASI DAN PENGIRIMAN OCULAR

A. Mode Transportasi
Transpor pasif atau difusi molekul sederhana adalah proses transportasi yang
bergantung pada kelarutan air dan lipid, ukuran molekul, dan gradien konsentrasi
melintasi membran seluler. Tidak ada energi yang dikeluarkan dalam proses ini, dan
transportasi akan berhenti saat konsentrasi molekul di kedua sisi membran sama.
Transportasi pasif tidak dihambat oleh inhibitor metabolik (menghambat produksi
ATP atau pemanfaatannya) atau dengan substrat yang kompetitif. Secara umum,
molekul hidrofilik melewati pori-pori protein di membran seluler dan molekul
lipofilik berdifusi melalui bagian lipid membran. Transportasi melalui pori-pori
dibatasi oleh ukuran pori yang spesifik untuk setiap jaringan. Kelarutan lipid rendah
dari molekul terionisasi dapat ditingkatkan dengan mengubah tingkat ionisasi dengan
perubahan pH larutan. Transportasi pasif penting dalam difusi obat-obatan di kornea
dan serapan hara di seluruh endotel kornea.
Transportasi aktif adalah proses yang bergantung pada energi yang
membutuhkan ATP, dimediasi pembawa, dan mampu mentransport substrat terhadap
gradien konsentrasi. Operator makromolekul terikat pada membran dan memiliki
tingkat kekhususan substrat yang bervariasi. Pengangkut secara reversibel mengikat
substrat, mengangkut dan melepaskan molekul di sisi lain membran, dan kembali ke
keadaan semula. Karakteristik ini juga membuat transportasi aktif tunduk pada
penghambat metabolik, penghambatan kompetitif dari substrat serupa lainnya, dan
saturasi pada konsentrasi substrat yang tinggi. Transportasi aktif di endotel kornea
sangat penting untuk menjaga hidrasi stroma yang tepat.
Transportasi yang difasilitasi menggabungkan beberapa sifat dari kedua
mekanisme yang dibahas di atas. Jenis transportasi pembawa ini dimediasi sehingga
ada spesifisitas substrat, transport maksimum, dan hambatan kompetitif. Namun,
transportasi yang difasilitasi tidak bergantung pada energi dan tidak dapat
mengangkut substrat terhadap gradien konsentrasi.

B. Hambatan Biologis dan Dasar-Dasar Angkutan Pasif


Membran sebagai Penghalang
Dalam pengertian yang sangat umum, membran biologis berfungsi dengan
sangat berguna, efektif memadatkan tubuh dari mikroorganisme patologis invasif
dan merusak serta pengaruh lingkungan yang berbahaya. Mereka membiarkan
jaringan menyesuaikan lingkungan mereka. Oleh karena itu bentuk sediaan dibuat
sedemikian rupa sehingga agen terapeutik diperkenalkan dengan cara fisik atau
kimiawi, yang menembus penghalang dan mengenalkan obat di balik rintangan,
atau rancangan obat atau bentuk sediaan itu sendiri memungkinkan agen
terapeutik untuk menembus penghalang. Jika yang terakhir adalah cara yang lebih
disukai, baik obat maupun kendaraan perlu menghindari penghilangan toksin yang
signifikan terhadap penghalang, jangan sampai penghalang itu terganggu karena
kemampuannya mencegah intrusi bahan kimia asing atau agen biologis atau
dianggap cukup tidak nyaman sehingga persalinan tidak efektif dan tidak sesuai
dengan pasien.
Pentingnya fungsi penghalang membran telah menjadi topik penelitian yang
cukup banyak. Hambatan darah-otak dan penghalang retina darah dipahami
dengan baik, dan struktur mikroskopis yang menanamkan dan mengendalikan
sifat penghalang telah diselidiki secara menyeluruh dan sains ditinjau ulang [15,
154-155]. Struktur dan fungsi membran okular yang spesifik untuk transportasi
yang terkait dengan pemberian obat oftalmik juga telah menjadi topik penelitian
ekstensif [15, 157-158].
Cara yang paling umum untuk pemberian obat ke mata adalah dengan
pemberian obat-obatan topikal yang mampu menembus kornea dan menargetkan
jaringan yang sesuai untuk efek fisiologis atau obat [159.160]. Struktur trilamin
dari kornea avaskular transparan telah dijelaskan sebelumnya. Epitel kornea
menghadapkan penghalang hidrofobik ke agen terapeutik hidrofilik dan
penghalang stroma kornea hidrofilik ke agen hidrofobik. Meskipun demikian,
karena model yang dipertimbangkan di bawah ini rasionalisasi, agen terapeutik
dengan berat molekul rendah dengan hidrofobisitas sederhana dan kelarutan air
yang tinggi seringkali mampu menembus mata, dan mungkin merupakan agen
terapeutik efektif jika potensi mereka atau afinitas reseptor jika sesuai.
dipertahankan di akomodasi untuk persyaratan ini.
Baru-baru ini jalur alternatif pemberian obat telah banyak dicari dan
dimanfaatkan. Para ilmuwan sedang mengembangkan teknologi untuk mengatasi
hambatan yang diberlakukan pada berat molekul, kelarutan air, dan hidrofobisitas
sederhana oleh jalur transkorneal konvensional. Paten ada untuk enhancer
penetrasi yang dapat diterima secara mematikan. Agen terapi terapeutik yang lebih
banyak air yang sekarang digunakan untuk glaukoma tampaknya mencapai akses
yang hampir sama dengan rute administrasi skleral-limbal dan transkorneal
[161,162]. Penelitian terus dilakukan untuk memahami dan memanfaatkan
pemberian skleral dari agen terapeutik; peran tekanan hidrostatik pada
pengangkutan air dan obat telah diselidiki untuk menentukan kelas agen terapeutik
yang cara penyampaiannya dapat digunakan [163-166]. Salah satu
konsekuensinya adalah penentuan batasan transportasi yang berkurang yang
dipaksakan oleh penghalang dimana lapisan hidrofobik tidak ada. Penyelidikan
akademis dan industri telah menghasilkan teknologi untuk implan skleral dan
pelepasan berkelanjutan.
Peran Hidrodinamik
Gejala hidrodinamika dasar mengatur durasi pemaparan membran kornea dan
konjungtiva pada agen terapeutik. Pembekuan cepat memberikan penghalang
temporal terhadap pemberian obat.
Drainase tetes melalui sistem nasolakrimal ke saluran gastrointestinal dimulai
segera saat ditanamkan. Hal ini terjadi ketika baik refleks merobek atau bentuk
sediaan menyebabkan volume cairan di cul-de-sac dan air mata pencahar melebihi
volume normal lacrimal 7-10 μL. Referensi ke Gambar 7 menunjukkan jalur
drainase ini. Volume cairan berlebih memasuki pundak lakrimus superior dan
inferior, bergerak ke kanal sampai ke kantong lakrimal, dan berlanjut ke saluran
cerna. Hal ini disebabkan mekanisme ini bahwa efek sistemik yang signifikan
untuk obat tetes mata kuat tertentu telah dilaporkan [170-172]. Ini juga merupakan
mekanisme dimana pasien sesekali merasakan rasa pahit atau asin, khas garam
amonium terapeutik, mengikuti penggunaan obat tetes mata. Pengaruh penurunan
ukuran bioavailabilitas telah diteliti secara menyeluruh untuk formulasi
konvensional dan signifikan [173.174]. Bahkan untuk formulasi viskoelastik
nonkonvensional, volume drop dapat diharapkan mempengaruhi khasiat dan perlu
dioptimalkan [175]. Pentingnya klinis drainase begitu dikenal bahwa oklusi
nasolacrimal manual direkomendasikan sebagai alat untuk memperbaiki indeks
terapeutik obat antiglaucoma [176]. Begitu dinamika kelebihan aliran air mata
telah diambil, hidrodinamika steady-state dapat diharapkan.
Hilangnya obat dari volume precorneal telah diteliti baik in vivo maupun in
vitro. Studi ini berhubungan dengan kedua rancangan bentuk sediaan serta
investigasi transportasi, bioavailabilitas dan farmakokinetik. Profil pelepasan obat
dan adjuvant secara simultan dari reservoir in vitro buatan, yang dirancang dengan
volumenya menjadi karakteristik mata, dapat dikorelasikan hanya dengan
pemaparan untuk transportasi transmembran [181]. Contoh profil pelepasan dan
pengaruh bentuk sediaan dari salah satu model ini, model CRAS, ditunjukkan
pada Gambar 8.
Analisis hidrodinamika sederhana dari mekanisme in vitro menunjukkan
bahwa konsentrasi elusi, dengan tidak adanya penyerapan, adalah proses kinetik
linier, dengan profil pelepasan yang berskala sebagai rasio produksi air mata
dengan volume reservoir air mata, V • T / VT Secara khusus:
karakteristik model reaktor kimia stiren-tank [182-184]. Dengan menggabungkan
program penahanan ini, NT t, dengan transport transmembran diffusional,
menghasilkan profil jaringan yang diharapkan. Konsentrasi yang bergantung pada
waktu didikte oleh sistem penahanan dan afinitas jaringan, dan besarnya sering
didominasi oleh fluks transmembran (di bawah).

Gambar 7 . Pandangan anatomi kelopak mata dan sistem lakrimal

Gambar 8 . Perbandingan profil pelepasan waktu dari tiga sediaan yang berbeda dari betaxolol : (--
) larutan obat yang merupakan produk yang dipasarkan, (---) formulasi suspensi, (----) formulasi
gel.
Sebuah representasi gambar dari proses ditunjukkan pada Gambar 9. Pemodelan
farmakokinetik dengan skema ini telah berhasil menyesuaikan kadar humor berair
pilocarpine berikut pemberian topikal (Gambar 10). Meskipun jenis data ini telah
cukup berhasil, belum ada cukup banyak studi sistematis untuk menentukan peran
setiap properti molekuler dan fisiologis yang mempengaruhi masing-masing
parameter farmakokinetik. Itu konsekuensi farmakokinetik dari proses transportasi
yang bersaing ini telah ditinjau. Menguraikan analisis data tersebut dengan
menggunakan solusi fungsi Green, untuk tanggapan terhadap impuls unit, dapat
diintegrasikan sebagai alat untuk menghasilkan tanggapan terhadap rejimen dosis
yang lebih rumit. kalau tidak, dan lebih sederhana, persamaan diferensial yang
mewakili efek gabungan dari instilasi, hidrodinamika dan drainase, dan transport
membran dapat segera diintegrasikan secara numerik untuk memberikan prediksi
dampak bentuk obat dan dosis terhadap bioavailabilitas.

Gambar 9 . Skema farmakokinetik untuk penyerapan, distribusi dan eliminasi.

Mekanisme dan Model transportasi transmembran


Pada tingkat fisik, gambaran kornea adalah sebagai jaringan avaskular
transparan yang, dengan film air mata pencahar yang patuh, adalah pembentuk
permukaan refraksi pertama dalam proses penglihatan. Pada tingkat morfologi
dan kimia, deskripsinya terdiri dari struktur berlapis tiga: epitel berlapis-lapis,
kaya lipid, stroma yang terhidrasi dengan baik dan lipid, dan lipstik kaya
endellelium ketebalan satu sel. Studi diferensial tentang kepadatan lipid relatif
untuk ketiga lapisan kornea ini telah menunjukkan bahwa kepadatan lipid dalam
epitel dan endotelium kira-kira 40 kali lebih besar dari stroma, walaupun
penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa disparitasnya mungkin kurang.
Ini bisa menjadi faktor fisiologis utama yang mempengaruhi penetrasi obat
melalui kornea dan ke dalam aqueous humor. Untuk obat yang diberikan secara
topikal untuk melintasi kornea utuh dan Aqueous humor, ia harus memiliki
kelarutan ganda atau diferensial. Tapi karena deskripsi yang lebih eksplisit telah
dikembangkan oleh ahli histologi, ahli anatomi mikroskopis, dan mikroskop
elektron, mekanisme transportasi yang semakin rinci melalui jaringan ini
memiliki telah dibayangkan dan diuji.

Epitelium kornea berlapis-lapis terdiri dari sel-sel yang terpasang pada


sambungan mikrostruktur morfologi dan fungsi mapan dan dipisahkan oleh
ruang interselular berisi air. Pengangkutan obat melalui lingkungan seperti itu
bisa dibayangkan terdiri dari dua jalur yang saling bersaing. Beberapa senyawa
yang larut dalam air diduga melewati saluran berair yang tersumbat, membentuk
jalan melalui labirin dari permukaan epitel ke stroma, jalur paracellular.

Sebagian besar senyawa larut lipid diduga melewati difusi permukaan di


sepanjang permukaan lipida, melewati jalur berliku-liku dari sel yang berdekatan
ke sel - jalur transselellular. Dalam kedua kasus, batas-batas persimpangan lipida
untuk senyawa larut dalam air atau saluran berair untuk senyawa larut lipid akan
lebih mudah diatasi dengan senyawa dengan funtionalitas bersama. Karakteristik
difusi melalui dan sepanjang struktur yang terdefinisi dengan baik diketahui, dan
mekanika statistik dari fenomena perkolasi yang mengatur jalur acak tersebut
telah diselidiki dengan baik.
Gambar 10 . Perbandingan konsentrasi humor berair prediksi dan eksperimental setelah pemberian
pilocarpine topikal.

Sebagai contoh, beberapa penelitian terbaru telah mencoba untuk memberikan


dasar molekuler untuk pengamatan empiris sebelumnya dan pada dasarnya
analisis kontek makroskopis. Bagi stroma dan sclera banyak yang diketahui
tentang struktur dan posisi. Jaringan ini terutama terdiri dari air, kolagen, dan
glikosaminoglikan dimana urutan lamelar diturunkan terutama dari kolagen, yang
memiliki hirarki organisasi lima kali lipat. Molekul kolagen terdiri dari tiga α-
rantai peptida. Rantai α ini disusun ke dalam fibril kolagen yang teratur dan
relatif kaku, biasanya berdiameter 50 nm.

Banyak fibril, bersama dengan substansi dasar yang kaya akan proteoglikan,
membentuk serat kolagen, yang berdiameter setengah mikrometer dan stroma dan
sklera disusun ke dalam lembaran lamellar hampir. Selaput ini, yang di atasnya
akan ada gradien tekanan hidrodinamik, akan menjadi hambatan aliran fluida, dan
dengan pemberian obat-obatan membran ini, di mana akan ada gradien
konsentrasi, akan menjadi penghalang aliran diffusional molekul. Efek
penghalang berserat pada aliran fluida dan difusi zat terlarut telah menjadi topik
penelitian intensif dalam teknik kimia dan fisika.
Karakteristik aliran dan diffusional telah dikaitkan dengan dimensi relatif dan
fraksi volume serat dan permeabilitas (dipengaruhi oleh keadaan hidrasi) dari
berbagai bahan terhadap pelarut dan zat terlarut, masing-masing Karakter
diffusional molekul zat terlarut akan dipengaruhi oleh kelarutan relatif dari
molekul-molekul ini di lingkungan yang berbeda, Larutan yang larut dalam air
akan berdifusi lebih cepat melalui stroma yang sangat terhidrasi.
akan ada gradien konsentrasi, akan menjadi penghalang aliran diffusional
molekul.

Efek penghalang berserat pada aliran fluida dan difusi zat terlarut telah
menjadi topik penelitian intensif dalam teknik kimia dan fisika. Karakteristik
aliran dan diffusional telah dikaitkan dengan dimensi relatif dan fraksi volume
serat dan permeabilitas (dipengaruhi oleh keadaan hidrasi) dari berbagai bahan
terhadap pelarut dan zat terlarut, masing-masing Karakter diffusional molekul zat
terlarut akan dipengaruhi oleh kelarutan relatif dari molekul-molekul ini di
lingkungan yang berbeda, Larutan yang larut dalam air akan berdifusi lebih cepat
melalui stroma yang sangat terhidrasi.

Efek ini, khusus untuk geometri dan sifat material stroma dan sklera yang
kaya kolagen, telah dihitung dalam makalah oleh Edwards dan Prausnitz. Mereka
juga memodelkan difusi di endotelium kornea dengan asumsi bahwa jalur
utamanya adalah antara sel dan bahwa ini diatur oleh bagian yang paling ketat,
difusi melalui persimpangan yang ketat. Aliran diffusional diprediksi berdasarkan
kepadatan dan lebar saluran paralel ini. Ini penulis generalisasi deskripsi ini untuk
kedua kornea endothelium dan epitel dengan memungkinkan adanya
keseimbangan antara jalur paracellular dan jalur transletelular.

Satu-satunya perbedaan antara jalur paracellular epitel dan endothelial


adalah geometri persimpangan dan jumlah mereka, lebih besar untuk epitel
berlapis-lapis. Jalur transselular dimodelkan dari geometri sel yang diketahui,
yang menentukan panjang jalur diffusional, dan karakteristik partisi molekul.

Efek kumulatif penghalang ini dan hambatan terhadap aliran yang mereka
hasilkan dihitung, dan telah ditunjukkan bahwa undang-undang turunan
makroskopik yang diterapkan pada dimensi molekuler dapat memberikan
persetujuan semiquantitatif dengan data yang ada. Sementara pengujian lebih
lanjut dari model ini niscaya akan memberikan penyempurnaan pada pemahaman
kita, kesepakatan tersebut mendukung pemahaman kita tentang fenomena dasar
yang mengatur pengangkutan zat aktif terapeutik melalui penghalang ini dan
peran negara penyakit yang berdampak pada tekanan hidrodinamik pada
keefektifan pemberian obat.

C. Penyerapan Pasif dan Pengiriman Intraokular

Pertimbangan dalam Memerlukan Desain Obat untuk Administrasi Topikal


Dari perspektif desain obat untuk pengiriman topikal konvensional, beberapa
persyaratan perlu dipenuhi oleh agen terapeutik oftalmik. Obat harus (a) bersifat
biokimia dan farmakologis, (b) tidak beracun terhadap jaringan okular dan
sistemik, (c) cukup stabil sehingga tidak ada kerugian potensial yang signifikan
akibat berkurangnya ketersediaan atau peningkatan toksisitas akibat degradasi
produk sampingan, d) yang dapat ditargetkan baik ke jaringan dan lokasi etiologi
penyakit primer atau ke situs yang bertanggung jawab atas respons simtomatik,
dan (e) cukup kompatibel dengan bentuk sediaan, dan dengan jaringan yang
terpapar padanya, untuk mencapai profil jaringan farmakokinetik yang efektif.
Seringkali permintaan akan pelengkap properti semacam itu memerlukan
strategi hierarkis yang hanya memungkinkan batasan seluas mungkin dipenuhi
oleh persyaratan desain yang kurang menuntut. Misalnya, administrasi topikal
membantu membatasi toksisitas sambil memperbaiki penargetan dan respons
farmakokinetik. Di sisi lain, persyaratan untuk efektif penyerapan obat topikal
seperti topikal sering menempatkan tuntutan yang signifikan terhadap
karakteristik fisik, kimia, dan transportasi obat tersebut, yang pada kebanyakan
kasus dirancang terutama untuk memenuhi kriteria biologis, fisiologis dan
farmakologis yang lebih ketat. Panduan sederhana dapat diapresiasi dengan
mudah dengan memeriksa faktor-faktor yang mempengaruhi penyerapan agen
antiglaucoma yang diberikan dengan cara konvensional seperti dimasukkan ke
dalam cul-de-sac, yang dibahas pada bagian berikutnya.
Khasiat juga dipengaruhi oleh minimalkan faktor-faktor yang mengurangi
ketersediaan. Faktor pertama yang mengurangi ketersediaan obat adalah hilangnya
obat dari palpebracelah. Ini terjadi akibat tumpahan obat dari mata dan
pengangkatannya oleh drainase nasolakrimal. Volume air mata normal di mata
manusia diperkirakan sekitar 7 μL, dan jika berkedip terjadi, mata manusia dapat
menampung volume hingga 30 μL tanpa tumpahan dari celah palpebra. Dengan
perkiraan volume drop 50 μL, 70% volume dua tetes yang diberikan dapat dilihat
dikeluarkan dari mata oleh overflow. Jika berkedip terjadi, volume sisa 10 μL
menunjukkan bahwa 90% volume dua tetes diberikan akan dikeluarkan dalam
beberapa menit pertama.
Banyak teknologi telah dirancang, beberapa dibahas di bawah ini, untuk
memodifikasi bentuk sediaan sebagai alat untuk memperlambat pelepasan obat
dari lokasi precorneal dimana ia dapat dibawa ke jaringan yang mempengaruhi
fisiologi mata. Sebagai tambahan, pendekatan lain telah direkomendasikan. Untuk
contohnya, oklusi punctal manual sementara segera setelah penanaman obat
sementara mencegah drainase air mata yang diperkaya dari puncta. Untuk pasien
dengan mata kering, sering oklusi permanen, yang diimplementasikan baik oleh
kauterisasi atau oleh salah satu dari beberapa desain sumbat punken,
menghasilkan tingkat pembersihan air mata yang berkurang.
Oklusi transien dapat diharapkan untuk mempengaruhi pemberian obat hanya
dengan sederhana dan efektif hanya pada keadaan yang agak spesifik, bila berat
molekul atau kelarutan berair dari agen terapeutik tinggi. Untuk keadaan di mana
agen terapeutik cukup lipofilik, kinetika penyerapan oleh transportasi transepitel
bisa sangat cepat.
Faktor kedua yang mengurangi ketersediaan obat adalah drainase yang terkait
dengan aliran air hidrodinamik melalui ruang precoreal dan cul-de-sac, yang
dibahas di atas. Masalah ketiga dan yang lebih sulit untuk pengiriman oleh
teknologi dan perangkat nondirectional adalah penyerapan dan penyerapan yang
tidak diinginkan oleh jaringan nonkorneal di dekatnya yang bersaing dengan agen
terapeutik. Ini termasuk penyerapan oleh konjungtiva palpebral dan bulbar yang
berdekatan, dengan penghilangan cepat bersamaan dari oculartissue oleh aliran
darah perifer. Sebagai contoh, vaskularisasi luas uvea mendasari konjungtiva
bulbar, selaput lendir, dan sklera, jaringan putih yang menyediakan penutup luar
yang keras. Mengikat obat ke situs eksternal, seperti polimer air mata seperti
musin atau lisozim, atau jaringan internal seperti sklera bisa merugikan
kemanjuran.
Sejauh efek bersaing dan merugikan ini dapat dikendalikan, pengiriman dapat
ditingkatkan. Tapi kontrol mereka tidak penting jika sifat molekuler yang
mengatur transportasi transmembran tidak dipilih dengan cara untuk memudahkan
perembesan kornea, topik pada bagian berikutnya. Akhirnya, dalam persaingan
dengan tiga bentuk obat penghilang terapeutik yang tidak efektif dari fisura
palpebra adalah penyerapan obat transcorneal, seringkali rute ini paling efektif
untuk membawa obat ke bagian anterior mata. Meskipun pengangkutan obat
hidrofilik dan makromolekul telah dilaporkan terjadi melalui rute limbal atau
skleral, seringkali hal ini pada tingkat yang berkurang secara signifikan dari yang
diharapkan untuk transportasi transkorneal agen lipofilik konvensional sederhana
dengan berat molekul rendah. Bahkan di sini, transportasi transmembran
merupakan persyaratan yang signifikan untuk ketersediaan.

Model Transportasi Fenomenologis Generalized dan Konsekuensi Sederhana


Salah satu parameter kunci untuk mengkorelasikan struktur molekul dan sifat
kimia dengan bioavailabilitas adalah fluks transkorneal, atau koefisien
permeabilitas kornea. Epitelium telah dimodelkan sebagai penghalang lipid
(mungkin dengan sejumlah 'pori-pori berair' yang terbatas, untuk model fisik ini,
berfungsi sebagai ekuivalen dengan ruang ekstraselular dalam deskripsi fisiologis
lebih) dan stroma sebagai penghalang berair. Endothelium sangat tipis dan berpori
dibandingkan dengan epitel dan seringkali telah diabaikan dalam analisisnya,
walaupun secara matematis dapat dimasukkan sebagai bagian dari pembatas lipid.
Difusi melalui membran bilayer dari berbagai struktur telah dimodelkan untuk
beberapa waktu dan disesuaikan dengan aplikasi oftalmik baru-baru ini.
Untuk serangkaian molekul dengan ukuran yang sama, ditunjukkan bahwa
permeabilitas meningkat dengan koefisien oktanol / distribusi air (atau partisi)
sampai mencapai dataran tinggi.
Gambar 11 . Diagram skematik model fisik untuk permeasi transkorneal, fitur tidak berskala.

Pemodelan data jenis ini telah menyebabkan pernyataan sebelumnya bahwa


obat perlu minyak dan air larut. Jika pori-pori tidak termasuk dalam analisis, fux
kornea steady-state, J s dapat didekati dengan persamaan :

Koefisien permeabilitas K per hanya fluks yang ditunjukkan oleh C w. Jelas


bahwa koefisien permeabilitas linier dengan P untuk koefisien distribusi kecil dan
konstan untuk P besar. Jadi, untuk P kecil epitel adalah penghalang, dan untuk
besar P stroma adalah penghalang. Sebuah fit untuk permeabilitas steroid
ditunjukkan pada Gambar 12, Nilai ini untuk koefisien difusi yang masuk akal
dibandingkan dengan gel berair dan membran lipid.
Gambar 12 . Prediksi versus nilai eksperimental untuk permeabilitas steroid kornea sebagai
fungsi koefisien partisi.

Estimasi sederhana dari koefisien difusi dapat diperkirakan dari memeriksa


efek ukuran molekul pada transportasi melalui suatu kontinum dimana ada biaya
energi pelepasan pengungsian. Karena ketergantungan berat molekul koefisien
difusi untuk polimer mematuhi persamaan hukum kekuatan [206], bentuk yang
sama dipilih untuk penghalang kornea. Artinya, ketergantungan berat molekul (M)
koefisien difusi ditulis:
Persamaan :

Dengan menggunakan analisis regresi pada kumpulan data sekitar 50 molekul


yang berbeda, ditemukan bahwa representasi grafis dari pengaruh massa molekul
relatif (M r) dan koefisien distribusi pada permeabilitas kornea ditunjukkan pada
Gambar 13. Satu mengamati penurunan cepat dalam koefisien permeabilitas
dengan penurunan P dan peningkatan Mr. Penambahan pori-pori ke model,
sebuah konstruksi matematis, diperlukan untuk memperhitungkan permeabilitas
molekul polar, seperti manitol dan kromolin. Ini juga diperlukan untuk
mengkorelasikan efek senyawa, seperti benzalkonium chloride, yang dapat
membahayakan penghalang epitel dengan meningkatkan volume ruang
ekstraselular.

Perspektif lain yang diberikan oleh model ini adalah efek dari tiga parameter
fisiokimia - kelarutan, koefisien distribusi, dan massa molekul pada fluks
transkoreal. Semua sifat ini dapat dipengaruhi oleh desain molekul. Efek dari
sifat-sifat ini diilustrasikan pada Gambar 13, di mana logaritma fluks diplot
sebagai fungsi kelarutan dan koefisien distribusi untuk dua M yang berbeda.
Beberapa fitur dari model digambarkan, dan aspek kualitatif atau semi kuantitatif
ini mungkin mencakup prinsip-prinsip permeasi kornea.

Disimpulkan dari model ini adalah independensi relatif dari efek kelarutan dan
partisi. Untuk setiap properti ada ambang karakteristik di atas dimana log fluks
meningkat lebih lambat dari pada di bawahnya, dan nilai ambang batas untuk satu
variabel tidak terlalu bergantung pada nilai variabel lainnya. Perspektif ta- bletop
ini telah menghasilkan nama model mesa. Itu relatif independen menandakan
bahwa baik properti benar-benar dapat mengimbangi kekurangan di sisi lain. Ini
bukan untuk mengatakan bahwa sifat-sifat ini saling bergantung satu sama lain
dalam arti kimiawi - pertanda sebaliknya. Bagaimana pun, dalam pengertian
hipotetis bahwa jika satu properti bervariasi secara independen dari yang lain,
maka konsekuensinya pada fluks relatif independen. Jelas ketergantungan ada
massa molekul, bahkan untuk agen massa molekul yang relatif rendah, bisa
menjadi signifikan.
Gambar 13 . Angka ini menggambarkan respon “ mesa “ untuk model difusi. Dua fungsi
dataran tinggi yang sesuai dengan yang berbeda ditunjukkn oleh Mr.

Studi ex vivo transcorneal transport pada hewan model telah digunakan


untuk menetapkan karakteristik gerak diffusional pasif, cara konvensional dimana
obat mencapai jaringan okular internal. Meskipun analisis semacam itu
mengabaikan komplikasi arus air mata, drainase air mata, penyerapan membran
yang tidak produktif, eliminasi dari humor berair, dan seterusnya, pengukuran
pengukuran transportasi kornea penting dalam membangun korelasi perhitungan
model dengan pengukuran eksperimental transport transmembran. Modifikasi
eksperimen eksvivo klasik transpor yang dieksisi, namun metabolisme, kornea
kelinci telah memberikan informasi mengenai penargetan molekul serupa dari
kelas farmakologis yang sama dan konfirmasi keseimbangan anatomi yang
berbeda. jalur aksesi.

Kesepakatan sikat kasar antara model dan eksperimen diilustrasikan


dengan hasil yang ditunjukkan pada Gambar 14, dimana korespondensi teoritis
dengan koefisien permeabilitas eksperimental untuk senyawa yang tercantum
dalam Tabel 2, penghambat β-adrenegik yang dipelajari oleh Lee et al dan
Schoenwald dan Huang, diplot. Nilai yang dihitung menggunakan model fisik
dengan pori-pori. Karakteristik korelasi jenis ini adalah nilai kemiringan daripada
dari 1. Asal usul nilai permeabilitas koefisien yang lebih kecil tidak diketahui.
Namun dugaan yang masuk akal adalah bahwa koefisien difusi yang diperkirakan
[yaitu, undang-undang yang diajukan dalam Pers. (4) di mana permeabilitas
didasarkan] tidak tepat untuk obat-obatan di lingkungan okular yang berbeda.
Prediktabilitas model ini berguna baik untuk memberikan nilai perkiraan dan
untuk membedakan keberangkatan dari transportasi diffusional sederhana. Juga
terlihat dari perbandingan dua angka terakhir (Gambar 13 dan 14) adalah
pentingnya kelarutan, karena ini adalah nilai Cw yang mengendalikan fluks
dengan urutan besarnya.

Kesimpulan yang signifikan dari model ini adalah bahwa jika, seperti perilaku
konvensional dari keluarga molekul, kelarutan menurun dengan peningkatan
koefisien distribusi, pada akhirnya efek ini akan sangat mengurangi fluks
transkorneal. Sebagai alternatif dan konseptual, untuk setiap kelas molekul
dengan respons fisiologis yang diinginkan dan tanpa perbedaan signifikan dalam
indeks potensi atau terapi, anggota keluarga tersebut dengan janji terbesar untuk
aplikasi oftalmik adalah yang memiliki berat molekul terendah, koefisien
distribusi tertinggi, dan kelarutan air tertinggi. Namun, karena dua persyaratan
terakhir secara umum tidak konsisten (molekul yang paling mudah larut
umumnya adalah yang memiliki partisi terendah koefisien), model membantu
memilih struktur molekul yang mana fluksnya paling besar. Mungkin karena
lebih banyak dipelajari tentang persyaratan molekuler untuk agen terapeutik yang
mengikat ke tempat aktif makromolekul sebagai bagian dari niat untuk
mengendalikan fungsi fisiologis, persyaratan transportasi sederhana ini dapat
digabungkan ke dalam rancangan molekuler.

Gambar 14 . Plot data pada tabel 2 koefisien permeabilitas teotiris dibandingkan dengan yang
diukur. Pengaruh yang lebih besar pada fluks seringkali adalah kisaran kelarutan, yang dapat
meningkatkan kisaran fluks dengan beberapa kali lipat.
Peran Formulasi Khusus

Banyak bahan dan formulasi khusus telah dirancang dengan tujuan


memperbaiki pengiriman obat ke jaringan intraokular melalui jalur transkorneal.
Operator telah digunakan baik sendiri maupun dalam hubungannya dengan
formulasi viscosifying atau responsif untuk mengendalikan konsentrasi senyawa
terapeutik aktif atau mempertahankan persalinan. Sebagai perhitungan jelas
menunjukkan dan eksperimen mengkonfirmasi, dampak pada ketersediaan obat
total untuk sistem semacam itu sangat bergantung pada sejauh mana kendaraan
mampu mempertahankan waktu tinggal obat atau pembawa obat di mata.

Tantangan historis dan terkini tetap merancang sistem responsif spontan


yang mampu dipertahankan di mata, mempertahankan kehadiran pembawa tanpa
merendahkan karakteristik reservoir dan pengirimannya dan tanpa menghasilkan
efek samping konvensional seperti residu yang kabur atau tidak diinginkan.
Dalam beberapa tahun terakhir, rentetan teknologi telah dikembangkan untuk
mempertahankan pengiriman obat ke kornea. Perisai kolagen kornea dan lensa
kontak yang sarat dengan obat telah ditempatkan langsung di kornea. Efek
samping yang tidak diinginkan, termasuk mengaburkan, membuang masalah
obat, kemasan dan penyimpanan, telah mencegah teknologi ini tidak berhasil di
pasaran. Sistem polimer responsif telah lebih berhasil sampai saat ini. Polimer
yang kelarutan dan interaksinya didominasi oleh ikatan hidrogen dapat dikontrol
dengan suhu, yang kelarutannya didominasi oleh interaksi tipe koagervasi dapat
dikendalikan oleh konsentrasi polimer pelengkap, yang kelarutannya didominasi
oleh ionisasi asam lemah dapat dikendalikan oleh pH, dan yang kelarutannya
didominasi oleh kondensasi pasangan ion dapat dikontrol dengan kekuatan ion
atau bahkan konsentrasi ion yang spesifik. Sistem yang memanfaatkan
mekanisme yang kurang dipengaruhi oleh lingkungan telah terbukti lebih banyak
berlaku. Polimer seperti permen xanthan atau gelrite, yang berinteraksi dengan
satu atau lebih komponen air mata untuk membentuk gel di situ, telah digunakan
dalam formulasi timolol maleat yang memerlukan dosis hanya sekali sehari.

D. Transport Aktif, Mekanisme Potensi untuk Struktur Spesifik


Semakin banyak yang dipelajari tentang aksesi obat ke mata, semakin jelas
bahwa difusi pasif melalui kornea bukanlah satu-satunya jalur yang mungkin
dimanfaatkan untuk pengiriman obat di masa depan. Banyak obat yang diketahui
bisa diikat, atau diambil oleh dan diakumulasikan dalam, sel epitel. Pekerjaan
menarik muncul di bidang transportasi yang difasilitasi dimana enhancer
digunakan untuk mengurangi hambatan diffusional untuk sementara dan area
transportasi aktif dimana pembawa obat dapat digunakan untuk transportasi
molekul yang lebih besar.
Karena semakin banyak obat terapeutik yang manjur dikembangkan,
konsentrasi yang dibutuhkan berkurang dan pentingnya penargetan obat sebagai
alat untuk mengurangi toksisitas sistemik meningkat. Untuk agen biokimia dan
terapeutik yang termasuk dalam kelas spesifik asam amino, dipeptida, polipeptida
yang mirip dengan urutan peptida spesifik (misalnya siklosporin undecapeptide
A), molekul kationik kecil, atau monokarboksilat, dan nukleosida, ada transporter,
antiports, co- transporter, dan sebagainya, dalam konjungtiva dan kadang-kadang
di kornea yang pada konsentrasi rendah obat dapat secara aktif berkontribusi
mengendalikan fluks ke dalam atau keluar dari jaringan spesifik. Transportasi
yang dimediasi pembawa tidak terbatas pada konjungtiva mata dan kornea mata,
tentu saja, namun telah diidentifikasi pada jaringan okular lainnya, khususnya
epitel pigmen retina (RPE), dan juga di banyak jaringan sistemik seperti ginjal
lambung, usus, hati, ginjal. , dan jaringan jantung dan di beberapa sel eksterior
sel-budaya Garis.
Sebagai konsekuensinya, informasi mengenai spesifisitas struktural dan
geometrik, persyaratan koherensial, proton dan ketergantungan energi, kapasitas
pompa (saturability), fluks ion dan arus total, dan directionality transport
dimediasi telah diberikan oleh ahli biokimia, fisiologi, dan ahli farmakologi yang
belajar. berbagai manusia dan mamalia jaringan.Untuk agen terapeutik
konvensional, kehadiran pengangkutan obat aktif tidak ada atau tidak diketahui,
karena sementara transportasi aktif dan pasif dapat terjadi bersamaan pada
konsentrasi tinggi, komponen pasif adalah fraksi yang mendominasi dan sangat
banyak. Namun, karena konsentrasinya berkurang, karena akan berguna untuk
agen potensial yang konsentrasi di kisaran mikromolar mungkin memadai,
beberapa agen ini akan mengalami pengangkutan yang difasilitasi, aktif, carrier-
mediated.
Misalnya, fluks dapat diharapkan memiliki ketergantungan konsentrasi yang
rumit:

dimana J max adalah fluks jenuh maksimum dari proses pengangkutan


aktif, K m adalah konstanta Michaelis-Menten dan Kd adalah tingkat permeasi
diffusive pasif. Perhatikan kedua Km dan K d adalah depresan suhu; Namun,
ketergantungan suhu Km jauh lebih besar, sehingga diagnostik untuk kehadiran
transportasi aktif adalah hilangnya komponen aktif yang pada dasarnya lengkap
pada saat suhu yang disebabkan oleh 4 C. Beberapa ukuran pentingnya
transportasi aktif adalah keragaman sistem yang telah diamati. Misalnya, transpor
carrier-mediated L -argenine, substrat untuk nitrat oksida sintase, dapat
mempengaruhi konsentrasi NO, neurotransmitter. Penyedia sama hadir dalam
konjungtiva dapat dihambat oleh inhibitor kompetitif seperti nitro-L -argenine.

Pengangkut ini nampaknya digabungkan ke pengangkutan ion Na + dan


mengarahkan pengangkut secara istimewa ke dalam jaringan dari eksterior
mukosa. Kegunaan dari jalur semacam itu mungkin mengatur produksi NO in
vivo dan dengan demikian mengendalikan peradangan, komplikasi, misalnya
pada sindrom Sjoag. Potensi untuk mengantarkan agen terapeutik ke saluran
uveal juga menjanjikan. Transportasi nukleosida untuk uridin juga telah
didemonstrasikan memiliki arah yang sama, istimewa mengalir dari mukosa ke
serosal, atau apikal ke sisi lateral, sisi sel konjungtiva. Perannya mungkin untuk
menyelamatkan nukleosida dari air mata, dan mungkin bisa dimanfaatkan untuk
senyawa dengan aktivitas antiviral.

Tidak semua transporter menunjukkan arah preferensial yang sama. Lee dan
rekan kerja juga telah menemukan glikoprotein pompa di konjungtiva dengan
fluks preferensial yang mengarah ke sisi mukosa jaringan. Transporter ini telah
terbukti membatasi penyerapan konjungtiva agen terapeutik seperti siklosporin A,
verapamil, dan deksametason. Dalam beberapa keadaan, penghambatan transien
transporter xe-nobiotik semacam itu bisa menjadi cara efektif untuk
meningkatkan keampuhan kelas obat terapeutik tertentu.

E. Pengiriman ke Vitreous dan Posterior Segmen


Ada sejumlah obat yang akan bermanfaat untuk pengobatan penyakit di bagian
dalam mata, tapi untuk tingkat terapeutik mana yang tidak dapat dicapai dengan
pemberian topikal. Sampai saat ini satu-satunya metode untuk mencapai dosis
efektif adalah dengan injeksi intravitreal langsung, yang digunakan pertama untuk
antibiotik, dengan percobaan hewan dimulai sekitar tahun 1940-an. Pendekatan
yang lebih modern adalah penggunaan perangkat pelepas yang berkelanjutan
untuk implantasi ke vitreous, seperti Vitrasert® (dikembangkan oleh Controlled
Delivery Systems), satu-satunya perangkat yang disetujui untuk implantasi
intraokular. Alat ini berisi 4,5 mg obat gansiklovir dan digunakan untuk
mengobati kondisi retinitis sitomegaloviral (CMV) pada pasien dengan acquired
immunodeficiency syndrome (AIDS).
Terapi ini tampaknya efektif dan dapat ditoleransi dengan baik sesuai dengan
laporan klinis dan memberikan terapi berkelanjutan selama berbulan-bulan.
Beberapa faktor praktis harus dipertimbangkan saat merancang perangkat yang
ditujukan untuk penggunaan intraokular. Misalnya, penempatan perangkat harus
diganggu sesedikit mungkin dengan penglihatan. Dalam kasus Vitrasert,
perangkat dijahit ke sklera di wilayah parsplana (Gambar 15). Daerah ini tidak
memiliki retina; perangkat juga berada di luar bidang visual utama dan cukup
dekat untuk memungkinkan pemeriksaan visual untuk menentukan kapan pasokan
obat telah habi. Pelepasan obat dikendalikan oleh membran pengendali laju.
Gambar 15 Menggambar menunjukkan penempatan optimum perangkat pelepas
intravitreal yang intravitreal di mata.
Gambar 15 . Menggambar yang menunjukkan penempatan optimum perangkat pelepas napas
intravitreal di mata.

Untuk merancang perangkat yang efisien dan efektif, seseorang harus


memahami mekanisme dimana obat diangkut ke dalam interior okular. Satu isu
yang diperdebatkan dalam literatur untuk beberapa waktu telah menjadi
kepentingan relatif transportasi oleh difusi pasif versus yang difasilitasi oleh
aliran cairan di vitreous. Untuk memprediksi distribusi geometrik bahkan pada
kondisi obat yang dilepaskan dari implan atau injeksi intravitreal, seseorang harus
menghargai mekanisme mana yang bekerja atau, jika sesuai, keseimbangan
relatifnya. Kesimpulan bahwa aliran konvektif dapat memberikan kontribusi
penting didasarkan pada pengamatan distribusi partikel koloid dan mengikuti
injeksi intravitreal.

Percobaan semacam itu bisa jadi rumit oleh volume besar yang umumnya
disuntikkan, yang mungkin telah menciptakan saluran aliran buatan di gel
vitreous, dan / atau oleh arus balik melalui lubang jarum. Bila injeksi intravitreal
dilakukan melalui otot rektus superior, komplikasi yang terakhir nampaknya
diminimalkan. Bila diberi label polimer dengan fluoresen disuntikkan secara
intravitreally, rasio polimer dalam rongga berair versus rongga vitreous
berbanding terbalik dengan berat molekul polimer. Ini menunjukkan bahwa
rongga vitreous pada dasarnya stagnan dan bahwa difusi pasif adalah faktor
utama yang menentukan aliran agen xenobiotik.

Eliminasi dari vitreous terjadi pada salah satu dua jalur Hal ini dapat
divisualisasikan dengan menyuntikkan senyawa fluoresens dan memeriksa
distribusi konsentrasi pada bagian beku yang diperoleh setelah keadaan mapan
telah ditetapkan. Jika rute eliminasi utama adalah dengan cara retina / koroid,
pada kondisi mapan, konsentrasi terendah akan berada di sekitar retina. Kontur
yang diamati pada bagian beku mata kelinci yang diperoleh setelah injeksi
fluorescein intraviteks menunjukkan hal ini pola, dengan konsentrasi tertinggi
tepat di belakang lensa (Gambar 16A). Senyawa yang tidak terutama dieliminasi
melalui retina keluar dari vitreous oleh difusi pasif dan masukkan air posterior, di
mana mereka dihilangkan dengan produksi alami dan aliran keluar dari aqueous
humor. Dalam situasi seperti ini, kontur akan tegak lurus terhadap retina, dengan
konsentrasi tertinggi ke arah belakang rongga vitreus. Hal ini tampaknya terjadi
pada polimer dekstran berlabel fluoresen, yang konturnya menurun dalam
konsentrasi terhadap membran hyaloid (Gambar 16B).

Berbagai artikel telah meneliti farmakokidinetics dari senyawa fluoresen di


mata, mengembangkan model matematis untuk permeabilitas retina darah,
terutama dalam bentuk tertutup. Baru-baru ini, metode numerik yang canggih
telah dikembangkan yang memodelkan fitur anatomis dan fisiologis geometris
mata secara lebih dekat. Telah menerapkan metode garis ke model silindris mata
untuk mensimulasikan biodistribusi beberapa yang berbeda senyawa
menggunakan kode Fortran yang tidak matang.

Dimulai belakangan ini adalah penerapan metode elemen hingga, terkadang


memanfaatkan kekuatan kode yang sangat canggih yang digunakan secara
tradisional dalam pemodelan dinamika fluida dan perpindahan massa. Kekuatan
metode ini untuk memprediksi secara akurat disposisi obat di mata diilustrasikan
pada Gambar 17, dimana analisis elemen hingga digunakan untuk
mensimulasikan eksperimen. Bila permeabilitas retina tinggi, konturnya
menyerupai hasil eksperimen untuk fluorescein, dengan konsentrasi tertinggi
tepat di belakang lensa. Ketika hanya jalur yang diperbolehkan adalah melalui
membran hyloid, konturnya menyerupai yang diperoleh untuk polimer, dengan
konsentrasi tertinggi di bagian belakang rongga vitreus. Rincian fisiologis lainnya
termasuk di dalamnya simulasi telah menjadi hidrodinamika dari aqueous humor,
pengaruh directionality pelepasan dari perangkat intravitreal, dan pembagian obat
yang dinamis antara berbagai jaringan okular.
Metode simulasi numerik dapat memberikan alat prediktif yang berguna
untuk mensimulasikan pelepasan obat dari perangkat kompleks dan dapat
membantu dalam mengoptimalkan perancangan perangkat untuk memberikan
pelepasan obat secara berkelanjutan dalam kondisi ideal. Penggunaannya yang
tepat akan membutuhkan hati-hati karakterisasi konstanta fisiologis penting yang
mengatur disposisi obat tertentu dan dapat mengindikasikan ketergantungan
kemanjuran pada variasi individu-ke-individu.

Sebuah contoh dari hal ini ditunjukkan pada Gambar 18. Obat mapan
Profil pelepasan diprediksi untuk perangkat intravitreal melingkar hipotetis, yang
melepaskan obat dari hanya satu sisi pada tingkat bunga tetap. Pada contoh,
permeabilitas retina diambil menjadi 4,5 x 10-6cm / s, dan koefisien difusi adalah
6 x 10-6 cm2 / s, nilai yang sesuai untuk obat gansiklovir. Pengaruh
hidrodinamika dari aqueous humor diperkirakan dengan menerapkan kondisi
batas permeabilitas pada annulus hyloid dimana pembersihan obat ada 100 kali
lebih tinggi dari pada obat di retina.

Dua masalah disarankan oleh Gambar 18. Pertama, konsentrasi obat pada
permukaan retina bervariasi urutan besarnya tergantung pada jarak dekat dengan
perangkat yang ditanamkan.

Gambar 16 . Kontur intensitas fluoresensi pada bagian beku mata kelinci setelah 15 µl injeksi
larutan marker di rongga vitreus sentral, injeksi dilakukan melalui otot rektus superior: 15 jam
setelah injeksi natrium fluorescein 0,2 % setelah injeksi 0,1 % FITC-dekstran, berat molekul
66,000.

Bergantung pada indeks terapeutik obat tersebut, jaringan yang jauh dari
perangkat dapat dilakukan, sedangkan jaringan di dekat perangkat dapat
mengalami overtreated dan dalam bahaya paparan toksik. Kedua, ada perbedaan
dua kali lipat konsentrasi obat vitreous rata-rata antara perangkat front versus
backfacing, dengan konsentrasi rata-rata lebih tinggi akibat penempatan mundur.
Ini menggambarkan pentingnya faktor geometris saat merancang perangkat
semacam itu, karena hal itu mempengaruhi konsentrasi rata-rata dan lokal dan
durasi tindakan terapi.

F. Kesimpulan
Kesimpulannya, harus jelas dari pembahasan mekanisme penyerapan ini,
walaupun fitur utama yang mempengaruhi penyerapan obat sudah diketahui,
penerapan strategi pengiriman yang koheren sangat spesifik untuk senyawa
apapun, dan banyak variabel perlu disesuaikan dengan signifikansi mereka.
pengaruh penyerapan dan yang lebih penting, pada kemampuan. Selain itu, dari
saran peran hidrodinamik okular, strategi pengiriman juga mencakup
pertimbangan bentuk dosis dan pengaruhnya terhadap farmakokinetik sistemik
lokal dan target.
Akhirnya, dari penelitian yang tersedia mengenai berbagai mekanisme untuk
menargetkan obat tetes mata ke jaringan tertentu, berarti untuk mengintegrasikan -
secara kiasan dan harfiah - percobaan efek sekarang tersedia. Tentu saja,
kombinasi hidrodinamika, retensi atau pelepasan yang berkelanjutan, dan transpor
diffusional atau bahkan aktif dapat dihitung, pengaruhnya diantisipasi, dan
beberapa defisiensi spesifik yang dibahas. Meskipun demikian, banyak interaksi
yang tidak diantisipasi mungkin sering mengganggu dan masih membuat lapangan
sangat bergantung pada penilaian empiris.

VII. MANUFAKTUR PERTIMBANGAN

Karena kompendium resmi mengharuskan semua obat tetes diberikan secara


topikal menjadi steril, produsen obat tersebut harus mempertimbangkan berbagai
pendekatan alternatif saat mereka merancang prosedur pembuatan. Idealnya, seperti
yang disukai oleh beberapa regulator, terutama di Eropa, semua ophthalmic pro
Gambar 16 Kontur intensitas fluoresensi pada bagian beku mata kelinci mengikuti 15
μL injeksi larutan penanda di rongga vitreous pusat; Injeksi dilakukan melalui otot
rektus superior: 15 jam setelah injeksi natrium fluorescein 0,2%; 14 hari setelah
injeksi 0,1% FITC-dekstran, berat molekul 66.000.

Gambar 17 . Pemodelan elemen hingga profil konsentrasi yang ditetapkan setelah injeksi
bolus intravitreal sentral menggunakan flexPDE v2.17 dan model geometri 3-D untuk mata kelinci
yang serupa. Unit konsentrasi sewenang-wenang, konsentrasi tertinggi ditandai x. (a) kontur
konsentrasi obat yang disimulasikan 15 jam setelah injeksi, dengan asumsi nilai yang masuk akal untuk

koefisien difusi dan permeabilitas retina untuk fluorescein.


Permeabilitas pada membran lensa dan hyloid diasumsikan dapat diabaikan. (b) profil konsentrasi

simulasi 14 hari setelah injeksi untuk FITC-dextran (koefisien difusi dengan asumsi

permeabilitas retina nol, dan permeabilitas hibrid Mesh elemen laterit yang
digunakan ditunjukkan pada inset.

Saluran akan disterilkan pada akhir kemasan karena ini menawarkan


kesempatan terbaik untuk meyakinkan pasien tentang kemandulan mereka.
Akibatnya, ini akan mengatur pemrosesan aseptik apapun untuk pembuatan produk
oftalmik; Namun, penggunaan filtrasi steril dan / atau perakitan aseptik produk
oftalmik telah terbukti tidak menimbulkan risiko terhadap kesehatan masyarakat.
Cukup langka bahwa komposisi atau kemasan farmasi oftalmik akan dipinjamkan itu
sendiri untuk sterilisasi terminal, bentuk paling sederhana pembuatan produk steril.
Hanya beberapa obat oftalmik yang diformulasikan dalam kendaraan berair sederhana
yang stabil pada suhu dan waktu autoklaf normal (121 C selama 20-30 menit). Obat
tahan panas semacam itu dapat dikemas dalam kemasan kaca atau kemasan tahan-
tahan panas lainnya dan dengan demikian dapat disterilkan dengan cara ini.
Kenyamanan botol pengeluaran plastik saat ini memungkinkan menggunakan
poliolefin modern yang tahan terhadap deformasi panas dengan siklus sterilisasi yang
tepat.

Sebagian besar produk oftalmik, bagaimanapun, tidak dapat disterilkan dengan


panas. Secara umum, prinsip aktif tidak terlalu stabil terhadap panas, baik secara fisik
maupun kimia. Selain itu, untuk memberi viskositas, produk berair umumnya
diformulasikan dengan memasukkan polimer dengan berat molekul tinggi, yang
mungkin juga terpengaruh oleh panas. Karena sensitivitas produk ini, sebagian besar
produk farmasi oftalmik diproduksi secara aseptik dan dimasukkan ke dalam
kontainer yang telah disterilisasi sebelumnya di lingkungan aseptik dengan
menggunakan teknik pengisian dan pengisian aseptik. Ini adalah kasus untuk solusi
oftalmik, suspensi, dan salep, dan teknologi khusus terlibat dalam pembuatannya.
Gambar 17 Pemodelan elemen hingga profil konsentrasi yang terbentuk setelah
injeksi bolus intravitreal sentral menggunakan FlexPDE v2.17 dan model geometri 3-
D untuk mata kelinci yang mirip dengan Ref. 241.

Unit konsentrasi sewenang-wenang; konsentrasi tertinggi ditandai x. (a)


Kontur konsentrasi obat yang disimulasikan 15 jam setelah injeksi, dengan asumsi
nilai yang masuk akal [230] untuk koefisien difusi (6 x 10-6 cm2 s-1) dan
permeabilitas retina (2,3 x 10-5 cm s-1) untuk fluorescein . Permeabilitas pada
membran lensa dan hyloid diasumsikan dapat diabaikan. (b) Simulasi profil
konsentrasi 14 hari setelah injeksi untuk FITC-dekstran (koefisien difusi 6 x 10-7 cm2
s-1, dengan asumsi permeabilitas retina nol, dan permeabilitas hzidida 2,3 x 10-5 cm
s-1. Elemen hingga elemen yang digunakan adalah ditampilkan di inset.
Semua produsen farmasi diharuskan untuk mengikuti Current Manufacturing Practice
(CGMPs) Bagian 210 --- Praktik Manufaktur yang Baik saat ini di Manufaktur,
Pengolahan, Kemasan, atau Holding of Drug; Bagian Umum 211 --- Praktik
Manufaktur yang Baik untuk Bahan Farmasi jadi. Pembaca dapat mengakses lebih
banyak informasi dari situs web FDA di www.fda.gov. Pedoman ini mencakup semua
aspek pembuatan produk farmasi.

A. Lingkungan Manufaktur
Selain pertimbangan keamanan obat, stabilitas, khasiat, dan umur simpan yang
terkait dengan kapasitas tonisitas, pH, dan kapasitas buffer, kriteria desain utama
dari produk farmasi oftalmik adalah kriteria keamanan tambahan dari
kemandulan, efikasi pengawet, dan kebebasan dari partikel asing asing. masalah.
Arus standar AS untuk Good Manufacturing Practices (GMPs) [250] menyediakan
penggunaan area yang dikontrol lingkungan yang dirancang khusus untuk
pembuatan suntikan injeksi besar dan kecil steril untuk sterilisasi terminal. Area
yang dikontrol lingkungan ini harus memenuhi persyaratan kelas 100.000 ruang di
semua area di mana wadah terbuka dan penutupan tidak terpapar, atau bila operasi
pengisian dan pemuatan produk tidak terjadi. Area yang terakhir harus memenuhi
persyaratan kelas 100 ruang [251]. Yang didefinisikan dalam Standar Federal
209E, kelas 100.000 dan 100 ruang mengandung tidak lebih dari 100.000 atau 100
partikel, masing-masing, kaki kubik udara dengan diameter 0,5 μm atau lebih
besar.
Pembaca juga mengacu pada British Standard 5295, 1989, untuk klasifikasi
lingkungan ruang bersih. Seringkali kriteria disain ini digabungkan dengan konsep
aliran udara laminar. Spesifikasi ini berkaitan dengan jumlah partikel total dan
tidak membedakan antara partikel yang layak dan tidak enak. Standar Federal 209
diumumkan sebagai 'perangkat keras' 'atau spesifikasi mekanis untuk industri
kedirgantaraan dan telah menemukan aplikasi di industri farmasi sebagai alat
untuk merancang lingkungan bebas aseptik dan partikel. Kelas 100.000 kondisi
dapat dicapai di ruang bersih yang dirancang secara konvensional, di mana
penyaringan pasokan udara dan tingkat perputaran yang memadai disediakan.
Kondisi 100 kelas di atas wadah terbuka dapat dicapai dengan sumber udara
saringan laminar dengan kualitas HEPA (efisiensi tinggi partikulat) yang disaring
dengan benar.

Gambar 18 . Pemodelan elemen hingga profil konsentrasi steady-state dimata manusia dari
perangkat hipotesis yang melepaskan dari satu sisi saja. (a) pelepasan perangkat ke arah depan (b)
pelepasan perangkat ke arah belakang. Unit konsentrasi sewenang-wenang (skla,inset a)
konsentrasi tertingi ditandai x. Kontur ditunjukkan x-z melalui bagian tengah. Bagian x-z dari
mesh elemen hingga ditampilkan (inset b), perangkat (buram smpai difusi) yang ditunjukkan oleh
daerah kosong.

Tergantung pada Gambar 17b kebutuhan produk dan dana yang tersedia,
beberapa lingkungan aplikasi farmasi aseptik telah dirancang untuk memenuhi
spesifikasi 100 laminar-flow di seluruh area manufaktur. Namun, selama
pembuatan produk yang sebenarnya menghasilkan materi partikulat dengan
peralatan, produk, dan (yang paling penting) orang dapat menyebabkan
lingkungan ini untuk menunjukkan tingkat partikel dua atau lebih lipat lebih besar
dari pada desain. Oleh karena itu, spesialis dalam desain pabrik farmasi dan
lingkungan ruang operasi rumah sakit mulai melihat lingkungan ini tidak hanya
dari sudut pandang partikel total per kaki kubik dari ruang saja, tetapi juga dari
sudut pandang jenis partikel, misalnya, rasio biokontaminasi pemancar penyakit
terhadap partikulat inert. Konsep lingkungan seperti perpindahan udara massal
dapat menyebabkan spesifikasi yang berarti untuk ruang di mana produk yang
tidak disterilkan secara tidak steril dapat diproduksi dengan tingkat kepercayaan
yang tinggi.

Saat berhadapan dengan lingkungan di mana steril produk dibuat, bahan


yang digunakan untuk pembangunan fasilitas, serta pakaian personil, pelatihan,
melakukan di tempat, pintu masuk dan jalan keluar personil, peralatan, dan
kemasan, dan produk, semuanya menanggung banyak jaminan produk. sterilitas
dan minimisasi partikulat asing. Pentingnya pelatihan dan perilaku personil tidak
dapat terlalu ditekankan dalam pemeliharaan lingkungan yang dapat diterima
untuk pembuatan produk ophthalmic steril atau agen farmasi steril di umum.
Personil harus dilatih dalam mode berpakaian yang benar dengan pakaian steril
dan nonshedding dan dengan teknik dan perilaku yang tepat untuk pembuatan
aseptik. Asosiasi Obat Parenteral dapat dihubungi di kantor mereka di Bethesda,
Maryland, untuk daftar film pelatihan yang tersedia tentang masalah ini. Untuk
memaksimalkan kenyamanan personil dan meminimalkan pelepasan sel
epidermis dan rambut, lingkungan kerja yang sejuk harus dijaga, dengan
kelembaban relatif terkontrol antara 40 dan 60%.

Pedoman tambahan tentang klasifikasi ruang bersih farmasi (yang mulai


berlaku efektif pada tanggal 1 Januari 1997, untuk Eropa). Gambar 18 Pemodelan
elemen hingga profil konsentrasi steady-state di mata manusia dari perangkat
hipotetis yang melepaskan dari satu sisi saja. (a) Pelepasan perangkat ke depan;
(b) rilis perangkat ke arah belakang. Unit konsentrasi sewenang-wenang (skala,
inset a); konsentrasi tertinggi ditandai x. Kontur ditunjukkan untuk bidang xz dan
untuk bidang xy melalui pusat. xz bagian mesh elemen hingga ditampilkan (inset
b); perangkat (buram untuk difusi) yang diwakili oleh daerah voided.
B. Teknik Manufaktur
Secara umum, larutan tetes mata air dibuat dengan metode yang menyerukan
pembubaran bahan aktif dan semua atau sebagian eksipien ke dalam semua atau
sebagian air dan sterilisasi larutan ini dengan cara memanaskan atau dengan
mensterilkan filtrasi melalui media steril atau media penyaringan membran
menjadi wadah steril. Jika tidak lengkap pada saat ini, larutan steril ini kemudian
dicampur dengan komponen steril tambahan yang dibutuhkan, seperti larutan
penyalur viskositas yang diberikan sebelumnya, bahan pengawet, dan sebagainya,
dan bets dibawa ke volume akhir dengan air steril tambahan. Suspensi berair
disiapkan dengan cara yang sama, kecuali sebelum membawa batch ke volume
akhir dengan air steril tambahan, padatan yang akan ditangguhkan sebelumnya
dibuat steril dengan panas, dengan paparan etilena oksida atau radiasi pengion
(gamma atau elektron ), atau dengan larutan dalam pelarut yang sesuai, filtrasi
steril, dan kristalisasi aseptik. Padatan steril kemudian ditambahkan ke bets, secara
langsung atau dengan cara pertama membubarkan padatan dalam sebagian kecil
bets. Setelah dispersi yang adekuat, batch dibawa ke volume akhir dengan air
steril.
Karena mata sensitif terhadap diameter partikel yang lebih besar dari 25 μm,
spesifikasi bahan baku yang tepat untuk ukuran partikel dari setiap padatan
terdispersi harus ditetapkan dan diverifikasi pada setiap banyak bahan baku dan
produk akhir. Pengendalian ukuran partikel bahan tersuspensi akhir sangat
penting, tidak hanya untuk kenyamanan produk tetapi juga untuk meningkatkan
stabilitas fisik dan ketahanan ulang suspensi sepanjang umur simpan dan masa
pakai pasien. Pembuatan beberapa produk suspensi mungkin memerlukan proses
yang dimodifikasi untuk mengendalikan ukuran partikel dan mendapatkan produk
steril.
Bila salep mata dibuat, semua komponen bahan baku harus diberikan steril
sebelum peracikan kecuali salep tersebut mengandung fraksi berair yang dapat
disterilisasi dengan penyaringan panas, penyaringan, atau pengion. Basa salep
disterilkan dengan panas dan disaring dengan tepat saat cair untuk menghilangkan
unsur partikulat asing yang asing. Ini kemudian dimasukkan ke dalam ketel
berlapis uap steril untuk menjaga salep dalam keadaan cair di bawah kondisi
aseptik, dan bahan aktif yang sebelumnya disterilkan dan eksipien ditambahkan
secara aseptik. Sementara masih cair, seluruh salep dapat dilewatkan melalui
pabrik koloid yang telah disterilisasi sebelumnya untuk dispersi yang memadai
dari komponen yang tidak larut. Gambar 18b
Setelah produk digabungkan dengan cara yang aseptis, produk ini dimasukkan
ke dalam kontainer yang telah disterilisasi sebelumnya. Metode sterilisasi
komponen kemasan yang umum digunakan meliputi paparan panas, gas etilena
oksida, dan iradiasi 60 Co (gamma). Bila suatu produk digunakan bersamaan
dengan prosedur operasi oftalmik dan harus memasuki area operasi aseptik,
bagian luar wadah utama harus diberikan steril oleh pabrikan dan dipelihara secara
steril dengan kemasan yang sesuai. Hal ini dapat dicapai dengan kemasan aseptik
atau dengan pemaparan dari produk kemasan yang sepenuhnya dikemas ke gas
etilena oksida, radiasi pengion, atau panas.
Setiap kali etilena oksida digunakan sebagai steril untuk bahan baku atau
komponen kemasan, kontrol proses yang ketat dan siklus aerasi yang divalidasi
diperlukan. untuk memastikan batas sisa yang lebih rendah yang diizinkan oleh
badan pengatur. Dengan kebutuhan, dan preferensi untuk, formulasi obat aktif
yang tidak teruji oleh dokter mata dan pasien, Konsep blow / fill / seal, yang juga
disebut metode form / fill / seal, telah mendapatkan penerimaan untuk pembuatan
produk oftalmik tanpa sugesti, terutama untuk produk sobek tiruan. Proses
Didalam, langkah pertama adalah mengeluarkan resin polietilena pada suhu dan
tekanan tinggi dan membentuk wadah dengan meniup resin ke dalam cetakan
dengan udara bertekanan.
Produk diisi saat udara dilepas, dan akhirnya wadah disegel di atas. Ada
beberapa artikel yang diterbitkan yang menjelaskan dan memvalidasi teknologi
ini. Automatic Liquid Packaging, Incorporated (Woodstock, IL) desain dan
fabricates Blow / Fill / Seal machines dan menyediakan pembuatan kontrak di
Amerika Serikat. Hollopack (BottlePack-6) menyediakan peralatan serupa di
Eropa.

C. Bahan Baku
Semua bahan baku yang digunakan dalam peracikan produk farmasi oftalmik
harus berkualitas tinggi. Spesifikasi bahan baku lengkap untuk setiap komponen
harus ditetapkan dan diverifikasi untuk setiap lot yang dibeli. Karena banyak
perusahaan farmasi meningkatkan efisiensi dan meningkatkan distribusi produk
dengan memenuhi syarat pabrik tunggal untuk menyediakan produk secara global,
menjadi perlu untuk memenuhi syarat eksipien untuk distribusi global. Eksipien
yang digunakan dalam produk perlu diuji untuk beberapa spesifikasi farmakope
untuk memenuhi persyaratan global (USP, Pharma Europe, Japanese
Pharmacopoeia). Bila bahan baku diberikan steril sebelum peracikan, reaktivitas
bahan bakunya media sterilisasi harus dievaluasi sepenuhnya, dan sterilisasi harus
divalidasi untuk menunjukkan kemampuannya untuk mensterilkan bahan baku
yang terkontaminasi sejumlah besar (10 5-10 7) mikroorganisme yang telah
terbukti paling tahan terhadap cara sterilisasi yang sesuai untuk itu bahan baku.
Seperti disebutkan sebelumnya, untuk komponen bahan baku yang akan masuk
mata sebagai suspensi pada kendaraan yang sesuai, ukuran partikel harus dikontrol
dengan hati-hati baik sebelum digunakan dalam produk maupun sebagai produk
jadi spesifikasi.
Seperti kebanyakan obat-obatan berair steril (dan nonster), bagian terbesar dari
komposisi adalah udara. Saat ini, USP 24 mengizinkan penggunaan air yang
dimurnikan sebagai bantuan farmasi untuk semua produk berair resmi, kecuali
preparat yang ditujukan untuk pemberian parenteral. Untuk persiapan yang
ditujukan untuk pemberian parenteral, USP 24 memerlukan penggunaan air untuk
injeksi (WFI), suntikan air steril, atau air bakteriostatik untuk injeksi sebagai alat
bantu farmasi. Karena beberapa farmasi produsen memproduksi sederet obat dan
perangkat oftalmik parenteral (larutan pengisap volume dan volume kecil dan
solusi 'hemat jaringan') serta obat tetes mata topikal, penyediaan kemampuan
manufaktur WFI dirancang menjadi fasilitas baru dan yang sudah ada untuk
memenuhi persyaratan ini.
Beberapa produsen telah membuat keputusan untuk menggabungkan semua
obat oftalmik dari WFI, sehingga menggunakan nilai tertinggi dari bahan baku ini
tersedia secara ekonomis untuk industri farmasi. Dengan demikian, sistem harus
dirancang untuk memenuhi semua persyaratan untuk WFI yang saat ini terdaftar
di USP dan pedoman yang tercantum untuk sistem semacam itu oleh FDA dalam
pedoman Good Manufacturing Practices untuk parenteral volume besar dan kecil.
Secara singkat, proposal ini panggilan untuk menghasilkan air dengan distilasi
atau dengan reverse osmosis dan penyimpanan dan peredarannya pada suhu yang
relatif tinggi hingga 80 C (atau dengan cara lain, pembuangannya setiap 24 jam),
di semua peralatan stainless steel dengan kualitas korosi tertinggi yang dapat
dicapai.

D. Peralatan
Perancangan peralatan untuk penggunaan di lingkungan lingkungan yang
terkendali mengikuti prinsip yang sama, baik untuk pembuatan injeksi umum
maupun untuk produsen obat-obatan ophthalmic steril. Semua tangki, katup,
pompa, dan perpipaan harus dari kelas baja tahan karat tahan karat yang terbaik.
Secara umum, tipe stainless steel 304 atau 316 lebih disukai.
Semua permukaan kontak produk harus diselesaikan baik secara mekanis
maupun dengan elektropolishing untuk memberikan permukaan sebebas mungkin
dari goresan atau cacat yang bisa berfungsi sebagai nidus untuk dimulainya
korosi. Perhatian harus diberikan dalam perancangan peralatan tersebut untuk
menyediakan sarana pembersihan dan sanitasi yang memadai. Untuk peralatan
yang akan berada di area pengisian aseptik, seperti mesin pengisian dan
pembatasan, perawatan harus dilakukan dalam desain mereka untuk menghasilkan
peralatan semaksimal mungkin dari mekanisme penghasil partikel.
Bila memungkinkan, konsep belt-or chain-drive harus dihindari dengan
bantuan peralatan tertutup atau hidrolik mekanisme. Selain itu, casing peralatan
yang berada langsung di atas wadah terbuka harus dipegang dengan minimum
absolut selama operasi pengisian dan penutupan untuk meminimalkan pengenalan
peralatan partikel partikulat atau penciptaan turbulensi udara Tindakan
pencegahan ini sangat penting saat aliran laminar digunakan untuk mengendalikan
lingkungan sekitar operasi filling-capping. Dalam desain peralatan untuk
pembuatan steril mata (dan nonophthalmic) farmaseutikal, produsen dan pemasok
peralatan yang beralih ke teknologi canggih yang digunakan dalam susu dan
kedirgantaraan industri, di mana konsep-konsep seperti CIP (bersih-di-tempat) ,
COP (bersih-out-of-tempat), otomatis pengelasan heliarc, dan electropolishing
telah digunakan selama beberapa tahun.
Sebagai panduan di sini, pembaca mengacu pada Standar 3A yang disebut
industri susu yang dikeluarkan oleh US Public Health Service. Beberapa obat baru
dan lebih manjur, seperti prostaglandin, yang diproduksi dengan konsentrasi
sangat rendah dalam formulasi jadi, mungkin memerlukan tindakan pencegahan
khusus selama peracikan dan pengolahan untuk mencegah hilangnya zat aktif
karena penyerapan / penyerapan ke dinding pengisi. garis dan / atau tangki
penyimpanan.

VIII. KELAS OPHTHALMIC PRODUK

A. Tetes mata topikal

Administrasi dan Dosis

Meskipun banyak metode eksperimental alternatif telah dicoba, penggunaan


tetes mata tetap merupakan metode utama pemberian untuk rute okular topikal.
Cara pemberian sendiri yang biasa adalah dengan meletakkan tetes mata dari
penetes atau botol penetes ke dalam cul-de-sac bagian bawah dengan menurunkan
kelopak mata, memiringkan kepala ke belakang, dan melihat langit-langit setelah
ujungnya mengarah ke bagian bawah kantung, dan menerapkan sedikit tekanan
pada bola karet atau botol plastik untuk memungkinkan satu tetes terbentuk dan
jatuh ke mata. Kebanyakan orang menjadi cukup ahli dalam metode ini dengan
beberapa latihan dan mungkin mengembangkan modifikasi mereka sendiri.
Namun, lansia, rematik, low vision, dan pasien glaukoma sering mengalami
kesulitan dalam melakukan self-administration dan mungkin memerlukan orang
lain untuk menanamkan tetesnya.
Apoteker harus menginstruksikan pasien untuk mengingat pertimbangan
berikut dalam pemberian tetes untuk membantu meningkatkan akurasi dan
konsistensi dosis dan untuk mencegah kontaminasi: pastikan bahwa tangan
bersih; Jangan menyentuh ujung penetes ke mata, jaringan di sekitarnya, atau
permukaan apapun; hapus meremas atau mengepakkan kelopak mata yang
menyebabkan berkedip; tempatkan tetes kantung konjungtiva, bukan di dunia;
tutup tutup beberapa saat setelah ditanamkan. Itu pemberian obat tetes mata
kepada anak kecil bisa menjadi tugas yang sulit.

Cara untuk menyederhanakan tugas melibatkan

Orang tua duduk di lantai atau permukaan rata dan menempatkan kepala anak
itu dengan kuat di antara paha orang tua dan menyilangkan kaki di atas truk dan
kaki anak yang lebih rendah. Tangan orang tua kemudian bebas menurunkan
kelopak mata dan mengatur tetesnya. Selain teknik yang tepat untuk mengelola
obat tetes mata, apoteker mungkin perlu menjelaskan kepada pasien teknik yang
benar untuk oklusi punctal sementara. Oklusi Punctal biasanya dicadangkan
untuk digunakan dengan obat ampuh yang dapat memiliki efek sistemik yang
merugikan dari administrasi okular topikal seperti dengan bloker β okular. Cairan
air mata mengalir ke saluran nasolakrimal melalui puncta yang terletak di bagian
medial kelopak mata dan cairan diarahkan ke puncta oleh aksi kedipan kelopak
mata. Itu meatus hidung adalah daerah yang sangat vaskular dalam rongga hidung
yang menerima cairan saluran nasolakrimal, dan obat-obatan yang terkandung
dalam air mata dapat diserap ke dalam sirkulasi sistemik dari area ini dan juga
dari penyerapan gastrointestinal.
Oklusi oklusi dapat dilakukan segera setelah ditanamkan mata tetes mata
dengan menutup mata dan menempelkan jari di antara bola mata dan hidung dan
memberi tekanan selama beberapa menit. Bagian pipih adalah salah satu dari
sedikit bentuk sediaan yang tidak diberikan dengan volume atau dosis yang tepat,
namun hal ini Metode dosis yang tampaknya tidak tepat cukup mapan dan
diterima oleh dokter mata. Itu volume setetes bergantung pada sifat fisiokimia
dari formulasi, terutama permukaan curam; desain dan geometri kantor
pengeluaran; dan sudut di mana dispenser ditahan sehubungan dengan permukaan
penerima. Pembuat produk oftalmik mengendalikan toleransi yang diperlukan
untuk bentuk sediaan dan wadah pengeluaran untuk memberikan ukuran tetesan
seragam.
Seberapa tepat dosis sebenarnya? Seperti disebutkan sebelumnya, volume air
mata normal adalah sekitar 7 μL, dan dengan berkedip sekitar 10 μL dapat
dipertahankan di mata. Sekitar 1,2 μL air mata diproduksi per menit, sekitar 16%
volume penggantian per menit. Droppers oftalmik komersial memberikan tetesan
sekitar 30 ± 50 μL. Karena itu, volume yang disampaikan secara normal lebih
dari tiga kali lipat lebih besar daripada yang dapat dipegang mata, dan cairan
yang tetap ada di mata terus menerus dikeluarkan sampai volume air mata normal
tercapai. Dapat dilihat, kemudian, penggunaan lebih dari 1 tetes / dosis harus
memperhitungkan volume cairan dan dinamika sistem lakrimal mata. Jika efek
beberapa tetes diinginkan, mereka harus diberikan 1 tetes setiap kali dengan
interval 3 sampai 5 menit di antara dosis. Beberapa dokter mungkin meresepkan
lebih dari 1 tetes / dosis untuk memastikan bahwa pasien mempertahankan
setidaknya 1 tetes mata.

Formulir Dosis

Larutan. Dua bentuk fisik utama tetes mata adalah larutan dan suspensi berair.
Hampir semua agen terapeutik oftalmik utama larut dalam air atau dapat
diformulasikan sebagai garam yang larut dalam air. Larutan homogen sebuah
menawarkan kepastian keseragaman dosis dan bioavailabilitas yang lebih baik
dan menyederhanakan pembuatan skala besar. Pemilihan dari bentuk garam yang
sesuai tergantung pada kelarutannya, konsentrasi terapeutik yang diperlukan,
toksisitas okular, efek pH, tonisitas, dan kapasitas buffer, kompatibilitasnya
dengan formulasi total, dan intensitas kemungkinan sensasi yang menyengat atau
terbakar (yaitu, reaksi tidak nyaman ). Bentuk garam yang paling umum
digunakan adalah hidroklorida, sulfat, nitrat, dan fosfat. Garam salisilat,
hidrobromida, dan bitartrat juga digunakan.
Untuk obat-obatan yang bersifat asam, seperti garam sulfonamida, natrium
dan dietilolamin yang digunakan. Efek yang dipilih dari bentuk garam dapat
diperoleh pada sifat produk yang dihasilkan ditunjukkan oleh larutan epinefrin
yang ada, seperti ditunjukkan pada Tabel 3. Bentuk bitartratnya adalah 1: 1
garam, dan gugus karboksil bebas bertindak sebagai penyangga yang kuat,
menahan netralisasi dengan air mata, dan dapat menyebabkan sengatan yang
cukup besar. Bentuk borate menghasilkan larutan dengan kapasitas penyangga
yang lebih rendah, pH yang hampir mendekati fisiologis, dan toleransi pasien
yang lebih baik; Namun, itu kurang stabil dari dua garam lainnya. Garam
hidroklorida menggabungkan stabilitas yang lebih baik daripada borate dengan
toleransi pasien yang dapat diterima.
Gel-Forming So1utions. Salah satu kelemahan dari larutan adalah waktu
tinggal mereka yang relatif singkat di mata. Hal ini telah diatasi sampai tingkat
tertentu oleh pengembangan larutan yang cair dalam wadah dan dengan demikian
dapat ditanamkan sebagai obat tetes mata tapi gel pada kontak dengan cairan air
mata dan memberikan waktu kontak meningkat dengan kemungkinan penyerapan
obat yang meningkat dan peningkatan durasi terapi. efek. Sejumlah transisi fase
cair-gel bergantung Sistem pengiriman telah diteliti dan dipatenkan. Mereka
bervariasi sesuai dengan polimer tertentu yang dipekerjakan dan mekanisme
mereka untuk memicu transisi ke fase gel di mata.
Mekanisme yang membuat mereka berguna bagi mata memanfaatkan
perubahan suhu, pH, kepekaan ion, atau kekuatan ion saat kontak dengan cairan
air mata atau karena adanya protein seperti lisozim dalam cairan sobekan. Sistem
sensitif termal, yang ditransformasikan ke fase gel oleh perubahan suhu yang
terkait dengan suhu tubuh, memiliki kemungkinan kerugian akibat pembentuk gel
dalam wadah saat mengalami kondisi iklim yang lebih hangat. Sistem sensitif pH
mungkin memiliki penggunaan terbatas untuk obat-obatan yang mengasuh
lingkungan yang netral ke lingkungan yang sedikit basa untuk stabilitas,
kelarutan, dll. Larutan pentahbisan gel telah dikembangkan dan disetujui oleh
FDA untuk timolol maleat, yang digunakan untuk mengurangi tekanan
intraokular (IOP) yang meningkat dalam pengelolaan glaukoma. Solusi oftalmik
maleolol maleat, seperti pada awalnya dikembangkan, memerlukan dosis dua kali
sehari untuk kebanyakan pasien. Dengan larutan pembentuk gel, keampuhan
menurunkan IOP diperpanjang dari 12 sampai 24 jam dan karenanya hanya
membutuhkan dosis satu kali sehari. Durasi kemanjuran yang diperpanjang ini
ditunjukkan untuk kedua produk pembentuk gel dalam uji klinis terkontrol.

Produk pembentuk gel pertama, Timolol XE menggunakan karet gellan


polisakarida dan dilaporkan gel in situ sebagai respons terhadap kekuatan ionik
yang lebih tinggi dari cairan tcar (Paten A.S. 4.861.760). Sistem gelling ion
sensitif yang sensitif telah dipatenkan 13 51. Produk kedua, (timolol maleat),
menggunakan polisaccharidexanthan sebagai zat pembentuk gel dan dilaporkan
mengalami gel pada kontak dengan cairan air mata, setidaknya sebagian karena
adanya lisozim protein air mata CU.S. Paten 6.174.524).
Suspense. Jika obat tersebut tidak cukup larut, maka bisa diformulasikan
sebagai suspensi. Susensi juga mungkin diinginkan untuk memperbaiki stabilitas,
ketersediaan hayati, atau khasiat. Suspensi ophthalmictopikal utama adalah agen
antiinflamasi steroid prednisolon asetat, deksametason, fluorometholon,
rimexolon. Garam prednisolon fosfat dan deksametason fosfat yang larut dalam
air tersedia, namun memiliki potensi steroid yang lebih rendah dan kurang
diserap.
Suspensi oftalik harus menggunakan obat dalam bentuk mikrofin biasanya
95% atau lebih dari partikel memiliki diameter 10 Hm atau kurang. Ini untuk
memastikan partikel tidak menyebabkan iritasi pada jaringan okular sensitif dan
dosis seragam diberikan ke mata. Karena suspensi terdiri dari partikel padat,
paling tidak secara teoritis memungkinkan mereka menyediakan waduk di
kantung kantung untuk aktivitas yang sedikit berkepanjangan. Namun, tampaknya
ini tidak terjadi karena partikel obat sangat kecil, dan dengan tingkat perputaran
air mata yang cepat, mereka dicuci dari mata relatif cepat.
Ilmuwan farmasi telah mengembangkan bentuk sediaan suspensi yang lebih
baik untuk mengatasi masalah stabilitas fisik yang buruk dan ketidaknyamanan
yang dirasakan pasien disebabkan beberapa bahan aktif. Aspek pengembangan
penting dari setiap suspensi adalah kemampuan untuk memasang ulang dengan
mudah partikel yang menetap sebelum ditanamkan di mata dan memastikan
bahwa dosis seragam diberikan. Ini akan ideal untuk merumuskan suspensi yang
tidak menetap karena pasien mungkin tidak selalu mengikuti instruksi berlabel
untuk goyang dengan baik sebelum digunakan. Namun, ini biasanya tidak layak
atau diinginkan karena viskositas yang dibutuhkan untuk menghambat
pengendapan partikel yang tidak dapat larut biasanya sangat berlebihan untuk
cairan mata. Ekstraksi yang berlawanan, yang memungkinkan penyelesaian
lengkap antara dosis, biasanya menyebabkan lapisan padat partikel yang
diaglomerasi. Itu sulit untuk resuspend.
Suspensi yang lebih baik telah dikembangkan, yang mengendalikan flokulasi
partikel bahan aktif yang tidak larut, sehingga tetap resuspended (95%) selama
beberapa bulan dan beberapa partikel yang diselesaikan dapat dengan mudah
disuspensikan kembali dengan beberapa detik getaran tangan yang lembut. Sarana
yang lebih baik ini menggunakan polimer berair yang larut dalam air dan
elektrolit bermuatan terbalik seperti polimer karbomer bermuatan negatif dengan
berat molekul sangat tinggi dan dimensi besar dan kation seperti natrium atau
kalium. Polimer vinil karboksi bermuatan negatif dilibatkan dalam
mengendalikan flokulasi partikel yang tidak larut, seperti rimexolon steroid, dan
kation membantu mengendalikan viskositas kendaraan sehingga pengendapan
secara substansial terbelakang, namun dapat dengan mudah dan seragam
disuspensikan kembali. dapat ditiadakan dari wadah tetes mata plastik
konvensional (Paten AS 5.461.081).
Dalam beberapa kasus, mungkin menguntungkan untuk mengubah bahan aktif
yang larut dalam air menjadi bentuk yang tidak larut untuk dikembangkan
sebagai bentuk dosis suspensi oftalmik. Ini bisa terjadi bila bermanfaat
memperpanjang umur simpan praktis dari bentuk yang larut dalam air, untuk
memperbaiki kompatibilitas dengan bahan komposisi lain yang diperlukan, atau
untuk memperbaiki toleransi okularnya. Contohnya adalah penghambat β-blocker
betaxolol HCL, yang merupakan agen penurun IOP yang efektif dengan
keunggulan keselamatan yang signifikan secara klinis untuk banyak pasien
asthma. Dengan dosis sediaan ophthalmic beberapa penderita mengalami
ketidaknyamanan yang ditandai sebagai stinging sementara atau terbakar saat di
instilasi. Meskipun hal ini tidak mengganggu keamanan atau kemanjuran produk,
diharapkan dapat meningkatkan tolerabilitas pasien. Banyak formulasi berbasis
cairan dicoba namun dengan keberhasilan yang terbatas. Ditemukan bahwa
bentuk betaxolol yang tidak larut (Betoptic @ S) dapat diproduksi secara in situ
dengan penggunaan kombinasi polimer poliionionik dengan berat molekul tinggi
seperti karbomer dan resin penukar kation asam sulfonat. Suspensi optimal yang
dihasilkan meningkatkan bioavailabilitas okular betaxolol sehingga konsentrasi
obat yang dibutuhkan untuk mencapai kemanjuran setara dengan bentuk sediaan
larutan dikurangi satu setengah dan toleransi okular meningkat secara signifikan.
Akan terlihat bahwa pelepasan aktif betaxolol aktif terjadi melalui pertukaran
dengan kation seperti natrium dan kalium dalam cairan air mata sehingga tingkat
air mata berkepanjangan obat dan peningkatan substansial pada bioavailabilitas
okuler (Paten A.94.911.920).
Bubuk untuk Rekonsiliasi. Obat yang hanya memiliki kestabilan terbatas dalam
bentuk cair disiapkan sebagai bubuk steril untuk pemulihan oleh apoteker
sebelum dikeluarkan ke pasien. Dalam oftalmologi, obat ini termasuk ¤-
chimotrypsin, echothiophate iodide (Phospholine Iodide), dapiprazole HCl (Rev-
Eyes), dan asetilkolin (Miochol). Serbuk steril biasanya diproduksi dengan
liofilisasi dalam botol kaca individu. Dalam bentuk bubuk obat ini memiliki umur
simpan lebih lama dari pada larutan. Mannitol biasanya digunakan sebagai bahan
bulking dan bantuan liofasia dan dilarutkan dalam larutan dengan obat sebelum
pengeringan. Dalam kasus echothiophate iodide, ditemukan bahwa kalium asetat
yang digunakan sebagai pengganti manitol sebagai alat pengeringan
menghasilkan produk yang lebih stabil. Rupanya adanya kalium asetat dengan
obat ini memungkinkan pengeringan beku ke kadar air residu lebih rendah (Paten
A.E. 3.681.495). Produk echothiophate yang stabil juga telah diproduksi dengan
pengeringan beku dari larutan alkohol tanpa bahan pengeringan atau penggulung,
namun produk ini tidak lagi dipasarkan.
Pengencer steril dan perendaman steril dikemas secara terpisah dilengkapi
dengan bubuk steril dan memerlukan teknik aseptik untuk menyusun kembali.
Apoteker sebaiknya hanya menggunakan pengencer yang dipasok oleh pabriknya
karena telah dikembangkan untuk mempertahankan potensi dan pelestarian
optimal solusi yang telah direkonstruksi. Kondisi penyimpanan dan ekspirasi
yang dating untuk solusi akhir harus ditekankan kepada pasien.

Bahan Inaktiv pada Tetes Topikal

Bahan terapi yang tidak aktif dalam larutan oftalmik dan bentuk sediaan
suspensi diperlukan untuk melakukan satu atau lebih dari fungsi berikut "atur
konsentrasi dan tonisitas, buRer dan atur pH, buktikan bahan aktif terhadap
dekomposisi, meningkatkan kelarutan, memberikan viskositas, dan bertindak.
sebagai pelarut. Penggunaan bahan-bahan yang tidak perlu harus dihindari, dan
penggunaan ramuan semata-mata untuk memberi warna, bau, atau rasa dilarang.
Pilihan bahan tidak aktif tertentu dan konsentrasinya tidak hanya didasarkan
pada kompatibilitas fisik dan kimiawi, tetapi juga pada biokompatibilitas dengan
jaringan okular yang sensitif dan halus. Karena persyaratan yang terakhir,
penggunaan bahan tidak aktif sangat dibatasi dalam bentuk dosis oftalmik.
Kemungkinan sistemik eRects akibat drainase nasolacia seperti yang telah
dibahas sebelumnya juga harus selalu diingat. FDA telah mengkatalogi semua
orang yang tidak aktif dalam produk obat yang disetujui dan memberikan
informasi ini di www.fda.gov/cder/drug/iig. Daftar tersebut disusun menurut
abjad dengan bahan tidak aktif dan menyediakan rute administrasi, bentuk dosis,
dan rentang penggunaan kuantitatif.

Tonisitas dan Agen Penyetelan Tonisitas. Di masa lalu, banyak penekanan


diberikan pada pengajaran apoteker untuk menyesuaikan tonisitas larutan
oftalmik dengan benar (yaitu, menggunakan tekanan osmotik yang sama dengan
cairan air mata, umumnya disepakati sama dengan 0,9% NaCl). Dalam meracik
solusi mata, lebih penting untuk mempertimbangkan aspek sterilitas, stabilitas,
dan pengawet dan tidak membahayakan aspek-aspek ini untuk mendapatkan
solusi isotonik yang tepat. Kisaran kesetaraan NaCl 0,5- 2,0% tidak menyebabkan
respons nyeri yang ditandai, dan kisaran sekitar 0,7-1,5% harus dapat diterima
oleh kebanyakan orang. Pabrikan berada dalam posisi yang jauh lebih baik untuk
melakukan penyesuaian yang tepat, dan dengan demikian produk mereka akan
mendekati isotonik, karena mereka berada dalam situasi persaingan dan tertarik
pada persentase penerimaan pasien yang tinggi untuk produk mereka. Dalam
kasus tertentu, konsentrasi obat terapeutik akan memerlukan penggunaan yang
mungkin dianggap sebagai tonisitas yang tidak dapat diterima. Ini adalah kasus
sodium sulfacetamide, dimana konsentrasi isotoniknya sekitar 3,5%, namun obat
ini digunakan pada konsentrasi 10-30%. Untungnya, mata tampaknya mentolerir
solusi hipertonik lebih baik daripada yang bersifat hidroponik. Berbagai buku
teks membahas masalah perhitungan dan penentuan tonikitas yang tepat.
Beberapa artikel [268] telah merekomendasikan metode praktis untuk
mendapatkan tonisitas yang dapat diterima dalam peracikan eksorsional. Bahan
penguat tonisitas yang umum termasuk NaCl, HCl, buRer salt, dekstrosa, gliserin,
propilen glikol, dan manitol.

pK Adjustment dan Buffers. PH dan bufering larutan oftalmik mungkin sama


pentingnya dengan pelestarian yang tepat, karena kestabilan obat tetes mata yang
paling umum digunakan sebagian besar dikendalikan oleh pH lingkungannya.
Pengusaha menempatkan penekanan khusus pada aspek ini, karena ekonomi
menunjukkan bahwa mereka menghasilkan produk dengan umur simpan yang
panjang yang akan mempertahankan potensi dan karakteristik produk berlabel
mereka di bawah kondisi penyimpanan yang beragam dan beragam di luar
kendali pembuatnya. Apoteker dan pedagang grosir harus terbiasa dengan
petunjuk penyimpanan berlabel untuk setiap produk dan memastikan
penyimpanannya dengan benar. Perhatian khusus harus diberikan pada produk
yang membutuhkan pendinginan. Stabilitas hampir semua produk dapat
ditingkatkan dengan pendinginan kecuali beberapa di antaranya penurunan
kelarutan dan presipitasi dapat terjadi. Pembekuan produk oftalmik, terutama
suspensi, harus dihindari. Siklus pembekuan-pencairan dapat menyebabkan
pertumbuhan partikel atau kristalisasi suspensi dan meningkatkan kemungkinan
iritasi okular dan hilangnya keseragaman dosis. Produk cairan kemasan kaca
dapat pecah karena perluasan volume larutan saat membeku. Sangat penting bagi
apoteker untuk memberi tahu pasien tentang penyimpanan dan penggunaan
produk tetes mata yang tepat untuk memastikan integritas dan penggunaannya
yang aman dan manjur.
Selain stabilitas eRects, penyesuaian pH dapat mempengaruhi kenyamanan,
keamanan, dan aktivitas produk. Kenyamanan dapat digambarkan sebagai
respons subyektif pasien setelah ditanamkan produk di kantung gigi (yaitu,
apakah dapat menyebabkan respons nyeri seperti menyengat atau terbakar). Iritasi
mata biasanya diakibatkan oleh peningkatan sekresi cairan air mata (mekanisme
pertahanan) untuk membantu pemulihan kondisi fisiologis normal. Oleh karena
itu selain disengaja yang ditemui, produk yang menghasilkan iritasi cenderung
akan memerah dari mata, dan karenanya kehilangan obat dengan lebih cepat
dapat terjadi dengan kemungkinan terjadinya respons terapeutik [15].
Idealnya, setiap produk akan dilapisi dengan pH 7,4, yang dianggap sebagai
pH fisiologis normal cairan sobek. Argumen untuk konsep ini adalah produk itu
akan nyaman dan memiliki aktivitas terapeutik yang optimal. Berbagai
percobaan, terutama pada kelinci, telah menunjukkan peningkatan suhu saat pH
meningkat, karena larutan yang mengandung konsentrasi tinggi dari basis obat
terlarut lipid yang tidak berionisasi, spesies yang dapat menembus penghalang
epitel kornea lebih cepat. . Ini tidak akan benar jika obat itu adalah bagian asam.
Air mata memiliki kapasitas buRer sendiri, dan diyakini dapat menetralkan pH
larutan yang ditanamkan jika jumlah larutan tidak berlebihan dan jika solusinya
tidak memiliki ketahanan kuat terhadap netralisasi. Aktivitas Pilocarpine ternyata
sama baik diterapkan dari kendaraan dengan nilai pH hampir fisiologis atau dari
kendaraan yang lebih asam, asalkan yang terakhir tidak kuat buper [269]. Sebuah
pH diRerence 6,6 versus 4.2 menghasilkan diRerence yang tidak signifikan secara
statistik dalam miosis pilokarpin [270]. Nilai pH larutan oftalik disesuaikan
dalam rentang untuk memberikan umur simpan yang dapat diterima. Uhen perlu,
mereka dibor secara memadai untuk menjaga stabilitas dalam rentang ini
setidaknya selama 2 tahun. Jika buRer dibutuhkan, kapasitasnya dikontrol
serendah mungkin, sehingga memungkinkan air mata membawa pH mata kembali
ke kisaran fisiologis. Karena kapasitas buRer ditentukan oleh konsentrasi bufer,
efect of bufer pada tonisitas juga harus diperhitungkan - alasan lain mengapa
produk oftalmik biasanya hanya sedikit buRered. Nilai pH bukanlah satu-satunya
faktor penyebab ketidaknyamanan dengan penggunaan beberapa larutan oftalmik.
Ini mungkin memiliki produk dengan pH rendah dan kapasitas buRer kecil yang
lebih nyaman dibandingkan produk sejenis dengan pH yang lebih tinggi dan
buRer yang lebih kuat. Solusi hidroklorida dan hidroklorida Epinephrine dan
dipietfrin, yang digunakan untuk pengobatan glaukoma, memiliki pH sekitar 3,
namun mereka memiliki kenyamanan yang tepat untuk digunakan setiap hari
selama bertahun-tahun. Larutan pH epinephrine yang sama memiliki kapasitas
buRer yang secara intrinsik lebih tinggi dan akan menghasilkan lebih banyak
ketidaknyamanan.
Agen anti-inflamasi nonsteroid asam menghasilkan sengatan dan
pembakaran yang signifikan pada penyuburan okular topikal, dan ini membatasi
konsentrasi obat yang dapat dikembangkan. CaReine, xanthine de rivative, telah
ditemukan untuk meningkatkan kenyamanan obat secara signifikan seperti
suprofen (Profenal) dengan membentuk kompleks in situ yang lemah dengan
NSAID (Paten A.S. 4.559.343).

Stablizers. Stabilizer adalah bahan yang ditambahkan ke dalam formula untuk


menurunkan laju dekomposisi bahan aktif. Antioksidan adalah bahan baku utama
yang ditambahkan ke beberapa larutan oftalmik, terutama yang mengandung
epinefrin dan obat-obatan teroksidasi lainnya. Sodium bisulfit atau metabisulfit
digunakan dalam konsentrasi sampai 0,3% larutan epinefrin hidroklorida dan
bitartrat. Larutan borokromat epinefrin memiliki kisaran pH 5,5-7,5 dan lebih
banyak tantangan diAcult terhadap formulator yang berusaha mencegah oksidasi.
Beberapa sistem antioksidan yang telah dipatenkan telah dikembangkan secara
khusus untuk senyawa ini. Ini terdiri dari asam askorbat dan asetilkistein, dan
natrium bisulfit dan 8-hydroxyquinoline. Asam isoascorbic juga merupakan
antioksidan eRective untuk obat ini. Sodium thiosulfate digunakan dengan larutan
sodium sulfacetamide.

Surfactants. Penggunaan surfaktan sangat tergantung pada perumusan larutan


ophthalmic. Toksisitas surfaktan adalah anionik> kationik >> nonionik. Beberapa
surfaktan nonionik digunakan pada konsentrasi rendah secara laten untuk
membantu penyebaran steroid dalam suspensi dan untuk mencapai atau
memperbaiki kejernihan solusi. Yang terutama digunakan adalah ester sorbitan
eter dari asam oleat (Polisorbat atau Tween 20 dan 80), polimer oktiletilat oktil
fenol (Tyloxapol), dan polioksil 40 stearat. Konsentrasi terendah yang mungkin
digunakan untuk melakukan fungsi yang diinginkan. ERect mereka pada eAcacy
pengawet dan kemungkinan pengikatan makromolekul mereka harus
diperhitungkan, dan juga eRect pada iritasi mata. Penggunaan surfaktan sebagai
larutan untuk solusi oftalmik kloramfenikol telah dijelaskan [271]. Komposisi ini
meliputi polioksil 40 stearat dan polietilen glikol untuk melarutkan kloramfenikol
0,5%. Residu ini-kosolven memberikan larutan kloramfenikol encer yang jelas
dan stabilisasi antibiotik dalam larutan berair. Ether minyak biji jarak
polietoksilat digunakan dilaporkan untuk solubilisasi pada larutan ophthalmic
Voltaren (diklofenak natrium) (Paten A.S. 4,960,799).

Viskositas-Impavement Agents. Polivinil alkohol, metilselulosa, hidroksipropil


metilselulosa, hidroksietilselulosa, dan salah satu dari beberapa polimer berpaut
silang dengan berat molekul tinggi asam akrilat, yang dikenal sebagai Carbomers
[270], biasanya digunakan untuk meningkatkan viskositas larutan oftalmik dan
suster pensiun. Meskipun mengurangi ketegangan permukaan secara signifikan,
manfaat utamanya adalah meningkatkan waktu kontak okular, sehingga
mengurangi tingkat drainase dan meningkatkan ketersediaan hayati obat. Manfaat
sekunder dari larutan polimer adalah elastisitas pelumas yang sangat subjektif,
namun terlihat pada banyak pasien. Salah satu kelemahan penggunaan polimer
adalah kecenderungan mereka mengeringkan sebuah film pada kelopak mata dan
bulu mata; Namun, ini bisa dengan mudah dihilangkan dengan menyeka jaringan
yang lembab.
Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa meningkatkan viskositas
produk oftalmik meningkatkan waktu kontak dan efek farmakologis, namun
sebuah dataran tinggi dicapai setelah peningkatan viskositas lebih lanjut
menghasilkan sedikit peningkatan atau tidak pada eRect. Lokasi dataran tinggi
bergantung pada obat dan formulasi. Blaugh dan Kanada [271] menggunakan
larutan metilselulosa yang menemukan peningkatan waktu kontak pada kelinci
hingga 25 cP (centipoise) dan leveling off pada 55 cP. Linn dan Jones [272]
mempelajari tingkat ekskresi lakrimal pada manusia dengan menggunakan larutan
zat warna dalam konsentrasi metilselulosa dari 0,25 sampai 2,5%, sesuai dengan
viskositas 6- 30.000 cP, yang terakhir menjadi gel tebal. Hasilnya ditunjukkan
pada Tabel 4.

Chrai dan Robinson [273] melakukan penelitian pada kelinci dan menemukan
bahwa, pada kisaran 1,0-12,5 cP

viskositas, ada penurunan tiga kali lipat dalam konstanta laju drainase dan
penurunan tiga kali lipat lebih lanjut pada rentang viskositas 12,5-100 cP.
Penurunan tingkat drainase ini meningkatkan konsentrasi obat dalam film air seni
precorneal pada waktu nol dan periode waktu berikutnya, yang menghasilkan
konsentrasi obat hibrid berair yang lebih tinggi. Besarnya peningkatan
konsentrasi obat dalam humor berair lebih kecil daripada peningkatan viskositas,
sekitar 1,7 kali, untuk kisaran 1,0-l2,5 cP, dan hanya peningkatan 1,2 kali lipat
lebih lanjut pada 100 cP. Karena penentuan langsung bioavailabilitas oftalmik
pada manusia tidak mungkin terjadi tanpa membahayakan mata, peneliti
menggunakan fluorescein untuk mempelajari faktor-faktor yang mempengaruhi
kemampuan bioavail di mata, karena penetrasinya dapat diukur pada manusia
melalui penggunaan fluorophotometer celah-lampu. Adler et al. [274], dengan
menggunakan teknologi ini, hanya ditemukan sedikit peningkatan penetrasi zat
warna pada rentang viskositas yang luas. Penggunaan data fluorescein untuk
memperkirakan emisi kendaraan ke obat tetes mata pada umumnya akan
dipertanyakan karena diRerensi besar dalam struktur kimia, sifat, dan
permeabilitas yang ada antara fluorescein dan kebanyakan obat oftalmik.
Kendaraan kental komersial utama adalah hidroksipropil metilselulosa
(Isopto) dan polivinil alkohol (Liquifilm). Produk isopto paling sering
menggunakan 0,5% selulosa dan berkisar antara 10 sampai 30 cP dalam
viskositas. Produk liquifllm memiliki viskositas sekitar 4-6 cP dan menggunakan
polimer 1,4%.
Meskipun biasanya dianggap sebagai penghasil inaktif yang tidak aktif dalam
formulasi oftalmik yang ditambahkan karena mengandung viskositas, banyak dari
polimer ini berfungsi sebagai pelumas okular. Mereka dipasarkan sebagai bahan
aktif pelumas okuler OTC yang digunakan untuk memberikan kelegaan dari
kondisi mata kering. Persyaratan peraturan untuk produk OTC ini ditemukan
dalam Peraturan Peraturan Federal FDA (21CFR349.l2), dan formulasi mereka
disajikan dalam Edisi Dua Belas dari Kandrod of Drugs Nonpasifprescription
APhA.
Singkatnya, ada banyak variabel yang harus disesuaikan dan banyak pilihan
eksipien yang diperlukan saat menjahit formulasi agen terapeutik tertentu untuk
aplikasi oftalmik. Tapi akhirnya pilihannya terletak pada menemukan sebuah
ramalan yang layak secara ekonomi yang secara klinis meningkatkan indeks
terapeutik untuk obat tersebut.

Kendaraan. Tetes ophthalmic, dengan beberapa pengecualian, cairan berair


menggunakan air murni USP sebagai pelarut. Uater untuk injeksi tidak diperlukan
seperti pada parenteral. Air baku yang dimurnikan dapat memenuhi standar USP
diperoleh dengan distilasi, deionisasi, atau reverse osmosis. Semua tetes oftalmik
harus diberikan steril. Minyak telah digunakan sebagai kendaraan untuk beberapa
produk bermata topikal yang sangat sensitif terhadap kelembaban. Tetracycline
HCl adalah antibiotik yang stabil hanya beberapa hari dalam larutan berair.
Dipasok sebagai suspensi steril 1% dengan Plastibase 50U dan petrolatum cair
ringan. Uhite petrolatum dan kombinasinya dengan petrolatum cair untuk
mendapatkan konsistensi yang tepat secara rutin digunakan sebagai wahana untuk
salep mata.
Ketika minyak digunakan sebagai kendaraan dengan cairan mata, mereka
harus memiliki kemurnian tertinggi. Minyak nabati seperti minyak zaitun, minyak
jarak, dan minyak wijen telah digunakan untuk peracikan secara tidak disengaja.
Minyak ini tunduk pada kekasaran dan karenanya harus digunakan dengan hati-
hati. Beberapa minyak komersial, seperti minyak kacang, mengandung zat
penstabil yang bisa membuat iritasi. Nilai minyak yang paling murni, seperti yang
digunakan untuk produk parenteral, akan disarankan untuk melakukan oftalmik.

Pengemas

Eyedrops telah dikemas hampir seluruhnya dalam botol penetes plastik sejak
diperkenalkannya dispenser plastik Drop-Tainer di tahun 1950an. Beberapa
produk masih tersisa dalam botol penetes kaca karena pertimbangan stabilitas
khusus. Keuntungan utama dari Drop-Trainer dan botol penetes plastik yang
dirancang dengan baik adalah kemudahan penggunaan oleh pasien, mengurangi
potensi kontaminasi, menurunkan berat badan, dan menurunkan biaya. Botol
plastik memiliki tip pengeluaran sebagai bagian integral dari paket. Pasien hanya
membuang tutupnya dan membalik botolnya terbalik dan meremas lembutnya
untuk membentuk satu tetes yang jatuh ke mata. Tip pengeluaran hanya akan
memberikan satu tetes atau aliran cairan untuk irigasi, tergantung pada tip desain
dan tekanan yang diterapkan. Ketika digunakan dengan benar, larutan yang
tersisa dalam botol hanya sedikit terkena kontaminan udara selama pemberian;
Dengan demikian, ia akan mempertahankan kandungan mikrobial yang sangat
rendah dibandingkan dengan botol kaca bergaya lama dengan unit penetes yang
terpisah.
Botol plastik dan tip pengeluaran terbuat dari resin polietilen densitas rendah
(LDPE), yang memberikan fleksibilitas dan inertensi yang diperlukan. Karena
komponen ini berhubungan dengan produk selama masa simpannya, mereka
harus dipilih dan diuji dengan cermat sesuai kesesuaiannya dengan penggunaan
oftalmik. Selain studi stabilitas pada produk dalam wadah di atas kisaran suhu
normal dan akselerasi, resin plastik harus lulus uji biologis dan kimia USP untuk
kesesuaian. Resin LDPE yang digunakan kompatibel dengan berbagai komponen
obat dan formulasi yang sangat luas. Kelemahan mereka adalah karakteristik
penyerapan dan permeabilitasnya. Bahan volatil seperti zat pengawet
chlorobutanol dan phenylethyl alcohol bisa bermigrasi ke dalam plastik dan
akhirnya meresap melalui dinding wadah. Penyerapan dan permeasi dapat
dideteksi oleh studi stabilitas jika penting. Jika komponen yang menyerap adalah
pengawet, pengujian berulang dari eRectiveness pra- servative dengan waktu
akan menentukan apakah kerugian itu signifikan. Jika perlu, kelebihan komponen
permeabel yang aman dan masuk dapat ditambahkan untuk menyeimbangkan
kerugian selama masa simpan produk. Cara lain untuk mengatasi permeasi efects
adalah dengan menggunakan paket sekunder, seperti blister atau kantong yang
terlepas dari bahan yang tidak dapat diperbaiki (mis., Aluminium foil atau vinil).
Botol penetes plastik juga mudah menyerap air, namun penurunan berat badan
dengan transmisi saluran air memiliki tingkat signifikansi yang menurun seiring
bertambahnya botol. Konsekuensi dari transmisi uap air harus dipertimbangkan
saat menilai kestabilan suatu produk.
Resin LDPE tembus pandang, dan jika obatnya peka terhadap cahaya,
diperlukan perlindungan paket tambahan. Hal ini dapat dicapai dengan
menggunakan resin yang mengandung zat penguat seperti titanium dioksida,
dengan menempatkan lengan buram di bagian luar wadah, atau dengan
meletakkan botol itu dalam karton karton. Obat-obatan yang sangat sensitif
cahaya, seperti epinefrin dan proparakain, mungkin memerlukan kombinasi
tindakan pengamanan ini. Pewarna, selain titanium dioksida, jarang digunakan
dalam wadah plastik; Namun, penggunaan pewarna biasa terjadi pada tutupnya.
Merah secara historis telah digunakan untuk me-driatics seperti atropin dan hijau
untuk miotik seperti pilocarpine. FDA dan industri oftalmik telah memperpanjang
skema warna topi untuk diRerentiate diRerent classes dari obat resep yang lebih
baru untuk kepentingan pasien yang mungkin menggunakan lebih dari satu
produk. Tujuannya adalah untuk membantu mencegah kesalahan dalam
pengobatan dan memperbaiki kepatuhan pasien. Penting bagi apoteker untuk
menjelaskan pengkodean warna ini kepada pasien dan / atau pengasuh karena
dapat dikalahkan jika tutupnya tidak dikembalikan ke wadah yang tepat setelah
setiap penggunaan. Warna yang digunakan untuk obat tertentu adalah sebagai
berikut:

 þ-Blocker: kuning atau biru


 Nonsteroid: Abu-abu
 Anti-infektiv: cokelat, tan
 Inhibitor karbonik anhidrat: orange

Apoteker harus mengeluarkan produk steril dan ophmalmik hanya pada wadah
yang belum dibuka. Fitur yang tampak jelas seperti pita selulosa atau logam di
sekitar tutup dan kemacetan disediakan oleh pabrikan, dan wadah tersebut
seharusnya tidak dibagikan jika barang tersebut hilang atau ada bukti pemindahan
dan penerapan kembali sebelumnya. Resin LDPE yang digunakan untuk botol
dan ujung pengeluaran tidak dapat diautoklaf, dan disterilkan dengan iradiasi
60Co gamma atau etilen oksida. Topi tersebut ditandai sedemikian rupa sehingga
ketika disekrupkan dengan kencang ke botol, ia menjalaninya dengan ujung
pemberian dan membentuk segel. Topi ini biasanya terbuat dari resin yang lebih
keras dari pada botol, seperti polystyrene atau polypropylene, dan juga disterilkan
oleh radiasi gamma atau paparan gas etilen oksida. Paket ophthalmic plastik telah
diperkenalkan yang menggunakan grade polypropylene khusus yang tahan
terhadap deformasi pada suhu autoklaf. Uith kemasan khusus ini, botolnya bisa
diisi, tip pengeluaran dan tutupnya diterapkan, dan keseluruhan produk
disterilkan dengan uap di bawah tekanan pada 121 ○ C.
Botol penetes gelas masih digunakan untuk produk yang sangat sensitif
terhadap oksigen atau mengandung komponen permeabel yang tidak stabil dalam
plastik. Bubuk untuk rekonstitusi juga menggunakan wadah kaca, karena
karakteristik perpindahan panasnya, yang diperlukan selama proses pengeringan
beku. Kaca yang digunakan sebaiknya USP tipe I untuk kompatibilitas maksimal
dengan proses sterilisasi dan produk. Wadah kaca dibuat steril dengan panas
kering atau sterilisasi otoklaf uap. Kaca Amber digunakan untuk ketahanan
cahaya dan lebih unggul dari kaca hijau. Unit penetes steril biasanya disuplai
secara terpisah. Biasanya disterilkan dengan gas dalam blister yang terdiri dari
vinil dan Tyvek, bahan polipropilena berpori dan berpori. Rakitan penetes terbuat
dari gelas plastik LDPE atau bola lampu karet. Pabrikan dengan hati-hati menguji
bahan plastik dan karet yang sesuai untuk digunakan dengan produk; Oleh karena
itu, mereka harus dibagikan dengan produknya. Apoteker harus menempatkan
unit penetes secara aseptik ke dalam produk sebelum mengeluarkan dan
memasukkan pasien pada tindakan pencegahan yang akan digunakan untuk
mencegah kontaminasi.

Multidose Packaging of Unpreserved Topical Drops. Dalam beberapa kasus,


mungkin diinginkan untuk menyediakan produk tanpa pengawet antimikroba
untuk pasien yang menunjukkan kepekaan terhadap berbagai bahan pengawet.
Hal ini dapat dicapai dengan penggunaan wadah dosis satuan, namun ini biasanya
mengandung lebih dari itu diperlukan untuk penggunaan tunggal, jadi jika pasien
mengabaikan label dan membuat banyak penggunaan konten, ada peningkatan
risiko kontaminasi.
Peraturan FDA untuk cairan oftalmik memungkinkan penggunaan kemasan
multidosis yang tidak diawetkan jika produk tersebut dikemas dan diberi label
sedemikian rupa sehingga melindungi dan melindungi bahaya akibat kontaminasi
selama penggunaan (21CFR 200.50). Dengan demikian, wadah dosis unit yang
sama dapat dimodifikasi untuk menggunakan tutup yang dapat ditutup kembali,
label yang dimodifikasi untuk membatasi pemakaian hingga jumlah dosis
minimum seperti disalurkan setelah 12 jam dari penggunaan awal dan membatasi
volume yang sesuai ke jumlah dosis yang diharapkan hanya dengan sedikit
overfill jika perlu. Mungkin perlu menggunakan paket sekunder untuk
memperlambat aliran uap uap secara signifikan, tergantung pada perbandingan
permukaan-ke-vokal dari paket utama.

B. Bentuk Dosis Semipadat: Salep dan Gel Optalmik

Formulasi

Bentuk sediaan semipadat dasar yang digunakan dalam optologi adalah salep
anhidrat dengan dasar petrolatum. Kendaraan salep biasanya merupakan campuran
minyak mineral dan petrolatum putih. Minyak mineral ditambahkan untuk
mengurangi titik leleh dan memodifikasi konsistensi. Keuntungan utama dari
salep berbasis minyak adalah blandness dan sifat anhidrat dan inert mereka, yang
membuat mereka cocok untuk obat-obatan yang sensitif terhadap kelembaban.
Salep mata yang mengandung antibiotik digunakan cukup sering mengikuti
prosedur operasi, dan keamanannya didukung oleh pengalaman ahli bedah mata
yang terkenal [275], yang, pada lebih dari 20.000 pasien pascaoperasi, tidak
melihat sisi yang sekunder akibat penggunaan salep. Tidak ada gangguan pada
penyembuhan luka epitel atau stroma yang ditunjukkan oleh salep tetes mata yang
saat ini digunakan yang diuji oleh Hanna et al. [276]. Penyidik yang sama
melaporkan bahwa, bahkan jika salep ini terperangkap di ruang anterior dan tidak
melebihi 5% volume, sedikit atau tidak ada reaksi yang disebabkan [277]. Reaksi
granula yang memerlukan eksisi bedah telah dilaporkan sekunder akibat
penyuntikan salep terapeutik ke dalam kantong lakrimal [278].
Kelemahan utama penggunaan salep oftalmik adalah sifatnya yang berminyak
dan kaburnya penglihatan yang dihasilkan. Mereka paling sering digunakan
sebagai terapi malam hari tambahan, dengan obat tetes mata diberikan di siang
hari. Penggunaan malam hari meniadakan kesulitan yang dihasilkan dengan
mengaburkan penglihatan dan dinyatakan. untuk memperpanjang retensi okular
bila dibandingkan dengan tetes. Salep digunakan hampir secara eksklusif sebagai
pembawa untuk antibiotik, sulfonamida, antijamur, dan anti-inflamasi. Pembawa
petrolatum juga digunakan sebagai pelumas okular setelah operasi atau untuk
mengobati berbagai sindrom mata kering. Ahli anestesi mungkin meresepkan
obat salep untuk pasien bedah non-mata-mata untuk mencegah kondisi mata
kering yang parah dan menyakitkan yang dapat berkembang selama operasi yang
berkepanjangan. Salep petrolatum dikenali sebagai emolien OTC yang aman dan
efektif (21CFR 349.14), dan produk emolien dipatenkan diterbitkan di edisi
kedua belas dari APhA Handbook of Nonprescription Drugs.
Basis petrolatum anhidrat dapat dibuat lebih banyak dengan air melalui
penggunaan turunan lanolin cair anhidrat. Obat dapat dimasukkan ke dalam basa
semacam itu dalam larutan berair jika diinginkan. Poliolilol 40 stearat dan
polietilena glikol 300 digunakan dalam salep anti infeksi untuk melarutkan
prinsip aktif di dasar sehingga salep dapat di sterilisasi dengan filtrasi aseptik.
Basis emulsi kosmetik, seperti basis emulsi minyak-dalam-air (o / w) yang
populer di bidang dermatologi, tidak boleh digunakan di mata, juga tidak boleh
emulsi cair, karena iritasi okular yang dihasilkan oleh sabun dan surfaktan yang
digunakan untuk membentuk emulsi.
Dalam usaha untuk merumuskan basis anhidrat, tapi mudah larut, semipadat
untuk penggunaan oftalmik potensial, lima basis dipelajari [279]. Bagian
nonaqueous dari dasar adalah gliserin atau polietilen glikol dalam konsentrasi
tinggi. Matriks yang digunakan untuk membentuk fase meliputi silika, Gantrez
AN-139, dan Carbopol 940. Hasil iritasi mata tidak dilaporkan, namun penulis
mempelajari basis perwakilan dari laporan penelitian tersebut dan menemukan
bahwa mereka cukup mengganggu mata kelinci. Iritasi ini diyakini terutama
karena tingginya konsentrasi poliol yang digunakan sebagai kendaraan.
Basis gel semipadat berair telah dikembangkan yang memberikan waktu
tinggal lebih lama secara signifikan di kantung-kantung dan meningkatkan
ketersediaan hayati obat bius dan, dengan demikian, dapat memperpanjang
tingkat terapeutik di mata. Gel tersebut mengandung polimer cross-linked dengan
berat molekul tinggi untuk memberikan viskositas tinggi dan sifat reologi yang
optimal untuk retensi okuler yang berkepanjangan. Hanya diperlukan konsentrasi
polimer yang relatif rendah, sehingga basis gel lebih dari 95% air.
Schoenwald dkk. [280] menunjukkan retensi okular unik dari basis gel
polimer ini pada kelinci, di mana miotic efect dari pilocarpine secara signifikan
berkepanjangan. Penggunaan polimer lain, seperti gusi selektif, polivinil alkohol,
dan poliakrilamida pada viskositas jelas yang sebanding, tidak memberikan efect
yang berkepanjangan secara signifikan. Seruan pilocarpine yang berkepanjangan
juga telah ditunjukkan dalam uji klinis manusia, di mana satu aplikasi dari 4
karagenan HCl mengandung carbomer pada waktu tidur, memberikan durasi 24
jam pengurangan tekanan intraokular (IOP), dibandingkan dengan biasanya
dibutuhkan q.i.d. dosis untuk larutan pilokarpin [281]. Akibatnya, beberapa
pasien glaukoma sekarang dapat menggunakan pilocarpine dalam basis gel berair
(Pilopine HS Gel), dosis hanya sekali sehari pada waktu tidur untuk
mengendalikan TIO mereka tanpa gangguan penglihatan yang signifikan yang
dialami pada siang hari untuk penggunaan pil tetes pilocarpine konvensional. Gel
tersebut diaplikasikan dalam sebuah strip kecil di sacrium konjungtiva bawah dari
tabung salep oftalmik.
Basis gel polimer karbomer itu sendiri telah digunakan dengan sukses untuk
mengobati kasus mata kering yang sedang sampai parah (kevatoconjunctiritiz
zicca) [282]. Sindrom mata kering biasanya ditandai dengan kekurangan produksi
air mata dan oleh karena itu memerlukan pelekatan jarum suntik buatan mata air
yang berair untuk menjaga epitel kornea tetap lembab. Basa gel yang digunakan
dalam jumlah kecil memberikan pelumasan yang berkepanjangan ke jaringan
okular eksternal, dan beberapa pasien telah mengurangi frekuensi dosis untuk
mengendalikan gejala mereka hingga tiga kali sehari atau kurang.
Sterilitas dan Preservasi
Sejak Oktober 1973, peraturan FDA mewajibkan semua itu salep tetes mata
A.S. menjadi steril. Persyaratan hukum ini adalah hasil dari beberapa survei
tentang kontaminasi mikrobial salep mata, dan mengikuti laporan di Swedia dan
United Hingdom infeksi mata berat akibat penggunaan salep nonster. Dalam
survei yang diterbitkan pada tahun 1973, FDA menemukan bahwa dari 82 batch
salep oftalmik yang diuji dari 27 produsen, 16 batch terkontaminasi, termasuk 8
antibiotik yang mengandung salep. Tingkat kontinuitas rendah dan pada dasarnya
adalah jamur dan ragi [283]. Kelonggaran waktu dalam menerapkan persyaratan
hukum untuk sterilitas salep dibandingkan dengan solusi dan suspensi adalah
karena tidak adanya tes sterilitas yang dapat diandalkan untuk salep berbasis
minyak hewan sampai isopropil miristat digunakan untuk melarutkan salep ini
dan memungkinkan pemulihan yang lebih baik. mikroorganisme yang layak
dengan filtrasi membran. Para manajeman menemukan bahwa, sebenarnya,
banyak salep mereka steril, namun mereka merevisi prosedur manufaktur mereka
untuk meningkatkan kepastian sterilitas.
Zat atau campuran zat yang sesuai untuk mencegah pertumbuhan, atau
hancuran, mikroorganisme yang secara klinis diperkenalkan selama penggunaan
harus ditambahkan ke salep tetes mata yang dikemas dalam wadah multiuse,
terlepas dari metode sterilisasi yang digunakan, kecuali jika diarahkan lain dalam
monograf individual , atau kecuali formula itu sendiri bersifat bakteriologis (USP
24). Schwartz [284] berkomentar bahwa salep steril tidak dapat dikontaminasi
secara berlebihan dengan penggunaan biasa karena konsistensinya dan fakta
bahwa dalam mikroorganisme menengah yang tidak berair hanya bertahan tetapi
jangan berkembang biak. Pemberian pengawet anti mikroba dievaluasi dengan
menggunakan metodologi pengujian dan kriteria USP 24 untuk salep dengan
dasar berair (Kategori 1) atau dasar tidak berair (Kategori 2). Kriteria uji untuk
salep petrolatum anhidrat dipenuhi jika tidak ada peningkatan konsentrasi awal
bakteri, ragi, atau cetakan yang layak pada 14 dan 28 hari setelah tes.

Pengemasan

Salep ophthalmic dikemas dalam tabung timah kecil yang bisa dilipat,
biasanya menahan 3,5 g produk. Tabung timah murni kompatibel dengan
berbagai macam obat dalam salep berbasis minyak hewan. Tabung aluminium
telah dipertimbangkan dan akhirnya bisa digunakan karena harganya lebih rendah
dan sebagai alternatif jika pasokan timah menjadi masalah. Sampai teknologi
pelapisan internal untuk kemajuan tabung ini, tabung aluminium akan menjadi
pilihan kemasan sekunder. Tabung plastik yang terbuat dari resin LDPE fleksibel
juga telah dianggap sebagai bahan alternatif, namun tidak robek dan cenderung
menyedot salepnya. Tabung plastik yang baru-baru ini diperkenalkan sebagai
wadah pasta gigi telah diselidiki dan mungkin merupakan pengganti timah
terbaik. Tabung ini adalah laminasi plastik dan berbagai bahan, seperti kertas atau
foil. Tabung dapat dirancang dengan pemilihan bahan laminasi dan pengaturan
dan ketebalannya untuk memberikan kesesuaian, stabilitas, dan sifat penghalang
yang diperlukan. Berbagai jenis tabung logam disegel dengan menggunakan
lapisan perekat yang hanya menutupi bagian dalam bagian bawah tabung terbuka
untuk membentuk crimp, yang tidak menghubungi produk. Tabung yang
dilaminasi biasanya disegel dengan panas. Crimp biasanya berisi kode lot dan
tanggal kedaluwarsa. Tabung yang diisikan dapat diuji untuk leakers dengan
menyimpannya dalam posisi horizontal dalam oven pada suhu 60 ○ C selama
paling sedikit 8 jam. Tidak ada kebocoran yang harus dibuktikan kecuali untuk
kuantitas menit yang hanya bisa datang dari dalam kerutan tabung atau ujung
tutupnya. Tutup sekrup terbuat dari polietilena atau polipropilena Polipropilena
harus digunakan untuk sterilisasi auto- clave, namun bahan tersebut dapat
digunakan saat tabung disterilisasi dengan gas. Fitur yang jelas terlihat diperlukan
untuk salep tetes mata steril dan dapat dilakukan dengan menyegel tabung atau
karton yang menahan tabung sehingga isinya tidak dapat digunakan tanpa
memberikan bukti penghancuran segel yang terlihat. Tabung Teledyne Uirz yang
digunakan oleh kebanyakan produsen memiliki flensa pada tutup yang terlihat
hanya setelah tabung dibuka pertama kali.
Tabung bisa menjadi sumber partikel logam dan harus dibersihkan dengan
hati-hati sebelum sterilisasi. USP berisi prosedur uji dan membatasi tingkat
partikel logam dalam salep oftalik. Jumlah partikel logam yang terdeteksi di
bawah 30 pembesaran yang 50 μm atau lebih besar dalam dimensi apapun
dihitung. Persyaratan dipenuhi jika jumlah total partikel tersebut dihitung dalam
10 tabung tidak lebih dari 50 dan jika tidak lebih dari satu tabung ditemukan
mengandung lebih dari 8 partikel tersebut.
C. Bentuk Dosis Padat: Sisipan Okular

Pada masa-masa sebelumnya lamellae atau disk gelatin gliserald digunakan untuk
memasok obat ke mata dengan memasukkan selubung kelopak mata. Cairan air
mata berair melarutkan lamella dan melepaskan obat untuk penyerapan. Literatur
medis juga menggambarkan strip kertas steril yang diresapi dengan obat untuk
penyisipan di mata. Ini tampaknya merupakan upaya pertama dalam merancang
bentuk dosis okular pelepasan yang bertahan.

Nonerodible Ocular Inserts

Pada tahun 1975, bentuk dosis topikal kontrol-rilis pertama dipasarkan di


Amerika Serikat oleh Alza Cor- poration. ZaRaroni [285] menjelaskan sistem
Alza therapi apeutic sebagai alat yang mengandung obat atau bentuk sediaan
yang mengatur obat atau obat pada tingkat terprogram, di Situs tubuh tertentu,
untuk jangka waktu yang ditentukan untuk memberikan kontrol terus menerus
terhadap terapi obat dan terhadap pertahankan kontrol ini selama periode yang
panjang. Sistem terapeutik untuk pemberian progesteron progesterina, pengiriman
skopolamin transdermal, dan pemberian obat sistemik secara oral juga telah
dikembangkan.
Sistem Ocusert Pilo-20 dan Pilo-40 Ocular Therapheicic adalah membran elips
yang lembut dan fleksibel dan dirancang untuk ditempatkan di kantung tembus
inferior antara sklera dan kelopak mata dan melepaskan pilocarpine secara
kontinu pada mantap. rate selama 7 hari Rancangan bentuk dosis dijelaskan oleh
Alza dalam hal sistem terapeutik terbuka, memiliki tiga komponen utama "(a)
obat, (b) modul pengiriman obat, dan (c) platform. Dalam sistem Okuals Pilo-20
dan Pilo-40, modul pengiriman obat terdiri dari (a) reservoir obat, pilocarpine
(basis bebas), dan bahan pembawa, asam alginat; (b) kontroler laju, membran
kopolimer etilena vinil asetat (EVA); (c) sumber energi, konsentrasi pilocarpine
di reservoir; dan (d) portal pengiriman, membran kopolimer. Komponen platform
untuk pilocarpine Ocusert terdiri dari membran kopolimer EVA, yang berfungsi
sebagai perumahan, dan cincin annular membran yang diresapi dengan titanium
dioksida yang membentuk batas putih untuk visibilitas. Struktur la- minate dari
Ocusert terlihat pada Gambar 19. Bentuk pilocarpine bebas digunakan, karena
menunjukkan karakteristik hidrofilik dan lipofilik. Penggunaan garam pilocarpine
yang sangat larut dalam air mengharuskan penggunaan selaput hidrofilik, yang
jika secara osmotik menyerap air dalam jumlah berlebihan, akan menyebabkan
penurunan yang signifikan dalam tingkat pelepasan dengan waktu. Penggunaan
basis bebas memungkinkan pilihan membran hidrofobik yang lebih banyak yang
relatif mudah untuk air; Dengan demikian tingkat pelepasan bergantung pada
lingkungan tempat penempatannya. EVA, kopolimer hidrofobik yang dipilih,
ditemukan sangat kompatibel dengan jaringan okular sensitif [286], sebuah fitur
penting.
The pilocarpine Ocusert dilihat oleh Alza untuk oRer sejumlah keuntungan
teoritis atas drop terapi untuk pasien glaukoma. Ocusert menunjukkan pasien
hanya seperempat sampai seperdelapan jumlah pilokarpin, dibandingkan dengan
terapi drop. Hal ini dapat menyebabkan berkurangnya tingkat eRects dan
toksisitas lokal. Ini menyediakan kontrol IOP secara terus-menerus, sedangkan
tetes yang digunakan empat kali sehari dapat memungkinkan waktu di mana IOP
dapat naik. Selain itu, Ocu- sert menyediakan lebih banyak kenyamanan pasien
dan kepatuhan yang lebih baik, karena dosis tersebut perlu dilakukan hanya sekali
seminggu. Namun, pengalaman klinis tampaknya menunjukkan bahwa Ocusert
memiliki masalah kepatuhan sendiri (yaitu, retensi di mata selama 7 hari penuh).
Pasien harus memeriksa secara berkala untuk melihat bahwa unit masih berada di
tempat, terutama pada pagi hari saat timbul. Penggantian unit terkontaminasi
dengan yang baru dapat meningkatkan perbedaan harga dari terapi Ocusert yang
sudah mahal dibandingkan dengan penurunan suhu rendah atau terapi gel satu
kali sehari. Selain itu, beberapa pasien menemukan posisi Ocusert di mata
menjadi menantang.
Fig. 19 Elements and dimensions of pilocarpine Ocusert system.

Lensa kontak lunak, terbuat dari bahan plastik hidrofilik yang sama yang
digunakan untuk koreksi penglihatan, juga digunakan sebagai perban kornea
untuk melindungi kornea selama proses penyembuhan setelah operasi. Mereka
bisa dipasang ke mata dan disisipkan dan dikeluarkan oleh dokter mata. Mereka
biasanya digunakan tanpa correection (lensa plano) dan dikeluarkan oleh dokter
mata. Karena mereka digunakan dalam kornea yang terganggu, perhatian besar
harus dilakukan untuk mencegah kontaminasi mikroba.

Erodible Ocular Inserts

Karena polimer telah ditambahkan ke larutan untuk meningkatkan viskositas dan


retensi okular, tidak mengherankan bahwa larutan serupa telah dikeringkan untuk
membentuk film dari sistem obat polimer. Film-film yang dimasukkan ke dalam
cul-de-sac mata yang lebih rendah telah dilaporkan meningkatkan waktu retensi,
meningkatkan bioavailabilitas obat, dan memperpanjang terapi eRect. Penyisipan
okular yang dibuat dengan polimer yang larut dalam air menyerap cairan air mata
dan perlahan-lahan larut dan terkikis, melepaskan kandungan obatnya. Sisipan
yang dapat dimodifikasi memiliki keuntungan potensial karena tidak harus
dikeluarkan pada akhir interval pemberian dosis yang berguna, memberikan dosis
yang lebih tepat kepada mata dari bentuk dosis unit, dan tidak memerlukan
pengawet, sehingga mengurangi risiko merangsang sensitivitas. Selain itu,
dimungkinkan mengurangi dosis yang diterapkan dibandingkan dengan tetes mata
konvensional dan mengurangi risiko efek merugikan lokal atau sistemik.
Kerugian potensial termasuk kesulitan untuk mencapai pengiriman obat tanpa
urutan nol konstan karena matriksnya mengikis, dan dalam beberapa kasus,
mereka mungkin terjepit dari mata karena pergerakan kelopak mata sebelum
siklus pengiriman selesai. Mereka mungkin memerlukan sterilisasi terminal, dan
ini mungkin akan merusak stabilitas dan dapat menghasilkan produk degradasi
yang tidak diinginkan. Penelitian pengiriman obat-obatan yang cukup banyak
telah dilakukan dan dilaporkan untuk berbagai sisipan okular yang mudah-
meledak (287-291).
Penyisipan yang mudah meledak yang dikembangkan sebagai sistem
pengiriman obat okular potensial dipasarkan sebagai obat resep untuk sifat
pelumas dari basis polimer. Lacrisert adalah suntikan oftalmik steril yang
digunakan dalam pengobatan sindrom mata kering sedang sampai berat dan
biasanya direkomendasikan untuk pasien yang tidak dapat memperoleh kelegaan
simtomatik dengan larutan sobekan tiruan. Penyisipan terdiri dari 5 mg
hidroksipropilselulosa dalam bentuk batang berbentuk sekitar 1,27 mm diameter
sekitar 3,5 mm. Pengawet tidak digunakan, karena pada dasarnya anhidrat.
Batang selulosa yang cukup kaku ditempatkan di kantung konjungtiva bawah dan
pertama menyerap air dari air mata dan setelah beberapa jam membentuk massa
seperti gel, yang secara bertahap mengikis saat polimer larut. Tindakan ini
mengental film air mata dan membantu meningkatkan pelumasan, yang dapat
memberikan kelegaan simptomatik untuk keadaan mata kering. Biasanya
digunakan sekali atau dua kali sehari.
Perisai kornea adalah alat kesehatan yang digunakan sebagai pelindung
perlindungan kornea dan memungkinkan penyembuhan setelah operasi. Awalnya,
lensa kontak lunak hidrofilik yang digunakan untuk koreksi penglihatan
digunakan sebagai perisai kornea. Kolagen kemudian diperkenalkan sebagai
pengganti lensa perban noneroding plastik. Mereka banyak digunakan saat ini
sebagai alat pelindung sementara untuk penyembuhan kornea. Selain penggunaan
perban kornea yang sesuai, mereka telah diestimasi sebagai zat pembawa obat
untuk memberikan pengiriman obat yang terus-menerus ke kornea oleh dokter
mata [292].
Kolagen banyak digunakan untuk aplikasi biomedis. Ini menyumbang sekitar
25% dari total protein tubuh pada mamalia dan merupakan protein utama jaringan
ikat, tulang rawan, dan tulang. Yang penting, struktur sekunder dan tersier dari
kolagen manusia, babi, dan sapi sangat mirip, sehingga memungkinkan untuk
menggunakan kolagen berenergi di dalam tubuh manusia. Perisai kolagen
dirancang untuk menjadi lensa perban tempur steril, sekali pakai, temporal yang
sesuai dengan bentuk mata dan melindungi kornea. Mereka tidak jelas secara
optik dan mengurangi ketajaman visual ke kisaran 20 / 80-20 / 200. Mereka diRer
terutama di sumber kolagen, biasanya sapi atau babi, dan waktu pelarutannya di
kornea, berkisar antara 12 sampai 72 jam. Waktu pembubaran dikendalikan
selama pembuatan dengan memvariasikan tingkat keterkaitan silang biasanya
dengan paparan sinar ultra violet.

D. Bentuk Dosis Intraoskular

Produk opthalmic, yang diperkenalkan ke dalam struktur interior mata terutama


selama operasi okular, adalah kelas khusus yang memerlukan penerapan
teknologi dari bentuk dosis parenteral dalam desain, kemasan, dan pembuatannya.
Perkembangan retinitis sitomegalovirus (CMV) sebagai infeksi op-portunistik
yang umum pada pasien AIDS telah meningkatkan perluasan produk okular ini
untuk memasukkan sisipan padat dan suntikan agen antivirus yang diberikan
langsung ke rongga vitreus. Seperti yang dibahas sebelumnya, administrasi
topikal dan sistemik sering gagal mencapai konsentrasi terapeutik di rongga
vitreus.
Operasi mata telah berkembang pesat dalam tiga dekade terakhir, terutama
dengan kemampuan ahli bedah untuk beroperasi di segmen posterior. Dokter
mata dapat melakukan operasi vitreoretinal dan mengembalikan fungsi visual
yang signifikan pada pasien dengan komplikasi diabetes, endophthalmitis, dan
retina air mata dan detasemen. Juga, kemajuan signifikan telah dilakukan pada
operasi segmen anterior, terutama untuk operasi katarak, di mana penggantian
lensa kristal alami berawan atau buram dengan lensa intraokular plastik atau
silikon dapat mengembalikan ketajaman penglihatan dan memungkinkan pasien
mencapai peningkatan yang signifikan dalam keadaannya. kualitas hidupnya
Kemajuan teknologi ini telah memberi penekanan lebih besar pada
pengembangan produk yang diformulasikan dan dikemas secara khusus untuk
penggunaan traokular. Hal ini menyebabkan pengembangan larutan pengairan
yang lebih baik, injeksi intraokular, viskoelastik, sisipan vitreous, dan injeksi
intravitreal.

Intraocular Irrigating Solutions

Komponen penting operasi okular adalah penggunaan larutan fisiologis


simulasi untuk melembabkan dan menginkronkan jaringan okular pada
permukaan luar serta segmen mata anterior dan posterior intraokular. Eksternal,
solusinya mempertahankan permukaan lembab yang mencegah pengeringan sel,
yang dapat menghambat kemampuan ahli bedah untuk melihat ke dalam mata.
Solusinya juga berperan sebagai pengganti cairan intraokular berair alami dan
membantu pembuangan kotoran darah dan seluler. Larutan normal garam dan
laktat Ringer digunakan awalnya karena tersedia dalam bentuk dosis awal, namun
tidak memiliki komponen kunci cairan okular. Pada tahun 1960an solusi garam
seimbang dikembangkan secara khusus untuk operasi bedah okular dan banyak
digunakan. Ini mengandung lima ion penting "sodium, potasium, kalsium,
magnesium, dan klorida. Ini juga mengandung ion sitrat dan asetat, yang
menyediakan beberapa kapasitas buRer dan sumber potensial bi-karbonat. Hal ini
diformulasikan untuk menjadi isoosmotik dengan humor berair (sekitar 305
mOsm) dan memiliki pH fisiologis netral sedikit basa [293-295].
Larutan garam seimbang (BSS) memberikan solusi irigasi okular yang baik;
Namun, karena teknik pembedahan bedah katarak berevolusi dan prosedur bedah
vitreoretinal baru diperkenalkan, sejumlah besar larutan pengairan digunakan, dan
waktu operasi operasi untuk prosedur vitreo- retina yang sangat halus sekarang
bisa melebihi beberapa jam. Ini telah menempatkan tuntutan fisiologis tambahan
pada larutan pengairan, dan larutan garam seimbang yang diperkaya (BSS Plus)
dikembangkan. Produk yang diperkaya mengandung komponen elektrolit penting
BSS dengan penambahan glutathione (teroksidasi) dan dekstrosa sebagai sumber
energi, bikarbonat sebagai pelarut fisiologis, dan sistem buRer fosfat untuk
menjaga pH penyimpanan produk dalam kisaran fisiologis [296,297].
Formulasi BSS yang diperkaya menyajikan masalah kimia dan stabilitas fisik
yang tidak ada dalam produk BSS asli. Perlu menggunakan rumusan dua bagian
untuk mengembangkan produk yang layak secara komersial dengan stabilitas
penyimpanan beberapa tahun; Kedua bagian digabungkan secara aseptik sesaat
sebelum operasi. Formulasi dua bagian terdiri dari bagian volume besar yang
mengandung komponen natrium, potassium, klorida, fosfat, dan bikarbonat pada
pH fisiologis dan osmolalitas. Bagian kedua berisi ion kalsium dan magnesium
divalen dan glutathione teroksidasi dan dekstrosa dalam lingkungan asam untuk
stabilitas penyimpanan jangka panjang. Bagian kedua volume yang lebih kecil
memiliki kapasitas buRer yang minimal dan, bila ditambahkan ke bagian pertama
volume lebih besar, tidak secara signifikan mengubah pH fisiologis produk akhir.
Setelah digabungkan secara aseptik, stabil selama paling sedikit 24 jam,
meskipun diberi label untuk digunakan dalam waktu 6 jam sebagai tindakan
pencegahan sterilitas.
Menyediakan produk sebagai sistem dua bagian diperlukan untuk mengatasi
ketidakstabilan fisik dan kimia yang melekat pada komposisi akhir. Bi-karbonat
stabil hanya di lingkungan alkalin, sedangkan glutathione dan dekstrosa stabil
dalam kisaran pH sekitar 3-5. Pertimbangan juga diberikan pada bagian mana dari
dua bagian yang harus menjadi volume yang lebih besar di botol irigasi, karena
kegagalan yang tidak disengaja untuk mencampur dua bagian sebelum
penggunaan bisa terjadi. Komponen volume besar mengandung larutan garam
bikarbonat pada pH fisiologis dan osmolalitas dan dengan demikian akan lebih
sesuai jaringan daripada mengairi larutan pH asam hipokotik.
Bagian volume besar dikemas dalam botol kaca IV tipe 1 dan dengan
demikian dapat disterilkan dengan autoklaf. Kualitas kaca penting untuk
mencegah pencucian silikat, yang dapat meningkatkan pH selama autoklaf dan
penyimpanan. Penghilang karet kelas parenteral IV harus digunakan untuk
meminimalkan coring dan ekstraksi. Kaca tipe 1 juga digunakan untuk botol
bagian aditif dengan stopper karet kelas parenteral. Bagian volume yang lebih
kecil ditambahkan secara aseptik ke wadah dengan volume lebih besar melalui
jarum transfer steril.
Larutan pengairan intraokular diharuskan bebas pengawet untuk mencegah
toksisitas pada jaringan internal mata, terutama endotelium kornea, lensa, dan
retina [298,299]. Produk ini ditujukan untuk penggunaan tunggal hanya untuk
mencegah infeksi intraokular, yang bisa diadukan untuk mengobati dan secara
serius mengancam penglihatan. Selain steril, mereka harus non-pirogenik, oleh
karena itu membutuhkan air steril untuk injeksi (UFI) sebagai kendaraan.
Solusi irigasi ini telah dikembangkan dan diberi label untuk digunakan tanpa
penambahan obat apapun, yaitu bukan sebagai kendaraan pengantar. Namun,
beberapa obat seperti epinefrin ditambahkan ke larutan pengairan sebelum
operasi dan digunakan secara ekstensif oleh ahli bedah catat untuk mencapai dan
mempertahankan pembedahan pupil, memfasilitasi pengangkatan lensa alami dan
penyisipan lensa intraokular buatan prostetik. Penggunaan beberapa suntikan
epinefrin komersial yang mengandung sodium bisulfit selain pH asamnya sebagai
sumber aditif epinefrin telah dilaporkan menjadi penyebab toksisitas intraokular,
meskipun diencerkan sebanyak 500 kali lipat sebelum irigasi [300] .
FDA telah menyetujui versi generik dari produk BSS yang diperkaya. Produk
generik hanya setara dengan komposisi akhir setelah mencampur dua bagian.
Untuk menghindari paten pencetus, komposisi generik menggunakan komposisi
diRerent dalam formulasi dua bagian. Bagian volume yang lebih besar adalah
larutan asam, dan bagian kedua adalah produk terliofilisasi untuk stabilitas
komponen dekstrosa dan glutathione. Jika bagian volume yang lebih besar
digunakan tanpa penambahan bagian kedua, mata akan diirigasi dengan larutan
nonfisiologis asam.

Injeksi Intraokular

Sangat sedikit bentuk sediaan suntik telah dikembangkan secara khusus dan
disetujui oleh FDA untuk penggunaan intraokular. Namun, dokter mata
menggunakan bentuk sediaan enterprimet untuk memberikan antiinfeksi,
kortikosteroid, dan produk anestesi untuk mencapai konsentrasi terapeutik yang
lebih tinggi secara intraokular daripada yang dapat dilakukan dengan administrasi
topikal atau sistemik. Penggunaan label yang tidak disetujui atau menggunakan
label ini telah berkembang seiring berjalannya waktu sebagai bagian dari praktik
kedokteran dokter. Namun, obat ini biasanya disebarkan melalui suntikan
subconjunctival atau retrobulbar dan jarang disuntikkan langsung ke mata [301].

FDA menyetujui suntikan intraokular termasuk mio- tics, viscoelastics, dan


viscoadherents dan agen antivirus untuk injeksi intravitreal. Miotik yang
diinduksi secara ineksial, carbachol (Miostat) dan asetokolin (Miochol),
disuntikkan ke ruang anterior pada akhir operasi katarak untuk menyempitkan
pupil dan membiarkan iris menutupi lensa implan yang diintimidasi. Carbachol
diformulasikan dalam vena BSS dalam air steril untuk injeksi pada pH fisiologis
dan dikemas dalam botol kaca penutup karet. Asetilkolin memiliki kestabilan
yang sangat terbatas dan diberi lyofilisasi dengan manitol dalam botol dua bilik
dengan kendaraan BSS yang dimodifikasi dalam air steril untuk injeksi di ruang
bagian atas. Produk dilarutkan kembali sebelum digunakan. Kedua produk
tersebut dimasukkan ke dalam bidang bedah steril, dan oleh karena itu botol
kemasan utama harus memiliki eksterior steril. Hal ini dilakukan dengan
sterilisasi etilen oksida botol dalam paket sekunder khusus yang dapat dimasuki
gas steril namun protektif terhadap kontaminasi botol sebelum digunakan.

Viskoelastis

Fraksi natrium hyaluronate yang sangat dimurnikan telah menjadi tambahan


bedah okular yang penting karena sifat pelumas dan viskoelastisnya. Mereka
disuntikkan ke segmen anterior mata selama operasi pengangkatan katarak dan
implantasi IOL, trabekulektomi, dan transplantasi kornea. Mereka juga digunakan
sebagai bantuan bedah di rongga vitreous selama operasi retina. Viskoelastisitas
mereka memberikan penghalang mekanis di antara jaringan dan sebagian besar
ruang bedah untuk manipulasi dengan sedikit trauma pada jaringan sekitarnya,
terutama endotelium kornea. Ini juga digunakan untuk melapisi IOL sebelum
dimasukkan dan mengurangi potensi kerusakan jaringan pada implantasi. Pada
operasi segmen posterior, digunakan untuk memisahkan jaringan dari retina dan
sebagai tamponade ke jaringan manuver, seperti retina yang terlepas, kembali ke
tempatnya untuk reattachment. Bahan visko- lastic biasanya dikeluarkan pada
akhir operasi karena mungkin diperlukan beberapa hari untuk dibersihkan dari
mata dan berpotensi mengangkat IOP.
Sodium hyaluronate adalah polisakarida dengan berat molekul tinggi yang
didistribusikan secara luas ke seluruh jaringan tubuh hewan dan manusia. Bahan
viskoelastik yang digunakan sebagai alat bantu operasi okular adalah fraksi
spesifik dari jaringan hewan, yang sangat dimurnikan untuk menghilangkan
protein asing dan diuji bersifat nonantigenik dan tidak berinflamasi di mata.
Fraksi yang dimurnikan diformulasikan untuk menghasilkan viskouritas tinggi
yang ditentukan oleh interaksi berat molekul dan konsentrasi. Solusinya dikemas
dalam semprotan kaca sekali pakai, yang secara termininal diformalkan dan
dikemas secara aseptik sehingga bisa digunakan di bidang bedah steril (Healon,
ProVisc, Amvisc).
Chondroitin sulfate (Viscoat, DuoVisc) juga digunakan dalam kombinasi
dengan natrium hyaluronate sebagai bantuan bedah viskoelastik untuk
memberikan viskositas lebih tinggi, yang dapat memberikan perlindungan
jaringan tambahan, selama irigasi dan aspirasi menyertai phacoemulsification,
sarana umum untuk menghilangkan lensa kristal berawan sebelum implantasi
IOL. Larutan nonpyrogenik dari hydroxypropyl methylcellulose steril juga
digunakan sebagai alat bantu operasi okuler yang serupa dengan viskoelastik
dalam operasi katarak (OcuCoat). Pelumas ini kadang diklasifikasikan sebagai
viscoadheren karena mereka terbiasa melapisi IOL sebelum melakukan
implantasi dan ujung-ujung instrumen bedah sebelum pemasangan di dalam mata.
Ini adalah bahan selulosa yang sama namun dalam bentuk yang sangat murni,
berfungsi sebagai zat pengikat viskos dalam tetes mata topikal dan sebagai
pelumas OTC okular. Karena ini bukan produk alami, ia tidak memiliki potensi
antigenik dari viskoelastik lainnya. Hal ini dapat disimpan pada suhu kamar,
sedangkan larutan natrium hyaluronate harus disimpan di kulkas.

Injeksi dan Implan Intraritreal

Antivir digunakan untuk mengobati sekuele mata sekunder AIDS seperti retinitis
CMV. Mereka diobati dengan pemberian sistemik, namun dengan kebutuhan
akan konsentrasi terapeutik okular lokal yang lebih tinggi, produk telah
dikembangkan dan disetujui untuk pemberian langsung ke rongga vitreus.
Implan intravitreal yang mengandung gansiklovir adalah produk oftalmik
pertama yang dikembangkan dan dikembangkan untuk retinitis CMV (Vitrasert,
bandingkan Bab 6 dan Gambar 15). Implan steril adalah tablet kansiklovir dengan
magnesium stearat dan dilapisi untuk menghambat pelepasan obat dengan
polimer polivinil alkohol dan etilena vinil asetat sedemikian rupa sehingga alat
tersebut saat dioperasi dengan implan di rongga vitreus melepaskan obat selama
periode 5- 8 bulan. Uhen implan dilihat secara visual akan habis, dan berdasarkan
pengamatan klinis terhadap perkembangan penyakit ini, dikeluarkan secara
operasi dan diganti dengan implan baru. Implan diberikan dalam paket Tyvek
steril dan berisi tab jahitan untuk penanganan sebelum dan selama implantasi
sehingga tingkat pelepasan polimer yang mengatur pelapisan tidak rusak. Juga,
tindakan pencegahan untuk penanganan dan pembuangan agen antineoplastik
harus diperhatikan.
Agen antiviral baru, yang dikembangkan untuk perawatan retinitis CMV,
dapat diberikan melalui intravitreal in-shection. Natrium formivirsen adalah oli-
gonukleotida fosforotenzoat yang menghambat replikasi CMV melalui
mekanisme antisense. Ini diformulasikan sebagai larutan bebas steril dan bebas
pengawet dan dipasok dalam botol tunggal sekali pakai (Vitravene). Produk ini
diberikan langsung ke rongga vitreous posterior ke limbus melalui jarum 30-
gauge. Prosedur ini dapat dilakukan pada rawat jalan - keuntungan melalui
perangkat intravitreal, yang harus ditanamkan dan dipindahkan secara operasi.
Frekuensi injeksi, berdasarkan perkembangan klinis penyakit ini, setiap 2-4
minggu.

IX. PRODUK PERAWATAN KONTAK LENS


Lensa kontak adalah perangkat optik yang dilengkapi dengan polimer preformed atau
pembuatan lensa berpelindung polimerisasi. Tujuan utama lensa kontak adalah
mengoreksi penglihatan yang cacat. Untuk aplikasi ini, mereka disebut cozmetic
lenzez. Lensa kontak yang digunakan secara medis untuk pengobatan penyakit kornea
tertentu disebut perban lensa.

A. Evolusi kontak lensa


Pada tahun 1508 Leonardo da Vinci menyusun konsep lensa kontak. Baru
pada tahun 1887 lensa kontak skleral dibuat oleh Dr. A. E. Fick, seorang dokter di
Zurich; F. A. Mueller, seorang pembuat mata pelajaran di Jerman; dan Dr. E. Halt,
seorang dokter di Prancis. Muller, Obrig, dan Gyorry membuat lensa kontak yang
dibuat dari polymethyl methacrylate (PMMA) pada akhir 1930an. H. Tuohy
mengajukan paten untuk desain lensa kontak pada tahun 1948; lensa terbuat dari
bahan PMMA [302]. Meski aman dan efektif, lensa ini tidak nyaman, sehingga
hemat penggunaan potensial untuk penggunaan lensa kontak. Lensa yang terbuat
dari polyhydroxyethyl methacrylate (HEMA), yang disebut lensa lembut atau lensa
hidrofilik, diperkenalkan pada tahun 1970. Sejak itu, kemajuan teknologi yang
signifikan telah dicapai pada bahan lensa, fabrikasi lensa, dan desain lensa [303].
Akibatnya, pertumbuhan fenomenal pada pemakai lensa mengharuskan kebutuhan,
dan pengembangan, produk perawatan lensa. Saat ini, lensa kaku terbuat dari bahan
yang dipolimerisasi dengan PMMA dan dikombinasikan dengan berbagai siloksan
dan fluorokarbon tersedia untuk memenuhi kebutuhan pengguna lensa yang paling
luas.

B. Komposisi Lensa Kontak


Lensa kontak diklasifikasikan secara luas sebagai PMMA, lensa gas
permeabel (RGP) yang kaku, dan soft hidrogel (HEMA). Pewarna dapat
ditambahkan selama polimerisasi atau setelah fabrikasi untuk memperbaiki
penanganan lensa atau untuk mengubah warna mata pemakainya. Lensa yang
terbuat dari berbagai polimer tersedia saat ini [304]. Dalam lensa hidrogel yang
lembut, HEMA adalah mono yang biasa digunakan. Namun, untuk menghindari
pelanggaran terhadap obat yang ada, banyak komonomer, misalnya asam metil
metakrilat atau campuran komonomer, digunakan. Komonomer menghasilkan
perubahan kandungan air atau sifat ionik dari lensa yang secara signifikan diindeks
dari lensa HEMA. Misalnya, penambahan asam akrilat di HEMA meningkatkan
kadar air dan sifat ionik lensa. Beberapa lensa terbuat dari n-vinylpyrrolidone dan
memiliki kandungan air yang tinggi. Lensa tersebut memiliki ukuran pori yang jauh
lebih besar dari pada lensa isi air rendah. Cross-linker, seperti ethyleneglycol
dimethacrylate, dan penggagas seperti benzil peroksida dalam jumlah yang tepat
ditambahkan untuk polimerisasi dan untuk mencapai sifat fisik dan kimia yang
diinginkan. Baru-baru ini, lensa kontak yang terbuat dari HEMA dan silikon
tersedia. Lensa ini menggabungkan sifat polimer hidrogel dan gas-permeabel [305].
Tabel 5 memberikan daftar monomer, komonomer, dan penghubung silang beserta
eReknya pada sifat polimer. Pada tahun 1985, FDA menerbitkan klasifikasi untuk
cairan lembut berbahan dasar cairan berdasarkan kadar air dan sifat ioniknya.
Pengelompokkan untuk lensa lunak dan nama generiknya tercantum dalam Tabel 6.
Tingkat oksigen yang memadai diperlukan untuk menjaga metabolisme kornea
normal [306]. Lensa yang kurang dirancang dan dipakai semalam menghilangkan
kornea oksigen, menyebabkan edema [307].
Umumnya, permeabilitas oksigen untuk lensa lunak dapat diterima saat
dipakai setiap hari. Hipoksia memperbaiki sisi eRects seperti pembengkakan
kornea, mikroskop epitel, kemerahan limbal, neovaskularisasi, polivata dan blebs
epenali diketahui dan terutama diamati dengan memakai lensa kontak yang lebih
lama. Perkembangan terbaru dari bahan hidrogel hidrofilik silikon menggabungkan
permeabilitas oksigen yang tinggi dari silikon dengan permeabilitas air dan ion
yang baik dari hidrogel yang menghasilkan lensa aus yang dapat diterima.
Transmissibilty oksigen (gas) dari lensa ini lebih besar dari lensa lain yang tersedia.
Lensa kontak yang terbuat dari bahan PMMA hampir kedap air pada gas
[308]. Lensa PMMA juga tidak fleksibel, menyebabkan ketidaknyamanan dalam
persentase besar individu sementara lensa sudah aus. Menjelang tahun 1980an,
lensa dibuat dari selulosa asetat butyrate (CAB) atau elastomer silikon. Meskipun
nyaman dan fleksibel, lensa tersebut mengakumulasi lipid, tidak dapat dilepas, dan
menempel pada kornea. Beberapa laporan yang merinci diAculty dalam
menghilangkan lensa CAB dan silikon muncul dalam literatur yang dipublikasikan
[309]. Lensa yang terbuat dari fluorokarbon dan berbagai kombinasi fluorocarbon,
silicone, methyl methacylate, dan asam akrilat saat ini tersedia. Sifat yang
diinginkan dari lensa ini meliputi fleksibilitas, keterbasahan, dan transmiseksi gas.
Pengelompokan lensa-lensa permeabel yang kaku diterbitkan oleh FDA pada
tahun 1989. Nama generik dan kemampuan oksigen dari bahan lensa gas-permeabel
(RGP) yang kaku disediakan pada Tabel 7 [310].

C. Komplikasi Penggunaan Lensa Kontak dan Kebutuhan akan Perawatan


Kontak Lensa
Desain lensa, kepatuhan pengguna terhadap instruksi dari produsen,
kebersihan, kondisi lingkungan, kecocokan yang buruk, bahan lensa, dan kimia air
mata merupakan penyebab utama komplikasi penggunaan lensa. Komplikasi karena
desain lensa, kepatuhan, kebersihan, kondisi lingkungan, dan kecocokan yang buruk
berada di luar cakupan bab ini dan tidak penting untuk memahami konsep yang
dibutuhkan untuk pengembangan produk perawatan. Namun, pengetahuan tentang
kimia air mata penting dalam memahami interaksi kimia kompleks antara
komponen air mata dan lensa kontak. Film air mata dapat dibagi secara luas
menjadi tiga lapisan berbeda "lipid, berair, dan mucin [311]. Setiap lapisan film air
mata melakukan fungsi tertentu. Lapisan mucin menyebar dan melapisi sel kornea
hidrofobik dan meluas ke lapisan berair. Lapisan berair mengandung 98% air dan
padatan 2%. Padatan terlarut pada lapisan ini didominasi oleh elektrolit (Na ‡, H ‡,
C2 ‡, Mg2 ‡, Cl-, dan HCO-), tidak ada-lectrolytes (urea dan glukosa), dan protein.
Protein utama dalam film air mata disajikan pada Tabel 8.
Lapisan lipid, yang terdiri dari ester kolesterol, fosfolipid, dan trigliserida,
mencegah dan mengatur penguapan air dari film air mata.
Komponen air mata menempel pada lensa kontak dengan gaya elektrostatik
dan van der Uaals dan terbentuk untuk membentuk endapan. Simpanan pada
permukaan dan matriks lensa dapat menyebabkan ketajaman visual berkurang,
iritasi, dan dalam beberapa kasus komplikasi okular yang serius. Komposisi
endapan bervariasi karena kompleksitas fisiologi okular individu. Lysozyme adalah
komponen utama dari endapan lensa lunak, terutama yang ditemukan pada lensa
ionik berair tinggi [312]. Kalsium [313] dan lipid [314] adalah komponen
sampingan yang jarang terjadi, terjadi seperti garam organik, garam organik, atau
sebagai unsur campuran campuran, atau sebagai kombinasi daripadanya [315.316].
Lensa terkena spektrum mikroba yang luas selama keausan dan penanganan normal
dan menjadi terkontaminasi relatif cepat. Kegagalan untuk menghilangkan mi-
croorganisme secara efektif dari lensa dapat menyebabkan infeksi okular. Infeksi
okuler, terutama yang disebabkan oleh mikroba patogen, seperti P. aevuginoza,
dapat menyebabkan hilangnya mata yang terinfeksi jika tidak diobati.
D. Jenis-jenis Produk Perawatan Lensa Kontak
Produk perawatan lensa kontak bisa dibagi menjadi tiga kategori "pembersih,
desinfektan, dan pelumas. Lensa yang dibersihkan dengan benar dapat
menyebabkan ketidaknyamanan, iritasi, penurunan ketajaman penglihatan, dan
konjungtivitis papillary raksasa (GPC). Kondisi terakhir ini sering membutuhkan
penghentian pemakaian lensa, paling tidak sampai gejala menjadi jelas. Deposito
juga dapat mengumpulkan bahan pengawet dari produk perawatan lensa dan
menghasilkan toksisitas dan dapat bertindak sebagai matriks untuk pelekatan
mikroorganisme ke lensa [317]. Dengan demikian, pembersihan dengan
penghilangan puing-puing permukaan, komponen air mata, dan mikroorganisme
yang mencemari adalah salah satu langkah paling penting yang berkontribusi
terhadap keselamatan dan ketahanan penggunaan lensa yang berhasil [318].
Pembersih harian dan pembersih mingguan digunakan untuk membersihkan
endapan yang terakumulasi pada lensa selama keausan normal. Daftar bahan
pembersih yang biasa digunakan dalam pembersih harian disediakan pada Tabel 9.
Bahan pembersih tunggal atau kombinasi bahan pembersih dapat digunakan dalam
pembersih. Surfaktan (s), polimer aktif permukaan, pelarut, dan zat pengompleks
yang dipilih untuk formulasi pembersih harus mampu melarutkan cairan dan harus
memiliki potensi iritasi yang rendah. Mereka harus dibilas dengan mudah,
meninggalkan tingkat residu yang sangat rendah atau tidak terdeteksi pada lensa.
Banyak masalah yang dialami pengguna lensa kontak dengan lensa mereka adalah
hasil dari penghapusan deposit yang tidak lengkap [319]. Surfaktan nonionik dan
amfoter biasanya digunakan pada produk pembersih harian. Karena toksisitasnya
terhadap kornea dan pengikatan pada lensa, surfaktan anionik dan kationik
dihindari. Pelarut yang mampu melumasi deposit lensa tanpa mengubah sifat
polimer lensa harus dipilih dengan hati-hati. Agen pembungkus, seperti sitrat,
termasuk dalam formulasi pembersih harian [320]. Mereka menghambat pengikatan
protein bermuatan positif ke lensa dan dengan pemasangan ion atau pembentukan
garam membuat protein lebih larut dalam media.
Gaya mekanis adalah aspek kunci dalam proses pembersihan. Untuk
pembersihan harian, tenaga mekanik umumnya diberikan melalui gerakan
menggosok jari di atas lensa selama proses pembersihan sebenarnya. Menggosok
biasanya menghilangkan 1,7 0,5 log mikroorganisme, membersihkan lensa yang
terhapus l.9 0,5 log mikroorganisme, dan pembersihan dan pembilasan lensa
menghilangkan 3,7 0,5 log mikroorganisme dari tantangan khas oleh 106 unit
pembentuk koloni (cfu) / mL [320]. Partikel abrasi termasuk dalam produk untuk
meningkatkan kekuatan mekanik yang diterapkan pada lensa selama proses
pembersihan [321]. Sifat abrasif dievaluasi dengan menguji kekerasan partikel
abrasif yang disertakan. Biasanya partikel yang memiliki kekerasan Rockwell lebih
rendah daripada kekerasan polimer lensa yang digunakan. Jika kekerasan partikel
abrasif lebih tinggi daripada kekerasan polimer lensa, kemungkinan lensa akan
rusak. Beberapa lensa kontak dilaporkan membutuhkan perawatan khusus. Partikel
abrasi dapat mengubah perlakuan permukaan bahkan bila kekerasannya lebih
rendah daripada polimer lensa. Pengembangan sistem pengawet yang ampuh dan
penggunaan agen pengompleks seperti sitrat telah menyebabkan tersedianya solusi
multi guna. Produk solusi tunggal ini dirancang secara hati-hati untuk memenuhi
persyaratan pembersihan dan mikrobiologi tanpa langkah gesekan lensa.
Enzimatik pembersih mengandung enzim yang berasal dari hewan, tumbuhan,
atau mikroorganisme. Enzim tumbuhan dan mikroorganisme dapat menyebabkan
sensitisasi pada banyak pemakai lensa [322]. Daftar protein yang umum digunakan
disediakan pada Tabel 10. Semua enzim ini efektif dalam menghilangkan endapan
dari permukaan lensa kontak [323]. Mereka adalah katalis biokimia yang spesifik
untuk mengkatalisis reaksi kimia tertentu. Mereka bahwa bantuan dalam
menghilangkan puing-puing dari lensa kontak adalah protease (protein-specific
enzyme), lipase (enzim spesifik lipid), dan amilase (enzim spesifik polisakarida).
Enzim semacam itu mengkatalisis pemecahan molekul substrat - protein, lipid, dan
mucin - menjadi unit molekul yang lebih kecil. Proses ini menghasilkan fragmen
yang mudah dikeluarkan dengan kekuatan mekanik dan pembilasan.

Dulu, hanya bentuk dosis tablet pembersih enzimatik yang tersedia. Mereka
membutuhkan perendaman lensa dalam larutan yang disiapkan dari tablet selama 15
menit sampai lebih dari 2 jam sebelum mendisinfeksi lensa. Meskipun proses ini
memberikan waktu yang cukup untuk membersihkan, ini adalah proses yang tidak
praktis dan memerlukan beberapa langkah.
Proses rumit atau tidak praktis pasti menyebabkan kepatuhan pengguna yang buruk.
Enzim dalam komposisi cairan berair secara inheren tidak stabil. Kemajuan
teknologi baru telah menyebabkan stabilisasi enzim dalam pembawa cair yang
kompatibel dengan lensa kontak lembut dan RGP [324]. Produk baru ada dalam
bentuk tablet atau produk solusi. Pembersihan dan desinfeksi simultan dapat
dicapai, yang mengurangi waktu perawatan dan kebutuhan beberapa langkah [325].
Lensa kontak terkontaminasi dengan mikroorganisme selama penanganan lensa dan
keausan lensa. Mereka harus didesinfeksi untuk mencegah infeksi mata, terutama
dari mikroorganisme patogen. Dua metode desinfeksi yang digunakan adalah
thermal dan chemical. Dalam sistem desinfeksi termal, lensa ditempatkan dalam
larutan yang diawetkan atau tidak diawetkan dalam kotak lensa dan kemudian
dipanaskan secukupnya oleh alat untuk membunuh mikroorganisme. Kebutuhan
FDA saat ini untuk desinfeksi termal membutuhkan pemanasan minimal 80oC
selama 10 menit. Garam yang tidak diawetkan dikemas dalam wadah unit-dosis
atau wadah aerosol, dan mereka memiliki aktivitas antimikroba [326]. Pengawet
harus digunakan dalam makanan garam yang dikemas dalam wadah multidosis
nonaerosol. Jenis dan nama pengawet dan desinfektan antimikroba yang biasa
digunakan pada produk perawatan lensa tercantum pada Tabel 11. Asam thimerosal
dan sorbat umumnya digunakan dalam bahan pengawet dalam produk ini;
Bagaimanapun, kekhawatiran potensi sensitisasi dan disfungsi lensa telah
menyebabkan diperkenalkannya molekul baru dan lebih aman seperti Polyquad
(senyawa amonium amonium polimerik) dan Dymed. Secara khusus, Polyquad
tahan terhadap penyerapan ke dalam lensa; Dengan demikian, ada sedikit
penggunaan lensa dari mata ke mata, yang menyebabkan toksisitas kornea, masalah
inheren yang terkait dengan senyawa amonium kuartener nonpolymeric. FDA dan
USP memiliki standar spesifik untuk kepekaan pengawet yang harus dipenuhi
produk ini. Standar FDA yang merinci metode ini diterbitkan pada tahun 1985
[327]. Oksidator dan desinfektan kimia yang tidak mengoksidasi yang tidak beracun
pada konsentrasi produk digunakan untuk membasmi lensa secara kimiawi.
Hidrogen peroksida digunakan terutama sebagai zat pengoksidasi [328]. Hal ini
digunakan dalam konsentrasi 0,6-3,0%. Peroksida sangat toksik pada kornea mata.
Setelah siklus desinfeksi, dan sebelum menempatkan cairan di mata, hidrogen
peroksida harus benar-benar dinetralkan dengan mengurangi zat, katalase, atau
logam transisi, seperti platinum.
Bahan desinfektan kimia ideal memiliki sifat berikut: (a) seharusnya tidak
mengiritasi, tidak masuk akal, dan tidak beracun dalam pengujian sitotoksisitas;
(b) harus memiliki spektrum antimikroba yang memadai dan mampu membunuh
patogen okular selama periode perendaman lensa pendek; (c) seharusnya tidak
mengikat permukaan lensa; dan (d) lensa itu harus kompatibel dengan lensa dan
tidak menyebabkan perubahan warna lensa atau mengubah warna lensa kontak
berwarna. Polyquad dan Dymed memiliki sebagian besar karakteristik ini. Mereka
baru saja diperkenalkan ke pasar dan melakukan ekspektasi [329.330].
Pemakai lensa kontak mungkin mengalami peningkatan kesadaran akan lensa
mereka pada siang hari karena kekeringan okular [331]. Dengan beberapa bahan
lensa, peningkatan kesadaran ini mungkin timbul dari penurunan keterbasahan
permukaan lensa. Dehidrasi lensa atau akumulasi puing pada permukaan lensa bisa
menyebabkan gejala serupa [332]. Pemakai lensa dapat memperoleh kelegaan dari
gejala ini dengan pemberian tetes perayapan pelumas periodik [333]. Solusi ini
mengandung polimer atau surfaktan yang meningkatkan keterbasahan permukaan,
memudahkan penyebaran air mata, dan memperbaiki kestabilan lapisan air mata.
Mereka juga dapat memberikan bantalan dan tindakan pelumasan, sehingga
mengurangi gaya gesekan antara kelopak mata dan lensa. Beberapa produk
dirancang khusus untuk merehidrat lensa. Produk ini tidak terawat dan dikemas
dalam satuan dosis. Namun, pengawet diperlukan untuk produk multidosis.
Penekanan yang diberikan pasien pada kenyamanan telah menyebabkan
pengembangan produk perawatan satu botol yang disebut solusi multi-tujuan.
Produk semacam itu tidak memerlukan pembersih terpisah dan dalam beberapa
kasus dapat digunakan sebagai drop rewetting. Namun, mereka membutuhkan lensa
gosok dan pembilasan untuk mendapatkan pembersihan yang cukup. Kemajuan
teknologi terkini seiring dengan pemilihan komponen formulasi yang cermat telah
menghasilkan produk yang tidak memerlukan langkah gesekan [334]. Produk ini
telah memenuhi semua persyaratan pengelolaan mikrobiologi dan pembersihan,
termasuk yang diusulkan dalam Pedoman ISO.
D. Kesimpulan
Umumnya produk lensa kontak adalah larutan steril atau suspensi. Formulator
untuk produk ini harus memiliki pelatihan teknologi yang dipraktikkan selama
pengembangan produk farmasi steril, seperti cairan intravena volume suntik dan
besar. Produk harus efektif dan kompatibel dengan berbagai macam bahan lensa.
Komponen formulasi seharusnya tidak terakumulasi di lensa atau mengubah hak
lensa. Mereka harus dipelihara secara memadai dan dapat ditoleransi dengan baik
oleh jaringan okular yang sensitif. Produk juga harus mudah digunakan untuk
memastikan kepatuhan yang baik pada bagian pemakai lensa. Selain itu, mereka
harus dikembangkan mengikuti pedoman yang disebutkan pada Tabel 12.

Anda mungkin juga menyukai