CA P Í T U L O e39
acompaña de trastornos conductuales porque el gen de tal sustan-
Inmunodeficiencias
primarias relacionadas
con (o secundarias a)
otras enfermedades
Alain Fischer
Se ha identificado un número cada vez mayor de entidades en que se ha
descrito a la inmunodeficiencia primaria (PID, primary immunodefi-
ciency) como uno de los aspectos de un cuadro mucho más complejo. Es
esencial pensar en enfermedades coexistentes cuando se identifica PID
como manifestación primaria, y por lo contrario no descuidar las posi-
bles consecuencias patógenas de PID que pudieran ser disimuladas por
otras manifestaciones de un síndrome particular.
Se hará una descripción breve de los síndromes en cuestión en que se
clasifica la PID con arreglo al componente afectado del sistema inmuni-
tario.
1. Inmunodeficiencias primarias del sistema inmunitario innato.
a) Algunos síndromes de neutropenia congénita grave (SCN, severe
congenital neutropenia) acompañan a malformaciones. El síndro-
me de SCN descrito recientemente causado por la deficiencia de
glucosa-6-fosfatasa (G6PC3) acompaña a veces a malformaciones
del corazón y vías urogenitales. La enfermedad afín que es la glu-
cogénesis Ib combina SCN con hipoglucemia y hepatoesplenome-
galia. Algunas mutaciones del gen HAX-1 originan deficiencias
neurocognitivas y también SCN. El síndrome de Barth combina
SCN con miocardiopatía. Por último, el síndrome de Shwachman
es una conocida entidad recesiva autosómica (causada por muta-
ción del gen SBDS) en la cual el defecto en la granulopoyesis se
puede extender a las demás líneas hematopoyéticas; signos defini-
torios de tal entidad son la estatura corta, displasia metafisaria de
huesos e insuficiencia pancreática exocrina.
b) La asplenia sindrómica combina el peligro de infección con defec-
tos cardiacos y levocardia.
c) La deficiencia tipo II en la adherencia leucocítica (LAD, leukocyte
adhesion deficiency) incluye retraso del crecimiento y deficiencia
del desarrollo cognitivo.
d) Unos cuantos sujetos con la enfermedad granulomatosa crónica
ligada al X tienen como cuadro inicial un síndrome de deleción
del gen contiguo, que incluye el fenotipo de McLeod, que se carac-
teriza por anemia, acantocitosis y grave peligro de alguna reacción
inmunitaria contra eritrocitos donados porque los eritrocitos del
paciente no expresan el antígeno de Kell. El fenotipo de McLeod
también origina una entidad neurológica.
e) La deficiencia del modulador esencial del NF-κB (NEMO, NF-
kappa-B essential modulator) ligada al X, además de desencadenar
un grupo variable de deficiencias en la inmunidad innata y la
adaptativa, también origina osteopetrosis leve, linfedema y con
mayor frecuencia displasia ectodérmica anhidrótica, facies dis-
mórfica y dientes cónicos anormales. El último signo suele ser útil
para diagnosticar el trastorno.
2. Inmunodeficiencias primarias del sistema inmunitario adapta-
tivo.
a) Inmunodeficiencias primarias de linfocitos T. La disgenesia
reticular, una rara inmunodeficiencia combinada grave (SCID,
severe combined immunodeficiency) que se caracteriza por linfope-
nia T y agranulocitosis, ocasiona sordera neurosensorial. Otra
Copyright © 2012 The McGraw-Hill Companies, Inc. Todos los derechos reservados.
variante de SCID es la deficiencia de coronina A que a veces se
cia está situado en el área del genoma que ha sufrido deleción en
algunos enfermos con el trastorno. La ausencia de enzimas del
metabolismo de purinas (adenosina desaminasa y la fosforilasa
del nucleósido purínico) además de ocasionar profunda linfocito-
penia T, también ocasiona deficiencias neurológicas como son la
disautonomía y anormalidades del desarrollo cognitivo, de inten-
sidad variable, en muchos enfermos. La deficiencia neurológica
persiste después de trasplante de células madre (HSCT, hemato-
poietic stem cell transplantation). La condrodisplasia leve es un
signo frecuente de la deficiencia de adenosina desaminasa (ADA,
adenosine deaminase), por consiguiente permite al médico confir-
mar el diagnóstico final.
b) Defectos tímicos primarios. El síndrome de DiGeorge es una
embriopatía compleja causada por la deleción intersticial hemici-
gota del cromosoma 22, que origina múltiples defectos del desa-
rrollo, incluidos los de tipo conotroncal, hipoparatiroidismo y el
CAPÍTULO e39 Inmunodeficiencias primarias relacionadas con (o secundarias a) otras enfermedades
síndrome dismórfico. Es rara en el síndrome mencionado la defi-
ciencia profunda de linfocitos T (en promedio 1% de los casos),
pero es posible que el pronóstico sea fatal si no se identifica tal
característica. En forma similar, algunas variantes del síndrome
CHARGE afín (mutación del gen CHD7) ocasionan inmunodefi-
ciencia profunda de linfocitos T.
c) Inmunodeficiencias primarias de linfocitos T, que se acompa-
ñan de defectos en la entrada del calcio a la célula. En fecha
reciente se ha observado que algunas raras PID de linfocitos T son
causadas por defectos de la penetración de iones de calcio (opera-
da por depósitos deficientes) al interior de los linfocitos T y B des-
pués de estimulación con antígeno. Los defectos en cuestión
(causados por las deficiencias de ORA-1 y STIM-1) también origi-
nan displasia ectodérmica anhidrótica, anormalidades dentarias
y, por encima de todo, una miopatía no progresiva que se caracte-
riza por fatiga excesiva.
d) Defectos de reparación del DNA. Algunos defectos genéticos
anulan las vías de reparación del DNA. Muchas culminan en PID
de linfocitos T y B en un entorno sindrómico de complejidad
variable. El más común es la ataxia telangiectasia (AT), una enti-
dad autosómica recesiva cuya incidencia es de un caso en 40 000
neonatos vivos; AT ocasiona inmunodeficiencia de linfocitos B
(menor nivel de IgA, deficiencia de IgG2 y escasa producción de
anticuerpos) que obliga a menudo a la reposición de inmunoglo-
bulinas.
La AT acompaña a la inmunodeficiencia progresiva de linfoci-
tos T. Como lo sugiere su nombre, los signos definitorios son
telangiectasia y ataxia cerebelosa.
Es posible que las manifestaciones mencionadas no se detecten
antes de los tres o cuatro años de vida, de tal forma que el clínico
debe considerar la posibilidad de AT en niños de corta edad con
deficiencia de IgA e infecciones problemáticas. El diagnóstico se
basa en el análisis citogenético en que se detectan reordenamien-
tos cromosómicos excesivos (que afectan predominantemente los
cromosomas 7 y 14) en los linfocitos. La AT es causada por la
mutación del gen que codifica la proteína ATM, una cinasa que
interviene decisivamente en la detección de lesiones de DNA y la
organización de su reparación (o muerte celular si las lesiones son
abundantes) al inducir vías diferentes. En forma global la AT es
una enfermedad progresiva que conlleva un riesgo muy alto de
aparición de linfoma, leucemia y, en la vida adulta, carcinoma.
Una variante de AT (enfermedad similar a AT) es causada por
mutación del gen MRE11.
El síndrome de rotura de Nijmegen (NBS, Nijmegen breakage
syndrome) es otro cuadro menos frecuente que también es conse-
cuencia de inestabilidad cromosómica (y las mismas anormalida-
des citogenéticas que en AT). Se caracteriza por inmunodeficiencia
combinada grave de linfocitos T y B con un mecanismo de heren-
cia autosómico recesivo. Las personas con NBS presentan microce-
39-1
 falia y una facies de pájaro, pero no tienen ataxia ni telangiectasia.
El riesgo de padecer cánceres es muy grande. El síndrome de rotu-
ra de Nijmegen es consecuencia de deficiencia de nibrina (NBS1,
proteína que acompaña a MRE11 y Rad50 que participa en la
“detención” de las lesiones de DNA) causada por mutaciones hipo-
mórficas.
Las formas graves de disqueratosis congénita (conocida tam-
bién como síndrome de Hoyeraal-Hreidersson) combinan una
inmunodeficiencia progresiva que incluye ausencia de linfocitos
citolíticos naturales y B (NK), insuficiencia progresiva de médula
ósea, microcefalia, retraso del crecimiento intrauterino y entero-
patía. La enfermedad está ligada al X, o en contadas ocasiones es
autosómica recesiva. Es causada por la mutación de genes que
codifican las proteínas de mantenimiento del telómero, incluida la
disquerina (DKC1).
El síndrome de Bloom (deficiencia de helicasa) combina el típi-
co síndrome dismórfico con retraso del crecimiento, lesiones
cutáneas e inmunodeficiencia poco intensa, que también se obser-
va en algunos sujetos con anemia de Fanconi.
Formas raras de inmunodeficiencias combinadas de linfocitos T
y B, con un mecanismo de herencia autosómico recesivo, acompa-
PARTE 15
ñan a síndromes más complejos que incluyen microcefalia, retraso
del crecimiento y un síndrome dismórfico variable. Los trastornos
en cuestión son causados por mutación de los genes que codifican
la ligasa 4 de DNA y Cernunnos (XLF), ambos miembros de la vía
de reparación de DNA de unión terminal no homóloga.
Por último, el síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad del
centrómero y anomalías faciales (ICF) es un síndrome autosómico
Trastornos de las articulaciones y tejidos adyacentes
recesivo complejo que combina de manera variable la inmunodefi-
ciencia leve de linfocitos T y otra más grave de linfocitos B, e incluye
rasgos faciales gruesos, enfermedad intestinal y retraso psíquico
leve. Un signo citogenético diagnóstico es la presencia de cromoso-
mas multirradiales (más a menudo los cromosomas 1, 9 y 16) cau-
sados por la metilación defectuosa de DNA. El síndrome es
consecuencia de la deficiencia de DNA metiltransferasa (DNMT3B).
e) Síndrome de insensibilidad a la hormona del crecimiento
(enanismo de Laron) con inmunodeficiencia primaria combi-
nada. Las mutaciones en el gen STAT5b, que codifica un factor de
transcripción que interviene en las señales en etapas ulteriores del
receptor de hormona del crecimiento y el receptor de interleucina
2 (IL-2), origina susceptibilidad a infecciones por una deficiencia
funcional parcial de linfocitos T que se acompaña de manifesta-
ciones autoinmunitarias; estas últimas probablemente son conse-
cuencia de la generación/activación defectuosa de los linfocitos T
reguladores.
f) Síndrome de hiper-IgE (forma autosómica dominante). El sín-
drome de hiper-IgE es un cuadro complejo que combina infeccio-
nes cutáneas, inflamación, y susceptibilidad a infecciones por
bacterias y hongos de piel y pulmones, a menudo con neumatoceles
y síndromes sindrómicos característicos como dismorfia facial, pér-
dida defectuosa de dientes primarios, hiperextensibilidad, escoliosis
u osteoporosis. Un signo típico del síndrome es el incremento de las
concentraciones séricas de IgE. Los defectos recientemente señala-
dos de las respuestas del efector TH17 explican, cuando menos par-
cialmente, la vulnerabilidad a infecciones específicas. La entidad
anterior es causada por la mutación heterocigota (dominante) del
gen que codifica el factor de transcripción STAT3, necesario en
diversas vías de señalización de fases ulteriores de interacciones del
receptor de citocinas/citocinas (en particular IL-6).
g) Inmunodeficiencias primarias con osteopatía. La enfermedad
por hipoplasia del cartílago piloso (CHH, cartilage hair hypopla-
sia) autosómica recesiva se caracteriza por enanismo de extremi-
dades cortas, disostosis metafisaria y cabello escaso, junto con PID
combinada de lintocitos T y B, de intensidad variable, que va des-
de casi SCID hasta la ausencia de inmunodeficiencia clínicamente
significativa. El trastorno predispone a que surjan eritroblastope-
nia, autoinmunidad y tumores. Es causado por mutación del gen
RMRP del RNA vinculado con ribosoma no codificador.
39-2 Copyright © 2012 The McGraw-Hill Companies, Inc. Todos los derechos reservados.
La displasia inmunoósea de Schimke es un raro cuadro auto-
sómico recesivo caracterizado por inmunodeficiencia grave de
linfocitos T y B con displasia espondiloepifisaria, retraso del creci-
miento y nefropatías y vasculopatías. Es consecuencia de muta-
ciones en el gen SMARCAL1. La función del producto génico
pudiera manifestarse en la reparación del DNA.
h) Enfermedad venooclusiva con inmunodeficiencia (síndrome
VODI). Es un cuadro autosómico recesivo raro que aparece pre-
dominantemente en poblaciones con antepasados provenientes de
Líbano. Combina enfermedad venooclusiva hepática grave con
inmunodeficiencia usualmente leve de linfocitos T y panhipogam-
maglobulinemia. Es causada por la deficiencia de la proteína
nuclear, Sp110.
3. Inmunodeficiencias primarias de linfocitos B.
La hipogammaglobulinemia puede acompañar a defectos cromosó-
micos como la trisomía 18 en el síndrome de Jacobsen (deleción
hemicigota de parte del brazo largo del cromosoma 11). Una rara defi-
ciencia bialélica de la proteína PMS2 de reparación de desigualdades,
culmina en una deficiencia parcial de la recombinación de recambio
de clase Ig en sujetos con riesgo de cáncer muy alto, en términos gene-
rales, y de carcinomas de colon y linfomas en particular. La deficiencia
de transcobalamina entorpece el transporte de vitamina B12 y con ello
altera y anula la hematopoyesis. La hipogammaglobulinemia se puede
corregir fácilmente con la administración de vitamina B12 y es una
característica de este trastorno muy raro.
4. Inmunodeficiencias primarias que afectan vías reguladoras.
Algunos trastornos hereditarios que culminan en linfohistiocitosis
hemofagocítica (HLH, hemophagocytic lymphohistiocytosis) también
tienen componentes que son importantes en el diagnóstico y el pro-
nóstico. Tres de estas entidades, como son los síndromes de Griscelli,
de Chédiak-Higashi y de Hermansky-Pudlak tipo II, se caracterizan
por albinismo parcial y cabello de aspecto plateado, lo cual facilita el
diagnóstico. El cuadro de Hermansky-Pudlak de tipo II también pue-
de incluir hemorragia si hay defectos en la agregación plaquetaria. El
síndrome de Chédiak-Higashi se caracteriza también por un trastor-
no neurológico progresivo de comienzo temprano con defectos en el
desarrollo cognitivo y deficiencias motoras y sensitivas, que culminan
en una encefalopatía generalizada. Esta última no se puede evitar ni
detener con HSCT alógena, incluso si se controla el riesgo de HLH.
5. Inmunodeficiencias primarias que surgen con otras entidades
patológicas.
Diversas entidades patológicas causan de manera indirecta PID; por
ejemplo, la hipercatabolia en sujetos con enfermedad de Steinert pue-
de ocasionar hipogammaglobulinemia. La linfangiectasia intestinal
que incluye la pérdida de inmunoglobulinas y de linfocitos T sin
exposición previa, expone al paciente al riesgo de infecciones graves.
La pérdida de IgG por orina puede ser consecuencia de síndromes
nefríticos intensos.
Diversos fármacos, incluidos los antipalúdicos, el captoprilo, la
penicilamina, la fenilhidantoína y la sulfasalazina, inducen predomi-
nantemente hipogammaglobulinemia de tipo IgA en adultos (tal vez
predispuestos).
El clínico también debe tomar en consideración: 1) enfermedades
que no son consideradas como PID, pero que incluyen la aparición de
infecciones repetitivas y 2) defectos genéticos del sistema inmunitario
que pueden ocasionar otras manifestaciones clínicas. Un ejemplo clarí-
simo del primer grupo es la fibrosis quística (CF, cystic fibrosis). A pesar
de que el sistema inmunitario funciona normalmente, los pacientes de
CF terminan por mostrar infecciones tardías por bacterias en vías res-
piratorias, en particular la colonización por Pseudomonas aeruginosa.
Dicho microorganismo incapacita las respuestas inmunitarias innatas
y origina inflamación persistente, lo cual facilita la aparición de infec-
ciones futuras. Un ejemplo del segundo grupo sería la proteinosis
alveolar primaria, causada por un defecto en la eliminación de sustan-
cia tensioactiva por parte de macrófagos alveolares. El trastorno es
consecuencia de la mutación del gen que codifica el receptor α del fac-
tor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos.