UNIVERSIDAD PARTICULAR DE

CHICLAYO

FACULTAD DE MEDICINA - ESCUELA DE MEDICINA HUMANA DEPARTAMENTO

ACADÉMICO DE CIENCIAS BÁSICAS ASIGNATURA DE INMUNOLOGÍA

SEMINARIO N°02

“COMPLEJO RECEPTOR PARA EL

ANTÍGENO DEL LINFOCITO B”

 DOCENTE:
Dra. Annabell Chávez Alarcón

 CICLO: VI
2018 – I

 INTEGRANTES:
o Calderón Ato Dámaris 201510039
o Muñoz Chumpen Dayana 201510024
o Vega Soberón Reinysabel 201510141
o Zapata Díaz Javier 20132156

2018
 INTRODUCCION
El receptor para el antígeno de las células B (BCR) les permite reconocer y
responder a los antígenos, iniciando un programa de proliferación y
diferenciación en células B plasmáticas secretoras de inmunoglobulinas o
anticuerpos, que son formas secretadas del BCR que neutralizan al patógeno.
El BCR también permite que las células B memoria sean reactivadas por el
antígeno en las respuestas inmunes secundarias o de recuerdo. Las células B
integran la información recibida a través del BCR, con la de otros correceptores
y receptores de coestimuladores e inhibidores, para producir respuestas
celulares de distintos tipos, que incluyen la deleción, activación, proliferación y
diferenciación celular. Las células B se desarrollan en médula ósea. Sus
precursores reordenan los genes que codifican para las cadenas pesada y ligera
del BCR. Una vez que la célula B produce su receptor para el antígeno, si este
es autorreactivo, se produce la reprogramación o la selección negativa de la
célula que lo produce. Las células B maduran en la periferia, reconocen
antígenos en los órganos linfoides secundarios, proliferan y se diferencian en
células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Existen varias poblaciones de
células B maduras que responden de distinta manera a los antígenos. Las
células B1 y las células B de la zona marginal del bazo (células B MZ) responden
de manera timo independiente produciendo IgM. Las células B foliculares
producen de forma timo dependiente anticuerpos de isotipos cambiados y de alta
afinidad por el antígeno, y se diferencian en células plasmáticas y células B
memoria de larga vida que mantienen nuestra inmunidad humoral.
 OBJETIVOS:

 Conocer la estructura del receptor para el antígeno del linfocito B.

 Mencionar el inicio de la señal por el complejo receptor para el antígeno
del linfocito B.
 Conocer las vías de transmisión de señales en sentido 3' del receptor del
linfocito B.
 Conocer los receptores inhibidores de los linfocitos NK, los linfocitos B y
los linfocitos T.
 COMPLEJO RECEPTOR PARA EL ANTÍGENO DEL LINFOCITO B

El receptor del linfocito B para el antígeno es una forma transmembranaria de

una molécula de anticuerpo asociada a dos cadenas transmisoras de señales.

Estructura del receptor para el antígeno del linfocito B

La IgM y la IgD de membrana, los receptores para el antígeno de los linfocitos B

vírgenes, tienen colas citoplásmicas cortas que consisten en solo tres
aminoácidos (lisina, valina y lisina).
Estas colas son demasiado
pequeñas para transmitir las
señales generadas tras el
reconocimiento del antígeno. Las
señales mediadas por la Ig las
transmiten otras dos moléculas,
llamadas Igα e Igβ, que están unidas
por enlaces disulfuro entre sí y se
expresan en los linfocitos B
asociadas de forma no covalente a
la Ig de membrana. Estas proteínas
contienen una estructura ITAM
(Activación tirosínica del receptor
inmunitario) en sus colas
citoplásmicas, son necesarias para
el transporte de moléculas de Ig de membrana a la superficie celular y, junto con
la Ig de membrana, forman el complejo receptor del linfocito B (BCR). El
complejo receptor del linfocito B en los linfocitos B que han cambiado de clase,
incluidos los linfocitos B memoria, contienen inmunoglobulinas membranarias
que pueden ser de las clases IgG, IgA o IgE.
Inicio de la señal por el receptor del linfocito B
El inicio de la señal por los antígenos se produce por el entrecruzamiento del
BCR y lo facilita el correceptor para el BCR. Se cree que el entrecruzamiento de
Ig de membrana por antígenos multivalentes acerca cinasas de la familia Src y,
al promover su interacción física, activa completamente estas enzimas, lo que
las capacita para fosforilar las tirosinas de las ITAM de la Iga y la Ig. También es
posible que, como en los linfocitos T, la unión del antígeno facilite un cambio
tridimensional en la ITAM asociada al BCR, lo que la hace accesible a las cinasas
ya activas de la familia Src que modifican las tirosinas de la ITAM. La fosforilación
de tirosinas de ITAM desencadena todos los acontecimientos transmisores de
señales que se producen en sentido 3' del BCR (fig. 7-19). Los receptores Ig
entrecruzados entran en balsas lipídicas, donde se concentran muchas proteínas
adaptadoras y moléculas transmisoras de señales. Iga e IgpS están conectadas
débilmente a tirosina cinasas de la familia Src, como Lyn, Fyn y Blk, y estas
enzimas también están ligadas por anclajes lipídicos a la cara interna de la
membrana plasmática. La tirosinas fosforiladas en las ITAM de la Iga y la IgP
proporcionan un lugar de acoplamiento para los dominios SH2 en tándem de la
tirosina cinasa Syk. Syk se activa cuando se asocia a tirosinas fosforiladas de
ITAM y puede ser fosforilada en tirosinas específicas por las cinasas de la familia
Src asociada al BCR, lo que aumenta la activación. Si el antígeno es
monovalente e incapaz de entrecruzar múltiples moléculas de Ig, puede
producirse, no obstante, alguna señal, pero puede ser necesaria una activación
adicional derivada de los linfocitos T cooperadores para activar completamente
los linfocitos B

Papel del receptor del complemento CR2/CD21 como correceptor para los
linfocitos B
La activación de los linfocitos B se ve aumentada por señales que proporcionan
proteínas del complemento y el complejo del correceptor CD21, que vincula la
inmunidad innata con la respuesta inmunitaria humoral adaptativa. El sistema del
complemento consiste en un grupo de proteínas plasmáticas que se activan por
la unión de moléculas de anticuerpo que forman complejos con antígenos (la vía
clásica) o por la unión directa a algunas superficies y polisacáridos microbianos
sin anticuerpos (las vías alternativa y de las lectinas). De este modo, los
polisacáridos y otros componentes microbianos pueden activar el sistema del
complemento directamente durante las respuestas inmunitarias innatas. Las
proteínas y otros antígenos que no activan al complemento directamente pueden
unirse a anticuerpos preexistentes o a anticuerpos producidos pronto en la
respuesta, y estos complejos antígeno-anticuerpo activan al complemento por la
vía clásica. Recuerde que la activación del complemento da lugar a una escisión
proteolítica de proteínas del complemento. El componente clave del sistema es
una proteína llamada C3, y su escisión da lugar a la producción de una molécula
llamada C3b, que se une de forma covalente al microbio o al complejo antígeno-
anticuerpo. El C3b se degrada, a su vez, en un fragmento llamado C3d, que
permanece unido a la superficie microbiana o al complejo antígeno-anticuerpo.
Los linfocitos B expresan un receptor para C3d que se llama receptor para el
complemento del tipo 2 (CR2 o CD21). El complejo C3d y antígeno o C3d y
complejo antígeno-anticuerpo se une a los linfocitos B, y la Ig de membrana
reconoce al antígeno y el CR2 al C3d unido.

El CR2 se expresa en los linfocitos B maduros en forma de un complejo con otras

dos proteínas de membrana, CD 19 y CD81 (también llamado TAPA-1). El
complejo CR2-CD19-CD81 se llama, a menudo, complejo del correceptor del
linfocito B, porque el CR2 se une a los antígenos a través del C3d unido, al mismo
tiempo que la Ig de membrana se une directamente al antígeno. La unión del
C3d al receptor para el complemento del linfocito B acerca el CD 19 a las cinasas
asociadas al BCR y las tirosinas de la cola citoplásmica de CD 19 se fosforilan
con rapidez. La fosforilación de la cola de CD 19 da lugar a un reclutamiento
eficiente de Lyn, una cinasa de la familia Src, que puede amplificar las señales
del BCR al aumentar mucho la fosforilación de las tirosinas de las ITAM en la Iga
y la IgB. El CD 19 fosforilado también activa otras vías de transmisión de señales,
sobre todo una que depende de la enzima PI3-cinasa, que, a su vez, aumenta
las señales iniciadas por la unión del antígeno a la Ig de membrana. La PI3-
cinasa es necesaria para la activación de Btk y PLC72, porque estas enzimas
deben unirse al PIP3 en la cara interna de la membrana plasmática para
activarse por completo. El resultado neto de la activación del correceptor es que
la respuesta del linfocito B estimulado por el antígeno aumenta mucho.

Vías de transmisión de señales en sentido 3' del receptor del linfocito B

El entrecruzamiento del BCR o la activación del BCR por un mecanismo
dependiente del correceptor dan lugar a la fosforilación de la ITAM y al
reclutamiento de Syk en la ITAM, seguido de la activación de esta cinasa dual
con un dominio SH2. Syk activada fosforila tirosinas fundamentales en las
proteínas adaptadoras, como SLP-65 (fosfoproteína del leucocito ligadora de
SH2 de 65 kDa, también llamada BLNK o proteína ligadora del linfocito B). Esto
facilita el reclutamiento en estas proteínas adaptadoras de otras enzimas que
contienen el dominio ligador de fosfotirosina (PTB, del inglés phosphotyrosine-
binding) y SH2, incluidas las proteínas de intercambio del nucleótido guanina que
pueden activar por separado Ras y Rac, PLCγ2 y la tirosina cinasa Btk, entre
otras.
El reclutamiento facilita la activación de estos efectores en sentido 3', que
contribuyen por separado a la activación de una vía distinta de transmisión de
señales.
• La vía de la cinasa Ras-MAP se activa en los linfocitos B estimulados por el
antígeno. El factor de intercambio de GTP/GDP SOS se recluta en BLNK a través
de la unión de la proteína adaptadora Grb-2; Ras pasa entonces, gracias a este
factor de intercambio, de una forma inactiva unida a GDP a ser una forma activa
unida a GTP. Ras activado contribuye a la activación de la cinasa MAP ERK
expuesta antes en el contexto de las señales del linfocito T. De forma paralela,
la activación de la pequeña proteína G Rac puede contribuir a la activación de la
vía de la cinasa MAP JNK.
• Una fosfolipasa C específica del fosfatidilinositol (PLC, del inglés
phosphatidylinositol-specific phospholipase C) se activa en respuesta a las
señales del BCR, y esto facilita, a su vez, la activación de vías de transmisión de
señales situadas en sentido 3'. En los linfocitos B, la isoforma dominante de la
PLC es la isoforma γ2, mientras que los linfocitos T expresan la isoforma γ1
relacionada de la enzima. PLCγ 2 se activa cuando se une a BLNK y es
fosforilada por Syk y Btk. Como se describió en el contexto de las señales del
TCR, la PLC activa escinde el PIP2 de membrana para dar lugar al IP3 soluble
y deja DAG en la membrana plasmática. El IP3 moviliza el calcio desde los
depósitos intracelulares, lo que lleva a una elevación rápida del calcio
citoplásmico, que aumenta posteriormente debido a una entrada de calcio desde
el ambiente extracelular. En presencia de calcio, el DAG activa algunas
isoformas de la proteína cinasa C (sobre todo PKC -β en los linfocitos B), que
fosforilan proteínas situadas en sentido 3' en los aminoácidos serina y treonina.
• La activación de la PKC-β en sentido 3' del BCR contribuye a la activación del
NF-kB en los linfocitos B estimulados por el antígeno.
Estas cascadas de transmisión de señales llevan al fin a la activación de varios
factores de transcripción que inducen la expresión de genes cuyos productos
son necesarios para las respuestas funcionales de los linfocitos B.
Algunos de los factores de transcripción que se activan debido a la transducción
de señales mediada por el receptor para el antígeno en los linfocitos B son Fos
(en sentido 3' de la activación de Ras y ERK), JunB (en sentido 3' de la activación
de Rac y JNK) y NF-kB (en sentido 3' de la activación de Btk, PLCγ 2 y PKC-β).
ATENUACION DE LAS SEÑALES DEL RECEPTOR INMUNITARIO
La activación de los linfocitos tiene que estar muy bien controlada con el fin de
limitar las respuestas inmunitarias contra los microbios y evitar el «daño
colateral» de los tejidos del anfitrión. Además, el sistema inmunitario necesita
mecanismos que impidan las reacciones contra los antígenos propios. La
atenuación de las señales es esencial para evitar una inflamación y
linfoproliferación descontroladas.
Las señales inhibidoras en los linfocitos están mediadas, sobre todo, por
receptores inhibidores y también por enzimas conocidas como E3 ubicuitina
ligasas que marcan ciertas moléculas transmisoras de señales para su
degradación. Los receptores inhibidores suelen reclutar y activar fosfatasas que
contrarrestan las señales inducidas por los receptores para el antígeno. Las
respuestas funcionales de todas las células están reguladas por un equilibrio
entre las señales estimuladoras y las inhibidoras.
Receptores inhibidores de los linfocitos NK, los linfocitos B y los linfocitos
T

La mayoría de los receptores inhibidores, pero no todos, en el sistema

inmunitario contienen estructuras ITIM en sus colas citoplasmáticas que pueden
reclutar fosfatasas con un dominio SH2 y así atenuar las señales de muchas
formas. Los receptores inhibidores desempeñan funciones clave en los linfocitos
NK, los linfocitos T y los linfocitos B, así como en otras células de la inmunidad
innata.

En los linfocitos NK, los receptores inhibidores llamados KIR contienen dominios
extracelulares de Ig que pueden reconocer moléculas de la clase I del HLA, y un
subgrupo de estos receptores contiene estructuras ITIM citosólicas. El receptor
inhibidor CD94/NKG2A se une a una molécula atípica de la clase I del MHC
llamada HLA-E, y la cadena NKG2A de este dímero contiene estructuras ITIM
citosólicas.

Las tirosinas de las ITIM de estos receptores inhibidores y de otros pueden ser
fosforiladas por cinasas de la familia Src ligadas a la activación del linfocito y,
como se describióantes, reclutar tirosina fosfatasas que contienen dominios
SH2, como SHP-1 y SHP-2, y una inositol fosfatasa que contiene el dominio SH2,
llamada SHIP. La SHP-1 y la SHP-2 atenúa las señales iniciadas por las tirosina
cinasas de los receptores activadores en los linfocitos NK, así como de los BCR
y los TCR en los linfocitos B y T, respectivamente. La SHIP elimina fosfatos del
PIP3 y así inhibe la actividad PI3-cinasa en los linfocitos, los linfocitos NK y las
células inmunitarias innatas.

El receptor inhibidor prototípico de la familia CD28CD28, CTLA -4 (también

llamado CD 152), tiene la capacidad de inhibir las respuestas de los linfocitos T
inducidas en linfocitos T activados y tiene mayor afinidad que el CD28 por las
proteínas B7. El CTLA-4 participa en el mantenimiento de la falta de respuesta
(tolerancia) a los antígenos propios y se expone en este contexto en el capítulo
15. Otro receptor inhibidor de la misma familia se llama PD -1 (muerte
programada I, del inglés programmed death 1).

El CTLA-4 contiene una estructura tirosínica en su cola que puede ser inhibidora;
PD -1 contiene estructuras IT IM y ITSM citosólicas, y su cola citosólica es
fundamental para el inicio de las señales inhibidoras. Los receptores inhibidores
clave en los linfocitos B son FcyRIIB y CD22/Siglec-2.

El FcyRIIB, un atenuador importante de las señales en los linfocitos B activados,

así como en las células dendríticas y los macrófagos, puede unirse a
inmunocomplejos con IgG a través de dominios extracelulares de Ig. Recluta
sobre todo SHIP y antagoniza la señal de la PI3-cinasa. Este receptor amortigua
la activación del linfocito B en la última parte de una respuesta inmunitaria
humoral.

Las E3 ubicuitina Iigasas y la degradación de las proteínas de señal

Una de las principales formas de degradación de proteínas citosólicas y

nucleares implica la unión covalente de ubicuitinas a estas proteínas. Aunque la
ubicuitinación de proteínas está ligada con frecuencia a la degradación de estas
proteínas en los proteasomas, las proteínas pueden ubicuitinizarse de varias
formas, y cada una de ellas sirve a una función m uy diferente. En el contexto de
la transducción de señales, dos diferentes tipos de ubicuitinación median la
atenuación de la señal, por una parte, y la generación de la señal, por otra.
La ubicuitinación se expuso brevemente en el capítulo 6 en el contexto del
procesamiento y presentación del antígeno en la clase I del MHC. La ubicuitina
es una proteína de 76 aminoácidos que se activa en presencia de ATP por medio
de una enzima E1, después es transportada por una enzima E2 y transferida a
lisinas de sustratos específicos que son reconocidos por E3 ubicuitina ligasas
específicas. En muchos casos, después de que el extremo C terminal de una
ubicuitina se una de forma covalente a una lisina en una proteína diana, los
extremos C terminales de otras ubicuitinas pueden unirse de forma covalente a
lisinas situadas en la ubicuitina precedente para generar una cadena de
poliubicuitina. La forma de la cadena de poliubicuitina es muy diferente,
dependiendo de cuál sea la lisina específica en la molécula de ubicuitina
precedente en la cadena para la unión covalente de la siguiente molécula de
ubicuitina, y la forma de la cadena de ubicuitina tiene consecuencias funcionales
importantes. En el caso de que la lisina en posición 48 de la primera ubicuitina
forme un isopéptido unido al C terminal de la siguiente ubicuitina y así
sucesivamente, se generará una cadena de ubicuitina del tipo lisina 48 que
puede ser reconocida por la cápsula del proteasoma y la proteína será dirigida
al proteasoma para su degradación. Algunas E3-ligasas generan un tipo
diferente de cadena de poliubicuitina llamada cadena del tipo lisina 63, que no
dirige las proteínas a su degradación, sino que genera una estructura que
conduce las proteínas marcadas a otras proteínas específicas; esto es
importante en las señales del NE-kB, como se expondrá más adelante. Para
algunas funciones, en particular el envío de proteínas de membrana hacia los
lisosomas en lugar de a los proteasomas, solo puede ser necesario unir una
ubicuitina a una proteína diana.

Se encuentran varias E 3-ligasas en los linfocitos T; algunas de ellas participan

en la activación de la señal y otras en su atenuación. El prototipo de E3-ligasa
implicado en la terminación de las respuestas de linfocitos T es Cbl-b, pero otras
muchas realizan funciones análogas. El reclutamiento de Cbl-b en el complejo
TCR y las proteínas adaptadoras asociadas lleva a la monoubicuitinación, la
endocitosis y la degradación lisosómica del complejo TCR, y este puede ser un
mecanismo de atenuación de la señal del TCR. Las señales del CD28 bloquean
la actividad inhibidora de Cbl-b, y este es uno de los mecanismos por los que la
coestimulación aumenta las señales del TCR. En ratones con genes inactivados
que carecen de Cbl-b, los linfocitos T responden al antígeno incluso sin la
coestimulación del CD28 y producen cantidades anormalmente altas de IL-2.
Estos ratones sufren autoinmunidad como resultado de la mayor activación de
sus linfocitos T.
CONCLUCIONES:

 Conocimos la estructura del receptor para el antígeno del linfocito B, que

son las Igα e Igβ, que están unidas por enlaces disulfuro entre sí y se
expresan en los linfocitos B asociadas de forma no covalente a la Ig de
membrana.
 El inicio de la señal complejo receptor para el antígeno del linfocito B está
dado por la unión del antígeno a la Ig de membrana y su
entrecruzamiento.
 Se logró conocer que tras la unión del antígeno al BCR, Syk y otras
tirosina cinasas activan numerosas vías de transmisión de señales
situadas en sentido 3 ' que están reguladas por proteínas adaptadoras.
 Se conoció la señal del linfocito T puede inhibirse con fosfatasas, que
pueden reclutar los receptores inhibidores como CTLA-4 y PD-1.
DISCUSIONES:

 La Respuesta Inmune específica se basa en el reconocimiento específico

de los antígenos, tanto en la respuesta de linfocitos B, como en la de los
T. Para este reconocimiento específico hay unas proteínas fundamentales
en cada tipo de linfocito, y las Inmunoglobulinas son las moléculas
específicas para antígeno propias de las células B. Por tanto, el principal
papel del linfocito B va a ser la síntesis de dichas moléculas. Las
Inmunoglobulinas son un grupo grande de proteínas presentes en el suero
y otros fluidos del organismo. Se pueden encontrar de 2 formas
principales: forma soluble, entonces las denominamos anticuerpos, o
ancladas en la membrana de los linfocitos B, formando parte del Receptor
para antígeno (BcR) de dichas células.

 El reclutamiento facilita la activación de estos efectores en sentido 3', que

contribuyen por separado a la activación de una vía distinta de transmisión
de señales. Como la vía de la cinasa Ras-MAP se activa en los linfocitos
B estimulados por el antígeno. Ras activado contribuye a la activación de
la cinasa MAP ERK expuesta antes en el contexto de las señales del
linfocito T. De forma paralela, la activación de la pequeña proteína G Rac
puede contribuir a la activación de la vía de la cinasa MAP JNK. La
fosfolipasa C específica del fosfatidilinositol (PLC) se activa en respuesta
a las señales del BCR, y esto facilita, a su vez, la activación de vías de
transmisión de señales situadas en sentido 3'. En los linfocitos B, la
isoforma dominante de la PLC es la isoforma γ2. La PLC activa escinde
el PIP2 de membrana para dar lugar al IP3 soluble y deja DAG en la
membrana plasmática. El IP3 moviliza el calcio desde los depósitos
intracelulares, lo que lleva a una elevación rápida del calcio citoplásmico,
en presencia de calcio, el DAG activa algunas isoformas de la proteína
cinasa C (sobre todo PKC -β en los linfocitos B), que fosforilan proteínas
situadas en sentido 3' en los aminoácidos serina y treonina. Y la activación
de la PKC-β en sentido 3' del BCR contribuye a la activación del NF-kB
en los linfocitos B estimulados por el antígeno. Estas cascadas de
 transmisión de señales llevan al fin a la activación de varios factores de
transcripción que inducen la expresión de genes cuyos productos son
necesarios para las respuestas funcionales de los linfocitos B.
 La señal del linfocito T también se atenúa con ubicuitina E 3-ligasas, que
pueden contribuir a la monoubicuitinación y la degradación lisosómica de
proteínas señal activadas.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1. Abbas A.K., Lichtman A.H., Pillai S. Inmunología celular y molecular. 8ª

ed. Sanunders: Elsevier; 2015