Peran Dosis Aspirin pada Pencegahan Preeklampsia dan Hambatan Pertumbuhan

Janin: Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis

Ste´phanie Roberge, PhD; Kypros Nicolaides, MD; Suzanne Demers, MD, MSc; Jon Hyett,

MD; Nils Chaillet, PhD; Emmanuel Bujold, MD, MSc

Abstrak

Objective: Untuk memperkirakan dampak dosis aspirin pada pencegahan preeklampsia,

preeklamsia berat, dan hambatan pertumbuhan janin.

Study Design: Dilakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis dari uji coba terkontrol secara

acak membandingkan efek aspirin harian atau plasebo (atau tanpa perawatan) selama

kehamilan. Kami mencari MEDLINE, Embase, Web of Science, dan Cochran Central Register

of Controlled Trials hingga Desember 2015, dan mempelajari bibliografi yang ditinjau. Penulis

dihubungi untuk mendapatkan data tambahan bila diperlukan. Risiko relatif untuk preeklamsia,

preeklamsia berat, dan hambatan pertumbuhan janin dihitung dengan interval konfidensial

95% menggunakan model efek-acak. Efek dosis-respon dievaluasi menggunakan meta-regresi

dan dilaporkan sebagai adjusted R2. Analisis dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan saat

inisiasi aspirin (≤16 dan >16 minggu) dan diulang setelah pengecualian penelitian berisiko

tinggi bias.

Result: Secara keseluruhan, 45 percobaan terkontrol acak termasuk total 20.909 wanita hamil

secara acak antara 50-150 mg aspirin setiap hari. Ketika aspirin dimulai pada ≤16 minggu, ada

pengurangan yang signifikan dan efek dosis-respons untuk pencegahan preeklamsia (risiko

relatif, 0,57; interval konfidensial 95%, 0,43-0,75; P <0,001; R2, 44% ; P=.036), preeklamsia

berat (risiko relatif, 0,47; interval konfidensial 95%, 0,26-0,83; P=0,009; R2, 100%; P=.008),

dan hambatan pertumbuhan janin (risiko relatif, 0,56; 95% interval konfidensial, 0,44-0,70;

P=<.001; R2, 100%; P=.044) dengan dosis aspirin yang lebih tinggi dikaitkan dengan

penurunan yang lebih besar dari 3 hasil. Hasil serupa diamati setelah pengecualian studi pada
risiko tinggi bias. Ketika aspirin dimulai pada >16 minggu, ada pengurangan yang lebih kecil

dari preeklampsia (risiko relatif, 0,81; interval konfidensial 95%, 0,66-0,99; P=0,04) tanpa

hubungan dengan dosis aspirin (R2, 0%; P=.941). Aspirin dimulai pada >16 minggu tidak

dikaitkan dengan pengurangan risiko atau efek dose-response untuk preeklampsia berat (risiko

relatif, 0,85; interval konfidensial 95%, 0,64-1,14; P=.28; R2, 0%; P=.838 ) dan hambatan

pertumbuhan janin (risiko relatif, 0,95; interval konfidensial 95%, 0,86-1,05; P=.34; R2, tidak

tersedia; P=.563).

Kesimpulan: Pencegahan preeklampsia dan hambatan pertumbuhan janin menggunakan

aspirin pada awal kehamilan dikaitkan dengan efek dosis-respons. Aspirin dosis rendah dimulai

pada gestasi >16 minggu memiliki sedikit atau tidak berdampak pada risiko preeklamsia,

preeklamsia berat, dan hambatan pertumbuhan janin. Wanita yang berisiko tinggi untuk hasil

tersebut harus diidentifikasi pada awal kehamilan.

Pendahuluan

Preeklampsia (PE) dan hambatan pertumbuhan janin (FGR) merupakan penyebab

penting kematian perinatal dan cacat pada bayi yang selamat. PE bertanggung jawab atas

>70.000 kematian ibu setiap tahun di seluruh dunia. Selain itu, PE dikaitkan dengan

peningkatan risiko jangka panjang untuk pengembangan penyakit kardiovaskular baik pada ibu

dan bayinya.

Beberapa penelitian menguji kemungkinan bahwa penggunaan profilaksis aspirin dosis

rendah pada wanita yang berisiko tinggi mengembangkan PE dapat mengurangi prevalensi

penyakit. Meta-analisis uji coba terkontrol secara acak (RCT) dari aspirin vs plasebo atau tanpa

pengobatan menunjukkan bahwa prevalensi PE dan FGR dapat dikurangi dengan aspirin

dimulai pada usia kehamilan ≤16 minggu dan efeknya paling ditandai untuk PE berat yang

mengarah pada persalinan pada <34 minggu kehamilan; aspirin dimulai pada >16 minggu tidak

berpengaruh signifikan terhadap prevalensi PE berat atau FGR.

1
 Akibatnya, beberapa masyarakat nasional sekarang merekomendasikan bahwa

perempuan yang diidentifikasi berisiko tinggi untuk PE harus menerima aspirin dosis rendah

mulai dari gestasi <16 minggu. Dosis aspirin yang direkomendasikan bervariasi antara 60-

150mg setiap hari tetapi dosis optimal masih belum jelas. Studi observasional menunjukkan

bahwa 60-80mg bisa tidak cukup pada beberapa wanita dan bahwa 100-160 mg mungkin

diperlukan untuk mengoptimalkan pencegahan PE.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efek dosis-respons aspirin untuk

pencegahan PE dan FGR.

Materi dan Metode

Kami melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis RCT yang mengevaluasi

dampak aspirin selama kehamilan. Uji coba yang relevan telah diidentifikasi melalui pencarian

Embase, MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, dan Web of Science

database termasuk studi yang dilaporkan dari Januari 1985 hingga Desember 2015. Kami

menggunakan kombinasi kata kunci dan istilah Subject Headings Medis: “aspirin”,

“antipletelet”, “acetylsalicylic acid”, “ASA”, “pregnancy-complication”, “pregnancy”,

“preeclampsia”, “hypretension”, “blood pressure”, “eclampsia”, “PIH”, dan “toxemia”.

Tidak ada batasan bahasa diberlakukan. Resensi pertama memilih semua kutipan yang

membutuhkan evaluasi terperinci. Dua peninjau independen memilih abstrak dan kutipan yang

relevan untuk evaluasi lengkap. Referensi tinjauan sistematis lainnya juga mencari studi

tambahan. Dalam kasus data yang hilang dalam artikel yang relevan, yang sesuai dan/atau

penulis utama dihubungi untuk informasi tambahan (hasil dan data dikelompokkan

berdasarkan usia kehamilan saat pengacakan). Kualitas tinjauan ini divalidasi dengan item

pelaporan yang disukai untuk tinjauan sistematis dan alat metaanalisis.

Percobaan yang melibatkan wanita hamil secara acak baik aspirin dengan atau tanpa

dipyridamole atau plasebo atau tanpa pengobatan dimasukkan. Studi menggunakan pengobatan

2
lain, desain penelitian lain, menggunakan populasi yang sama, atau di mana data yang relevan

tidak dapat diekstraksi dikeluarkan. Studi dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan saat

masuk berdasarkan publikasi sebelumnya (≤16 vs gestasi >16 minggu). Kualitas penelitian

dievaluasi menggunakan kriteria Cochrane handbook untuk menilai risiko bias dan analisis

sensitivitas dilakukan untuk mengevaluasi efek tidak termasuk: (1) studi pada risiko tinggi bias;

(2) studi dengan risiko rendah PE (<7% prevalensi pada kelompok kontrol); dan (3) tidak

termasuk studi menggunakan dipyridamole.

Hasil yang menarik termasuk PE, biasanya didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik

≥140mmHg atau tekanan darah diastolik ≥90 mm Hg yang terjadi gestasi >20 minggu dalam

kombinasi dengan proteinuria, didefinisikan sebagai ekskresi urin ≥300 mg protein dalam 24

jam spesimen urin atau 1+ protein pada dipstick. Hasil sekunder termasuk PE berat (definisi

apa pun) dan FGR, didefinisikan sebagai berat lahir <10 atau <5 persentil untuk usia kehamilan

atau definisi serupa.

Risiko relatif (RR) dihitung untuk setiap studi dan dikumpulkan untuk analisis global

menggunakan efek acak DerSimonnian & Laird untuk memperhitungkan variabilitas dan

heterogenitas antar studi. Heterogenitas antara studi dihitung menggunakan Higgins I2 dan

dianggap tinggi jika ≥50%. Efek-acak mete-regresi, ditimbang oleh ukuran penelitian,

dilakukan untuk mengevaluasi efek dosis-respons aspirin. Suatu koefisien R2 yang disesuaikan

(mempertimbangkan derajat kebebasan) dan nilai P-nya dilaporkan untuk setiap hasil. R2 yang

disesuaikan mewakili proporsi varian dalam variabel dependen (dalam kasus ini, RR penyakit)

yang dapat diprediksi dari variabel independen (dosis aspirin). R2 yang disesuaikan sebesar

0% atau nilai negatif (dilaporkan 0%) menunjukkan bahwa varians di sekitar mean tidak dapat

dijelaskan dengan dosis aspirin, sementara R2 yang disesuaikan 100% menunjukkan bahwa

dosis aspirin dapat menjelaskan seluruh variabilitas antara studi. Bias publikasi dievaluasi

3
menggunakan plot corong dan simetri menggunakan tes Egger, dimana nilai P <.1 dianggap

tak simetris.

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak Review Manager

5.0.25 (Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark), Stata rilis

14.0 (StataCorp, College Station, TX), dan perangkat lunak SAS 9.2 (SAS Institute Inc, Cary,

NC).

Hasil

Pencarian literatur mengidentifikasi 6838 kutipan potensial termasuk 53 studi yang

memenuhi kriteria inklusi. Data dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan yang tersedia

untuk 45 studi yang mendaftarkan 20.909 peserta (Gambar 1). Karakteristik masing-masing

studi dilaporkan pada Tabel 1.

4
5
1. Aspirin dimulai pada usia gestasi ≤16 minggu
Data untuk 5130 peserta diacak pada usia kehamilan ≤16 minggu tersedia dari 21

penelitian. Dosis aspirin bervariasi antara 50-150 mg setiap hari, termasuk 2 studi yang

menggabungkan 300 mg dipyridamole dengan aspirin. Dalam 7 RCT, plasebo tidak

digunakan dan peserta yang dialokasikan untuk kelompok kontrol tanpa pengobatan.

Risiko alat bias menggambarkan sebagian besar penelitian berada pada risiko bias rendah

atau tidak jelas (Gambar 2, A).

6
 Aspirin dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam prevalensi PE, PE berat,

dan FGR dengan hubungan dosis-respons yang signifikan (Gambar 3, Tabel 2, Tambahan

Gambar 1, 2, dan 3). Sebagai analisis sekunder, peneliti membandingkan 2 dosis yang

paling diteliti (60 mg sehari: 4 RCT, n = 3326; dan 100 mg setiap hari: 7 RCT, n = 985);

aspirin 100 mg vs 60 mg secara signifikan lebih efektif dalam mengurangi PE (RR, 0.48;

95% interval konfidensial [CI], 0.31-0.74 vs RR, 0.93, 95% CI, 0.75-1.15; P <.001) ; PE

berat (RR, 0,24; 95% CI, 0,09-0,65 vs RR, 0,96; 95% CI, 0,71-1,28; P =.002), dan FGR

(RR, 0,45; 95% CI, 0,28-0,71 vs RR, 0,78, 95% CI, 0,53-1.16; P=.006).

Analisis sensitivitas menunjukkan hubungan dosis-respons aspirin yang sama dimulai

pada ≤16 minggu untuk pencegahan PE dalam penelitian berkualitas tinggi (15 penelitian,

R2, 100%; P=.004), tetapi hubungan itu sedikit signifikan dalam subkelompok studi yang

tidak menggunakan dipyridamole (16 penelitian, R2, 41%; P=.06) dan dalam

subkelompok studi yang termasuk populasi berisiko tinggi (didefinisikan sebagai tingkat

PE >7% pada kelompok kontrol; 17 studi , R2, 36%; P=.06). Jumlah penelitian yang

mengacak wanita dengan risiko rendah PE terlalu rendah untuk mengevaluasi efek dosis-

respons.

2. Aspirin dimulai pada gestasi >16 minggu

Data untuk 15.779 peserta yang diacak pada usia kehamilan >16 minggu tersedia dari

27 penelitian. Dosis aspirin bervariasi antara 50-150 mg setiap hari. Dalam 2 RCT, plasebo

tidak digunakan dan peserta yang dialokasikan untuk kelompok kontrol tidak menerima

pengobatan. Risiko alat bias menggambarkan sebagian besar penelitian berada pada risiko

bias rendah atau tidak jelas (Gambar 2, B).

Aspirin dimulai pada >16 minggu dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam

prevalensi PE, tetapi tidak ada hubungan respons dosis dan tidak ada efek yang signifikan

pada prevalensi PE berat atau FGR (Tabel 3, Gambar Tambahan 4, 5, dan 6).

7
 Analisis plot corong menunjukkan kemungkinan bias publikasi karena penelitian kecil

tanpa efek menguntungkan yang hilang (Gambar 4). Selain itu tes Egger menunjukkan

asimetri plot funnel: aspirin ≤16 minggu: Nilai P=.091; aspirin >16 minggu: Nilai P=.007.

8
9
Ulasan

1. Temuan utama
Meta analisis ini menunjukkan bahwa efek menguntungkan aspirin profilaksis untuk

pencegahan PE, PE berat, dan FGR tergantung pada onset pengobatan yang pada gestasi

≤16 minggu dan memiliki efek dosis-respons. Bukti sebenarnya menunjukkan bahwa 60

mg aspirin yang dimulai setiap saat selama kehamilan tidak berdampak pada risiko PE, PE

berat, dan FGR.

10
 Mekanisme yang tepat dimana aspirin bertindak untuk mencegah PE dan FGR tetap

tidak jelas. Namun, temuan bahwa terapi hanya efektif ketika pengobatan dimulai pada

minggu ≤16 adalah kompatibel dengan pengetahuan yang pasti PE berat, PE preterm, dan

FGR terkait dengan gangguan plasentasi; pada kehamilan normal transformasi fisiologis

arteri spiralis uterus diselesaikan pada masa gestasi 16-18 minggu. Peneliti berhipotesis

bahwa aspirin dimulai ≤16 minggu dapat mengurangi kelainan plasenta pada wanita yang

berisiko tinggi mengalami plasentasi yang buruk dan oleh karena itu mengurangi lebih dini

dan bentuk-bentuk parah PE serta FGR. Namun, beberapa studi mengevaluasi dampak

aspirin yang dimulai pada awal kehamilan pada plasentasi. Di sisi lain, PE ringan

cenderung menjadi konsekuensi dari proses patologis lainnya yang juga dapat

menyebabkan sindrom maternal. Pendekatan optimal untuk prediksi dan pencegahan

bentuk PE prematur dan berat cenderung berbeda dari bentuk ringan dari penyakit. Untuk

kebutuhan dosis minimum aspirin, penelitian observasi sebelumnya melaporkan bahwa

dalam proporsi yang tinggi dari wanita, dosis <100 mg/hari tidak cukup untuk

mempengaruhi fungsi trombosit atau mengurangi PE.

Dampak klinis temuan tersebut penting karena riwayat dan karakteristik ibu, status

gizi ibu, serta beberapa penanda ultrasound dan biokimia dapat mengidentifikasi wanita

yang akan mengalami PE, PE berat, PE onset dini, dan FGR sebelum gejala pertama, dan

sedini mungkin dari trimester pertama kehamilan. Skrining gabungan oleh faktor ibu,

indeks pulserasi arteri uterina, tekanan arteri rata-rata, dan faktor pertumbuhan plasenta

pada trimester pertama telah dikaitkan dengan tingkat deteksi 75% dari PE prematur dan

47% dari PE pada tingkat positif palsu 10%. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa

PE prematur dan FGR dapat diprediksi pada awal kehamilan dan dicegah dengan dosis

minimum aspirin yang dimulai juga pada awal kehamilan. Aspirin untuk Prevent

Preeclampsia Prevention Trial bertujuan mengevaluasi dampak aspirin pada dosis 150mg

11
 setiap hari dimulai pada akhir trimester pertama untuk pencegahan PE prematur pada

wanita yang diidentifikasi berisiko tinggi PE prematur menggunakan skrining gabungan

tersebut.

2. Perbandingan dengan penelitian sebelumnya

Temuan bahwa aspirin dosis rendah dimulai ≤16 minggu pada wanita berisiko tinggi

mengurangi prevalensi PE dan FGR sesuai dengan metaanalsis sebelumnya. Demikian

pula, temuan bahwa efektivitas aspirin tidak hanya tergantung pada usia kehamilan saat

inisiasi pengobatan tetapi juga pada dosis obat didukung oleh hasil meta-analisis

sebelumnya, dari Cochrane Database, yang melaporkan penurunan risiko PE yang lebih

besar pada penggunaan aspirin >75mg/hari (17 percobaan; N=3061; RR, 0,64; 95% CI,

0,51-0,80) atau kombinasi aspirin >75 mg/hari dan dipyridamole (5 percobaan; N=506;

RR, 0,30; 95% CI, 0,15-0.60) dibandingkan dengan aspirin ≤75 mg/hari (21 percobaan;

N=26,984; RR, 0,88; 95% CI, 0,81-0,95). Meta-analisis lain (13 percobaan; N=13.234)

melaporkan bahwa efek aspirin untuk pencegahan FGR lebih besar ketika pengobatan

dimulai pada usia gestasi 16 minggu dan dosisnya adalah 100-150 mg/hari daripada 50-80

mg/hari.

3. Limitasi

Keterbatasan utama metaanalisis ini adalah tidak adanya RCT besar yang merekrut

semua peserta di awal kehamilan dan lebih khusus ≤16 minggu kehamilan. Sebagian besar

data dari peserta yang direkrut pada usia gestasi ≤16 minggu berasal dari RCT kecil hingga

sedang atau dari subkelompok peserta yang direkrut dalam RCT yang lebih besar. Dapat

dikatakan bahwa penggunaan subkelompok (beberapa dosis, beberapa usia kehamilan) dan

beberapa analisis dapat menyebabkan bias potensial. Keterbatasan tambahan adalah bahwa

peneliti tidak dapat menentukan dosis optimal aspirin berdasarkan analisis meta-regresi

ini, karena jumlah peserta per subkelompok terlalu kecil, dan ada heterogenitas yang tidak

12
 bisa dijelaskan di beberapa subkelompok. Dua dosis (60 dan 100mg/hari) dipelajari dalam

kedalaman yang cukup untuk memungkinkan perbandingan langsung. Data dari percobaan

besar dan berkualitas tinggi menunjukkan bahwa dosis 60 mg/hari tidak memiliki dampak

signifikan pada prevalensi PE, PE berat, atau FGR. Sebaliknya, semua hasil ini dikaitkan

dengan penurunan prevalensi yang signifikan ketika dosis 100mg/hari dimulai pada usia

kehamilan ≤16 minggu.

4. Konklusi

Hasil dari meta-analisis ini menunjukkan bahwa pada wanita berisiko tinggi, efek

aspirin untuk pencegahan PE, PE berat, dan FGR adalah tergantung dosis dan optimal

ketika dimulai pada usia kehamilan ≤16 minggu.

13
 Daftar Pustaka

1. Steegers EA, von Dadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet

2010;376: 631-44.
2. Tooher J, Thornton C, Makris A, et al. Hypertension in pregnancy and long-term
cardiovascular mortality: a retrospective cohort study. Am J Obstet Gynecol 2016;214:
722.e1-6.
3. Lo JO, Mission JF, Caughey AB. Hypertensive disease of pregnancy and maternal
mortality. Curr Opin Obstet Gynecol 2013;25: 124-32.
4. Lewandowski AJ, Leeson P. Preeclampsia, prematurity and cardiovascular health in
adult life. Early Hum Dev 2014;90:725-9.
5. Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, Villa P, Bujold E. Prevention of perinatal death
and adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis. Ultrasound
Obstet Gynecol 2013;41:491-9.
6. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine
growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet
Gynecol 2010;116:402-14.
7. Magee LA, Pels A, Helewa M, Rey E, von Dadelszen P; Canadian Hypertensive
Disorders of Pregnancy Working Group. Diagnosis, evaluation, and management of the
hypertensive disorders of pregnancy: executive summary. J Obstet Gynaecol Can
2014;36:416-41.
8. American Congress of Obstetricians and Gynecologists. Hypertension in Pregnancy.
Available at: http://www.acog.org/Resources- And-Publications/Task-Force-and-
Work-Group- Reports/Hypertension-in-Pregnancy. Accessed November 30, 2016.
9. Henderson JT, Whitlock EP, O’Connor E, Senger CA, Thompson JH, Rowland MG.
Lowdose aspirin for prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: a
systematic evidence review for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med
2014;160:695-703.
10. NICE Clinical Guideline. National Collaborating Center for Women’s and Children’s
Health. Commissioned by the National Institute for Health and Clinical Excellence.
Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during
pregnancy. Available at: http:// guidance.nice.org.uk/CG107. Accessed April 17, 2014

14
11. Caron N, Rivard GE, Michon N, et al. Lowdose ASA response using the PFA-100 in
women with high-risk pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2009;31:1022-7.
12. Omrani GR, Karimi MM, Zareh F. Prevention of pregnancy-induced hypertension by
low dose aspirin. Iran J Med Sci 1992;17:131-6.
13. Porreco RP, Hickok DE, Williams MA, Krenning C. Low-dose aspirin and
hypertension in pregnancy. Lancet 1993;341:312.
14. Rotchell YE, Cruickshank JK, Gay MP, et al. Barbados Low Dose Aspirin Study in
Pregnancy (BLASP): a randomized trial for the prevention of pre-eclampsia and its
complications. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:286-92.
15. Schiff E, Peleg E, Goldenberg M, et al. The use of aspirin to prevent pregnancy-induced
hypertension and lower the ratio of thromboxane A2 to prostacyclin in relatively high
risk pregnancies. N Engl J Med 1989;321:351-6.
16. Schrocksnadel H, Sitte B, Alge A, et al. Low-dose aspirin in primigravidae with
positive rollover test. Gynecol Obstet Invest 1992;34: 146-50.
17. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin
in healthy, nulliparous pregnant women. The National Institute of Child Health and
Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med
1993;329:1213-8.
18. Talari H, Mesdaghinia E, Abedzadeh Kalahroudi M. Aspirin and preeclampsia
prevention in patients with abnormal uterine artery blood flow. Iran Red Crescent Med
J 2014;16: e17175.
19. Trudinger B, Cook C, Thompson R, Giles W, Connelly A. Low-dose aspirin therapy
improves fetal weight in umbilical placental insufficiency. Am J Obstet Gynecol
1988;159:681-5.
20. Tulppala M, Marttunen M, Soderstrom- Anttila V, et al. Low-dose aspirin in prevention
of miscarriage in women with unexplained or autoimmune related recurrent
miscarriage: effect on prostacyclin and thromboxane A2 production. Hum Reprod
1997;12:1567-72.
21. Villa PM, Kajantie E, Raikkonen K, et al. Aspirin in the prevention of pre-eclampsia in
high-risk women: a randomized placebocontrolled PREDO trial and a meta-analysis of
randomized trials. BJOG 2013;120:64-74.
22. Wallenburg HC, Dekker GA, Makovitz JW, Rotmans N. Effect of low-dose aspirin on
vascular refractoriness in angiotensin-sensitive primigravid women. Am J Obstet
Gynecol 1991;164:1169-73.
15
23. Wallenburg HC, Dekker GA, Makovitz JW, Rotmans P. Low-dose aspirin prevents
pregnancy-induced hypertension and preeclampsia in angiotensin-sensitive
primigravidae. Lancet 1986;1:1-3.
24. Wang Z, Li W. A prospective randomized placebo-controlled trial of low-dose aspirin
for prevention of intra-uterine growth retardation. Chin Med J (Engl) 1996;109:238-42.
25. Yu CK, Papageorghiou AT, Parra M, Palma Dias R, Nicolaides KH. Randomized
controlled trial using low-dose aspirin in the prevention of pre-eclampsia in women
with abnormal uterine artery Doppler at 23 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet
Gynecol 2003;22:233-9.
26. Zhao Y-M, Xiao L-P, Hu H, Yang X-N, Xu Y-Q, Guo L-M. Low-dose aspirin
prescribed at bed time for the prevention of preeclampsia in high-risk pregnant women.
Reprod Contracept 2012;32:355-9.
27. Zimmermann P, Eirio V, Koskinen J, et al. Effect of low dose aspirin treatment on
vascular resistance in the uterine, uteroplacental, renal and umbilical arteriesea
prospective longitudinal study on a high risk population with persistent notch in the
uterine arteries. Eur J Ultrasound 1997;5:17-30.
28. Sterne JA, Egger M, Smith GD. Systematic reviews in health care: investigating and
dealing with publication and other biases in metaanalysis. BMJ 2001;323:101-5.
29. Fisher SJ. Why is placentation abnormal in preeclampsia? Am J Obstet Gynecol
2015;213: S115-22.
30. Ogge G, Chaiworapongsa T, Romero R, et al. Placental lesions associated with
maternal underperfusion are more frequent in early-onset than in late-onset
preeclampsia. J Perinat Med 2011;39:641-52.
31. Pijnenborg R, Dixon G, Robertson WB, Brosens I. Trophoblastic invasion of human
decidua from 8 to 18 weeks of pregnancy. Placenta 1980;1:3-19.
32. De Wolf F, De Wolf-Peeters C, Brosens I, Robertson WB. The human placental bed:
electron microscopic study of trophoblastic invasion of spiral arteries. Am J Obstet
Gynecol 1980;137:58-70.
33. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The “Great Obstetrical Syndromes”
are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol 2011;204:
193-201.
34. Redman CW, Staff AC. Preeclampsia, biomarkers, syncytiotrophoblast stress, and
placental capacity. Am J Obstet Gynecol 2015;213:S9.e1-11.

16
35. Soto E, Romero R, Kusanovic JP, et al. Late-onset preeclampsia is associated with an
imbalance of angiogenic and anti-angiogenic factors in patients with and without
placental lesions consistent with maternal underperfusion. J Matern Fetal Neonatal Med
2012;25:498-507.
36. Demers S, Bujold E, Arenas E, Castro A, Nicolaides KH. Prediction of recurrent
preeclampsia using first-trimester uterine artery Doppler. Am J Perinatol 2014;31:99-
104.
37. Effendi M, Demers S, Giguere Y, et al. Association between first-trimester placental
volume and birth weight. Placenta 2014;35: 99-102.
38. Forest JC, Theriault S, Masse J, Bujold E, Giguere Y. Soluble Fms-like tyrosine kinase-
1 to placental growth factor ratio in mid-pregnancy as a predictor of preterm
preeclampsia in asymptomatic pregnant women. Clin Chem Lab Med 2014;52:1169-
78.
39. Demers S, Girard M, Roberge S, et al. Firsttrimester placental and myometrial blood
perfusion measured by three-dimensional power Doppler in preeclampsia. Am J
Perinatol 2015;32:920-6.
40. Tancrede S, Bujold E, Giguere Y, Renald MH, Girouard J, Forest JC. Midtrimester
maternal serum AFP and hCG as markers of preterm and term adverse pregnancy
outcomes. J Obstet Gynaecol Can 2015;37:111-6.
41. Lesmes C, Gallo DM, Saiid Y, Poon LC, Nicolaides KH. Prediction of small-
forgestational- age neonates: screening by uterine artery Doppler and mean arterial
pressure at 19- 24 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;46: 332-40.
42. Poon LC, Lesmes C, Gallo DM, Akolekar R, Nicolaides KH. Prediction of small-
forgestational- age neonates: screening by biophysical and biochemical markers at 19-
24 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;46: 437-45.
43. Cohen JM, Kramer MS, Platt RW, Basso O, Evans RW, Kahn SR. The association
between maternal antioxidant levels in midpregnancy and preeclampsia. Am J Obstet
Gynecol 2015;213: 695.e1-13.
44. Bahado-Singh RO, Syngelaki A, Akolekar R, et al. Validation of metabolomic models
for prediction of early-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2015;213:530.e1-10.
45. Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Poon LC, Nicolaides KH. Competing risks model
in screening for preeclampsia by maternal characteristics and medical history. Am J
Obstet Gynecol 2015;213:62.e1-10.

17
46. van Oostwaard MF, Langenveld J, Schuit E, et al. Recurrence of hypertensive disorders
of pregnancy: an individual patient data metaanalysis. Am J Obstet Gynecol
2015;212:624. e1-17.
47. Achkar M, Dodds L, Giguere Y, et al. Vitamin D status in early pregnancy and risk of
preeclampsia. AmJ Obstet Gynecol 2015;212:511. e1-7.
48. Sween LK, Althouse AD, Roberts JM. Earlypregnancy percent body fat in relation to
preeclampsia risk in obese women. Am J Obstet Gynecol 2015;212:84.e1-7.
49. Metz TD, Allshouse AA, Euser AG, Heyborne KD. Preeclampsia in high risk women
is characterized by risk group-specific abnormalities in serum biomarkers. Am J Obstet
Gynecol 2014;211:512.e1-6.
50. Baschat AA, Magder LS, Doyle LE, Atlas RO, Jenkins CB, Blitzer MG. Prediction of
preeclampsia utilizing the first trimester screening examination. Am J Obstet Gynecol
2014;211:514.e1-7.
51. Schneuer FJ, Roberts CL, Ashton AW, et al. Angiopoietin 1 and 2 serum concentrations
in first trimester of pregnancy as biomarkers of adverse pregnancy outcomes. Am J
Obstet Gynecol 2014;210:345.e1-9.
52. Bigelow CA, Pereira GA, Warmsley A, et al. Risk factors for new-onset late postpartum
preeclampsia in women without a history of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol
2014;210: 338.e1-8

18
 TELAAH KRITIS JURNAL

JUDUL JURNAL : Peran Dosis Aspirin pada Pencegahan Preeklampsia dan Hambatan
Pertumbuhan Janin: Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis

PENULIS : Ste´phanie Roberge, PhD; Kypros Nicolaides, MD;

Suzanne Demers, MD, MSc; Jon Hyett, MD; Nils Chaillet, PhD;
Emmanuel Bujold, MD, MSc

SUMBER : American Journal of Obstetrics & Gynecology, Sept. 7, 2016

doi: 10.1016/j.ajog.2016.09.076

TELAAH KRITIS UMUM STRUKTUR DAN ISI MAKALAH

TIDAK
NO ASPEK YA TIDAK RELEVAN

JUDUL

1 Tidak terlalu panjang atau pendek ●

2 Menggambarkan isi utama penelitian ●

3 Cukup menarik ●

4 Tanpa singkatan selain yang baku ●

PENGARANG & INSTITUSI

Nama-nama dituliskan sesuai dengan aturan

5 ●
jurnal
ABSTRAK

Abstrak satu paragraf atau terstruktur (beri

6 ●
tanda yang sesuai)
7 Mencakup komponen IMRAD ●

8 Secara keseluruhan informatif ●

9 Tanpa singkatan, selain yang baku ●

19
 TIDAK
NO ASPEK YA TIDAK RELEVAN

10 Kurang dari 250 kata ●

PENDAHULUAN

11 Ringkas, terdiri dari 2-3 paragraf ●

Paragraf pertama mengemukakan alasan ●
12
dilakukannya penelitian
Paragraf berikutnya menyatakan hipotesis
13 ●
atau tujuan penelitian
14 Didukung oleh pustaka yang relevan ●

15 Kurang dari 1 halaman 

METODE

Disebutkan desain, tempat dan waktu

16 ●
penelitian
17 Disebutkan populasi sumber ●

18 Dijelaskan kriteria inklusi dan eksklusi ●

Disebutkan cara pemilihan subyek (teknik
19 ●
sampling)
Disebutkan perkiraan besar sampel dan
20 ●
alasannya
Besar sampel dihitung dengan rumus yang
21
sesuai

Komponen-komponen rumus besar sampel
22 ●
dan alasannya
Observasi, pengukuran, serta intervensi
23 dirinci sehingga orang lain dapat 
mengulanginya
Ditulis rujukan bila teknik pengukuran tidak ●
24
dirinci
25 Pengukuran dilakukan secara tersamar ●

26 Dilakukan uji keandalan pengukuran (kappa) ●

Definisi istilah dan variabel penting
27
dikemukakan

28 Ethical clearance diperoleh ●

29 Persetujuan subyek diperoleh ●

20
 TIDAK
NO ASPEK YA TIDAK RELEVAN

Disebut rencana analisis, batas kemaknaan

30 ●
dan power penelitian
31 Disebutkan program komputer yang dipakai ●
HASIL

Disertakan tabel karakteristik subyek

32 ●
penelitian
Karakteristik subyek sebelum intervensi
33 ●
dideskripsi
Tidak dilakukan uji hipotesis untuk
34 ●
kesetaraan pra-intervensi
35 Disebutkan jumlah subyek yang diteliti ●
Dijelaskan subyek yang drop out dengan
36 ●
alasannya
37 Ketepatan numerik dinyatakan dengan benar ●

38 Penulisan tabel dilakukan dengan tepat ●

Tabel dan ilustrasi informatif dan memang
39 ●
diperlukan
Tidak semua hasil di dalam tabel disebutkan
40 ●
pada naskah
Semua outcome yang penting disebutkan
41 ●
dalam hasil
Subyek yang drop out diikutkan dalam
42 ●
analisis
43 Analisis dilakukan dengan uji yang sesuai ●
Ditulis hasil uji statistika, degree of
44 ●
freedom& nilai p
Tidak dilakukan analisis yang semula tidak
45 ●
direncanakan
46 Disertakan interval kepercayaan ●
Dalam hasil tidak disertakan komentar atau
47 ●
pendapat
DISKUSI

48 Semua hal yang relevan dibahas ●

Tidak sering diulang hal yang dikemukakan
49 ●
pada hasil

21
 TIDAK
NO ASPEK YA TIDAK RELEVAN

Dibahas keterbatasan penelitian dan

50 ●
dampaknya terhadap hasil
Disebut penyimpangan protokol dan
51 ●
dampaknya terhadap hasil
Diskusi dihubungkan dengan pertanyaan
52 ●
penelitian
Dibahas hubungan antara hasil dengan teori /
53 ●
penelitian terdahulu
Dibahas hubungan antara hasil dengan
54 ●
praktek klinis
55 Efek samping dikemukakan dan dibahas ●

56 Disebutkan hasil tambahan selama observasi ●

Hasil tambahan tersebut tidak dianalisis ●

57
secara statistika
58 Disertakan simpulan utama penelitian ●

59 Simpulan didasarkan pada data penelitian ●

60 Simpulan tersebut sahih ●

61 Disebutkan generalisasi hasil penelitian ●

62 Disertakan saran penelitian selanjutnya 

UCAPAN TERIMA KASIH

Ucapan terima kasih ditujukan kepada orang

63 ●
yang tepat
64 Ucapan terima kasih dinyatakan secara wajar ●
DAFTAR PUSTAKA

Daftar pustaka disusun sesuai dengan aturan

65 ●
jurnal
66 Kesesuaian sitasi pada nas dan daftar pustaka ●
LAIN-LAIN

Bahasa yang baik dan benar, enak dibaca,

67 ●
informatif dan efektif
68 Makalah ditulis dengan ejaan yang taat azas ●

22