ESTROGEN DAN RISIKO KANKER PAYUDARA

Hubungan antara kanker payudara dan estrogen telah diakui selama lebih dari 100 tahun, sejak
George Beatson menunjukkan bahwa ooforektomi bilateral mengakibatkan pengampunan kanker
payudara pada wanita premenopause. Bukti berikutnya telah mengimplikasikan estrogen endogen dan
eksogen dalam patogenesis kanker payudara. Dalam artikel ini, kami meninjau hubungan antara
estrogen dan risiko kanker payudara.

ESTROGEN DAN KARSINOGENESIS PAYUDARA

Data eksperimen sangat menyarankan bahwa estrogen memiliki peran dalam perkembangan
dan pertumbuhan kanker payudara. Meskipun mekanisme yang tepat tetap sepenuhnya dijelaskan,
alkilasi molekul seluler dan pembentukan radikal aktif yang dapat merusak DNA, bersama dengan
potensi genotoksisitas estrogen dan beberapa metabolitnya (misalnya, katekol estrogen), telah terlibat.
Estrogen mempromosikan perkembangan kanker payudara pada hewan pengerat dan mengerahkan
efek proliferatif langsung dan tidak langsung pada sel kanker payudara berbudaya dari manusia. Efek
inisiasi tumor langsung dapat terjadi melalui induksi enzim dan protein yang terlibat dalam sintesis asam
nukleat dan melalui aktivasi onkogen. Efek tidak langsung dapat terjadi melalui stimulasi sekresi
prolaktin dan produksi faktor pertumbuhan (misalnya, mengubah faktor pertumbuhan dan epidermis
faktor pertumbuhan) dan peptida non-pertumbuhan-faktor (misalnya, aktivator plasminogen).

Pembentukan tumor juga dapat disebabkan oleh stimulasi hormon berlebihan dari organ di
mana pertumbuhan dan fungsi normal berada di bawah kendali endokrin. Respons suatu organ
terhadap efek proliferasi hormon mungkin merupakan perkembangan dari pertumbuhan normal ke
hiperplasia ke neoplasia. Dalam model ini, risiko kanker payudara dapat ditentukan oleh paparan
kumulatif jaringan payudara terhadap estrogen. Bukti tidak langsung dari urutan ini termasuk
peningkatan risiko kanker payudara yang terkait dengan menarche dini, kehamilan jangka pendek
pertama akhir, dan menopause terlambat serta penurunan risiko yang terkait dengan menopause dini
(Tabel 1). Nilai prediktif dari faktor-faktor ini dalam menilai risiko kanker payudara meningkat dengan
menggabungkan mereka. Misalnya, kombinasi usia saat ini, usia saat persalinan pertama kali anak, dan
waktu sejak melahirkan memberikan penilaian risiko yang lebih akurat daripada setiap faktor yang
diberikan secara mandiri. Ini mungkin karena usia pada persalinan pertama tidak hanya mencerminkan
paparan total terhadap estrogen tetapi juga efek estrogen pada epitel terminal-saluran yang belum
mengalami diferensiasi akhir yang disebabkan oleh kehamilan dan laktasi.

Faktor-faktor lain dapat berkontribusi pada variasi individu dalam paparan estrogen. Obesitas
wanita pascamenopause memiliki konsentrasi serum lebih rendah dari globulin pengikat hormon seks
dan karena itu konsentrasi serum estrogen bioavailable yang lebih tinggi daripada wanita
postmenopause yang tipis, dan pada wanita pascamenopause ada korelasi positif antara berat badan
dan risiko kanker payudara. Namun, wanita pramenopause yang obesitas cenderung memiliki siklus
menstruasi yang lebih panjang dan siklus anovulasi yang lebih banyak daripada wanita premenopause
nonobese, sehingga kurang terpapar total estrogen dan penurunan risiko kanker payudara.

Perbedaan dalam olahraga dan asupan makanan dari nutrisi tertentu juga dapat mempengaruhi
paparan estrogen. Studi tentang hubungan antara risiko kanker payudara dan asupan alkohol, lemak,
vitamin antioksidan, dan serat memiliki hasil yang bertentangan. Tanaman mengandung fitoestrogen,
yang secara struktural mirip dengan estrogen fisiologis. Kedelai adalah sumber fitoestrogen berlimpah,
dan ketika dicerna dalam jumlah yang relatif besar, mereka memiliki efek agonis dan antagonis estrogen
baik pada manusia maupun hewan. Flaxseed adalah sumber makanan yang kaya baik dari lignan
mamalia dan asam linoleat, yang menggunakan efek antiestrogenik dengan mengikat reseptor estrogen
dan menghambat sintesis estrogen. Insiden kanker payudara paling rendah di daerah di mana asupan
kedelai dan biji rami tinggi. Namun, tidak pasti apakah asosiasi terbalik ini merupakan hasil langsung dari
asupan fitoestrogen atau biji rami atau apakah itu penanda faktor-faktor lain yang terkait dengan risiko.

Hubungan antara steroid seks eksogen dan risiko kanker payudara telah dipelajari secara
ekstensif. Studi epidemiologi awal menunjukkan sedikit, jika ada, peningkatan risiko kanker payudara
dengan penggunaan kontrasepsi oral. Namun, penelitian lain telah menemukan hubungan, baik secara
keseluruhan atau dalam subkelompok wanita, termasuk yang saat ini menggunakan kontrasepsi oral,
mereka yang telah menggunakan kontrasepsi oral untuk waktu yang lama, dan mereka yang mulai
menggunakan kontrasepsi oral pada usia dini. Namun, tidak ada bukti peningkatan risiko 10 tahun atau
lebih setelah penghentian penggunaan kontrasepsi oral. Riwayat keluarga kanker payudara tidak
mengubah efek kontrasepsi oral pada risiko secara umum, tetapi penggunaan kontrasepsi oral dapat
meningkatkan risiko kanker payudara pada wanita dengan mutasi BRCA1 atau BRCA2. Efek hormonal
dari kontrasepsi oral pada payudara sangat kompleks. Di satu sisi, mereka sering menyebabkan
anovulasi protektif; di sisi lain, campuran estrogen dan progesteron dapat merangsang aktivitas mitosis
pada jaringan payudara.

Terapi penggantian estrogen telah terlibat sebagai faktor risiko untuk kanker payudara pada
wanita pascamenopause. Peningkatan risiko terkait dengan durasi terapi penggantian estrogen dan
hanya hadir selama terapi dan untuk waktu yang singkat setelah dihentikan. Terapi kombinasi estrogen-
progestin meningkatkan risiko kanker payudara lebih dari estrogen saja. Namun, meskipun peningkatan
kejadian kanker payudara pada wanita yang menerima terapi estrogen atau estrogen-progestin,
kematian secara keseluruhan di antara wanita-wanita ini berkurang karena ada lebih sedikit kematian
yang terkait dengan penyakit kardiovaskular atau osteoporosis.

SISTESIS ESTROGEN

Karena hubungan erat antara risiko kanker payudara dan paparan estrogen, penting untuk
memeriksa variabel kunci dalam homeostasis estrogen (yaitu sintesis dan katabolisme estrogen dan
sensitivitas jaringan terhadap estrogen) (Gambar 1). Pada wanita premenopause, ovarium, yang berada
di bawah kontrol siklik gonadotropin hipofisis, merupakan sumber utama estrogen serum, dan hanya
sebagian kecil estrogen serum berasal dari organ perifer (Gambar 2). Sebaliknya, estrogen kecil yang
diproduksi pada wanita pascamenopause sebagian besar berasal dari aromatisasi androgen adrenal dan
ovarium dalam jaringan ekstragonadal seperti hati, otot, dan jaringan lemak.

Mekanisme yang mengendalikan produksi estrogen pada wanita pascamenopause tidak jelas.
Kedua sitokrom CYP17 (encoding P-450 17 a -hydroxylase) dan sitokrom CYP19 (encoding P-450
aromatase) terlibat dalam biosintesis estrogen (Gambar 1), dan polimorfisme kedua gen telah
diidentifikasi pada populasi umum. Wanita yang heterozigot atau homozigot untuk polimorfisme
sitokrom CYP17 memiliki konsentrasi estradiol serum yang tinggi. Namun, dalam tiga penelitian,
polimorfisme tidak terkait dengan peningkatan risiko kanker payudara. Dalam studi keempat pembawa
polimorfisme, juga tidak ada peningkatan insiden kanker payudara secara keseluruhan, tetapi risiko
penyajian dengan penyakit lanjut lebih tinggi untuk karier daripada untuk noncarrier (risiko relatif, 2,5).
Studi yang sedang berlangsung menilai polimorfisme gen aromatase P-450 menunjukkan bahwa variasi
genetik dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara.

Ada juga variasi promotor jaringan ekspresi gen aromatase yang menghasilkan variasi dalam
produksi estrogen. Misalnya, sintesis RNA messenger aromatase (mRNA) di jaringan payudara normal
dirangsang oleh promotor I.4. Namun, pada kanker payudara, perubahan promotor dari PI.4 ke PII dan
PI.3, yang lebih aktif, dapat menghasilkan peningkatan sintesis aromatase mRNA. Mekanisme promotor
"switching" tidak jelas, tetapi mungkin melibatkan faktor transkripsi khusus untuk sel-sel kanker
payudara. Aromatization in situ pada tumor payudara menghasilkan peningkatan estrogen dalam
jaringan payudara, yang dapat berkontribusi pada pertumbuhan tumor payudara dalam mode autokrin
atau paracrine. Supresi inhibitor spesifik jaringan promotor juga dapat menghasilkan peningkatan
sintesis mRNA aromatase. Dengan demikian, gen aromatase dapat bertindak sebagai onkogen yang
memulai pembentukan tumor di jaringan payudara.

SENSITIVITAS TISSUE KE ESTROGENS

Estrogen berdifusi secara pasif melalui sel dan membran nuklir. Dalam sel dan jaringan spesifik
yang mengandung reseptor estrogen, estrogen kemudian berikatan dengan reseptor, dan kompleks
ligan-reseptor ini berikatan dengan dan mengaktifkan urutan spesifik di wilayah regulasi gen yang
responsif terhadap estrogen, yang dikenal sebagai elemen respons estrogen. Gen-gen ini pada gilirannya
mengatur pertumbuhan sel dan diferensiasi.

Model ini memiliki beberapa lapisan kompleksitas yang dapat mengakibatkan variasi dalam
risiko kanker payudara di dalam dan di antara wanita perorangan pada usia yang berbeda dan sebelum
dan setelah menopause. Pertama, meskipun tingkat estrogen-reseptor rendah dalam jaringan payudara
normal, mereka bervariasi dari wanita ke wanita, dan tingkat tinggi telah berkorelasi langsung dengan
peningkatan risiko kanker payudara. Tingkat reseptor juga meningkat seiring bertambahnya usia di
beberapa kelompok etnis dan biasanya lebih tinggi pada wanita kulit putih dibandingkan wanita kulit
hitam atau Jepang. Telah didalilkan bahwa hilangnya gen penekan tumor dapat mengakibatkan
kegagalan untuk meregulasi reseptor estrogen ketika sel memasuki siklus sel atau kegagalan untuk
menekan pembelahan sel mengekspresikan reseptor estrogen dan dengan demikian dapat menjadi
mekanisme karsinogenesis payudara.
 Kedua, ada dua jenis reseptor estrogen, a dan b, dan reseptor memiliki afinitas yang lebih tinggi
untuk estrogen daripada b. Secara in vitro, reseptor a dan b membentuk heterodimer satu sama lain,
dan reseptor b menurunkan sensitivitas dari bentuk ke estrogen, sehingga bertindak sebagai pengatur
fisiologis dari efek proliferatif dari reseptor. Tingkat variabilitas dalam ekspresi reseptor a dan b pada
jaringan payudara normal tidak diketahui, tetapi ekspresi relatif dari ekspresi reseptor b lebih tinggi
pada tumor invasif dibandingkan pada jaringan payudara normal, menunjukkan bahwa keseimbangan
antara reseptor penting dalam menentukan sensitivitas jaringan terhadap estrogen dan dengan
demikian risiko relatif karsinogenesis payudara.

Variasi dalam sensitivitas jaringan khusus, jaringan payudara hingga tingkat estrogen yang
diberikan dapat menjelaskan perbedaan dalam risiko kanker payudara. Perbedaan juga dapat
menjelaskan, sebagian, asosiasi penanda klinis lain dari paparan estrogen, seperti kepadatan tulang dan
kepadatan payudara, dengan risiko kanker payudara.

Katabolisme estrogen

Estrogen catabolized terutama oleh reaksi hidroksilasi yang menghasilkan pembentukan 2-

hydroxyestrone dan 2-hydroxyestradiol, 4-hydroxyestrone dan 4-hydroxyestradiol, dan 16a-
hydroxyestrone dan 16a-hydroxyestradiol (Gbr. 1). Dari senyawa ini, 4-hydroxyestrone dan 16a-
hydroxyestradiol diketahui bersifat estrogenik dan dianggap bersifat karsinogenik. Metabolit 2-hidroksi
dan 4-hidroksi dikonversi ke metabolit methoxylated antikarsinogenik (2-methoxyestrone dan 2-
Methoxyestradiol, 2-hydroxyestrone dan 2-hydroxyestradiol 3-metil eter, 4-methoxyestrone dan 4-
Methoxyestradiol, dan 4-hydroxyestrone dan 4 -hydroxyestradiol 3-methyl ether) oleh catechol O-
methyltransferase. 2-Hidroksilasi dan 16a-hidroksilasi karena itu mengontrol proporsi metabolit
karsinogenik dan anti kanker yang terbentuk. Dengan demikian, wanita yang memetabolisme proporsi
estrogen endogen yang lebih besar melalui jalur 16a-hidroksilasi mungkin memiliki risiko kanker
payudara yang lebih tinggi daripada wanita yang memetabolisme lebih banyak estrogen melalui jalur 2-
hidroksilasi.

Dua contoh perubahan dalam jalur 2-hidroksilasi dapat dipertimbangkan. Pertama, 2-

hidroksilasi estradiol meningkat pada wanita yang merokok, yang mungkin sebagian menjelaskan
mengapa mereka memiliki risiko lebih rendah terkena kanker rahim dan risiko yang lebih tinggi dari
osteoporosis daripada wanita yang tidak smoke.69 penanda ini berkurang estrogen menunjukkan bahwa
risiko kanker payudara harus lebih rendah pada wanita yang merokok. Meskipun beberapa penelitian
menunjukkan bahwa risikonya lebih rendah pada subkelompok perokok wanita tertentu, penelitian lain
menunjukkan sebaliknya, dan efek karsinogenik hidrokarbon aromatik telah diimplikasikan. Contoh
kedua dari pengaruh 2-hidroksilasi pada pajanan kumulatif terhadap estrogen adalah pengamatan
bahwa wanita dengan polimorfisme pada gen CYP1A1 (coding sitokrom P-450 1A1) memiliki tingkat
basal rendah 2-hidroksilasi estrogen (dan tingkat tinggi estrogen endogen), tetapi temuan ini belum
secara konsisten terkait dengan peningkatan risiko kanker payudara.

Wanita pascamenopause dengan alel varian yang mengkode katekol O-methyltransferase

dengan aktivitas rendah memiliki risiko lebih tinggi terkena kanker payudara dibandingkan wanita
dengan alel wild type (rasio odds, 2.2). Ini mungkin merupakan konsekuensi dari penurunan
pembentukan 2-methoxyestrone dan 2-methoxyestradiol dan 2-hydroxyestrone dan 2-hydroxyestradiol
3-methyl ether, serta inaktivasi intermediet katekol estrogen yang terhambat, terutama 4-
hydroxyestrone, yang aktif secara hormonal.

Sekelompok enzim lain yang penting dalam katabolisme estrogen adalah dehidrogenase 17b-
hydroxysteroid, yang mengkatalisis konversi estrone menjadi estradiol. Aktivitas 17b-Hydroxysteroid
dehidrogenase lebih tinggi pada tumor payudara daripada di jaringan payudara normal, dan produksi
estradiol yang lebih aktif karenanya dapat ditingkatkan, memberikan sel kanker dengan lingkungan
estrogenik yang mendukung pertumbuhan.

Singkatnya, beberapa variasi spesifik jaringan dalam produksi estrogen dan katabolisme
menyebabkan perbedaan dalam paparan kumulatif terhadap estrogen dan metabolitnya, baik di antara
dan di dalam wanita. Dalam satu penelitian, polimorfisme sitokrom CYP17, sitokrom CYP1A1, dan
katekol O-methyltransferase ditemukan terkait dengan peningkatan risiko kanker payudara.75
Polimorfisme katekol O-metiltransferase dikaitkan dengan risiko tertinggi (peningkatan
dengan faktor empat). Selain itu, ada kecenderungan peningkatan risiko kanker payudara di antara
wanita yang memiliki genotipe berisiko tinggi. Risiko bahkan lebih tinggi di antara wanita dengan
paparan estrogen yang berkepanjangan, konsentrasi estrogen serum yang lebih tinggi, dan indeks massa
tubuh yang lebih tinggi, mendukung gagasan bahwa kanker payudara dapat dipicu oleh paparan
estrogen.

PENANDA KLINIS DARI SAMBUNGAN KE ESTROGEN DAN RISIKO KANKER PAYUDARA

Konsentrasi Estrogen Serum Studi tentang hubungan antara konsentrasi serum estrogen dan
risiko kanker payudara pada wanita premenopause memiliki hasil yang bertentangan, kemungkinan
besar karena pengukuran dilakukan pada berbagai waktu selama siklus menstruasi. Namun, dalam
beberapa studi epidemiologi, konsentrasi estrogen serum rendah dikaitkan dengan risiko kanker
payudara yang rendah, dan sebaliknya, konsentrasi tinggi dikaitkan dengan risiko tinggi.

Ada kontroversi tentang apakah konsentrasi serum estrogen dikaitkan dengan risiko kanker
payudara pada wanita pascamenopause, mungkin karena kesulitan mengukur konsentrasi estrogen
serum yang sangat rendah pada wanita ini. Namun, dalam beberapa penelitian besar, wanita
pascamenopause yang kanker payudaranya kemudian kembangkan memiliki konsentrasi estradiol bebas
serum lebih tinggi daripada wanita yang tidak berkembang menjadi kanker payudara. Dalam Studi
Fraktur Osteoporosis, sampel serum diperoleh dari 9704 wanita dan disimpan antara 1986 dan 1988.
Selanjutnya, konsentrasi serum estradiol diukur dalam sampel ini dari 97 wanita dengan kasus kanker
payudara baru didiagnosis dan dari 244 wanita kontrol yang dipilih secara acak; kasus kanker payudara
dikonfirmasi oleh peninjauan catatan medis selama rata-rata 3,2 tahun. Risiko relatif kanker payudara
adalah 3,6 (interval kepercayaan 95 persen, 1,3 hingga 10,0) untuk wanita dengan konsentrasi serum
estradiol di kuartil tertinggi, dibandingkan dengan mereka yang berada di kuartil terendah. 79 Dalam
studi kasus-kontrol prospektif terhadap 60 wanita dengan kasus kanker payudara baru didiagnosis dan
178 kontrol, risiko kanker payudara meningkat ketika konsentrasi estradiol serum lini dasar meningkat.
Kanker payudara kira-kira lima kali lebih mungkin terjadi pada wanita dengan nilai estradiol di sepertiga
teratas kelompok seperti pada mereka yang memiliki nilai di sepertiga bawah (Gambar 3).

Data ini mendukung hipotesis bahwa konsentrasi estrogen serum yang lebih tinggi dikaitkan
dengan risiko kanker payudara yang lebih tinggi pada wanita pascamenopause. Efek estradiol pada
jaringan payudara normal dan ganas menunjukkan bahwa hubungan ini mungkin kausal. Hormon lain
seperti testosteron dan beberapa faktor pertumbuhan diketahui berinteraksi dengan jaringan payudara;
Namun, mereka tampaknya kurang secara langsung terlibat dalam risiko kanker payudara dan dapat
menggunakan pengaruh mereka melalui estrogen

Kepadatan Payudara

Tampilan radiologis payudara bervariasi tergantung pada jumlah relatif lemak, jaringan ikat, dan
jaringan epitel. Jaringan payudara berkisar dari jaringan yang seluruhnya terdiri dari lemak hingga
jaringan yang ditempati oleh kepadatan difus atau nodular (Gambar 4). Variasi kepadatan jaringan
payudara pada mamografi ini disebut sebagai pola parenkim payudara. Kepadatan parenkim telah
ditunjukkan secara histologis berbanding terbalik dengan kadar lemak dan secara langsung berkorelasi
dengan konten jaringan berserat dan epitel. Kepadatan payudara menurun dengan bertambahnya usia,
status menopause, meningkatnya jumlah kelahiran, dan penurunan berat badan, menunjukkan bahwa
perubahan jaringan bertanggung jawab untuk kepadatan payudara berada di bawah kendali hormonal.
Lebih lanjut, wanita yang memiliki payudara padat pada mamografi memiliki konsentrasi estrogen
serum yang lebih tinggi dibandingkan wanita dengan lebih sedikit kepadatan

Tampilan radiologis payudara bervariasi tergantung pada jumlah relatif lemak, jaringan ikat, dan
jaringan epitel. Jaringan payudara berkisar dari jaringan yang seluruhnya terdiri dari lemak hingga
jaringan yang ditempati oleh kepadatan difus atau nodular (Gambar 4). Variasi kepadatan jaringan
payudara pada mamografi ini disebut sebagai pola parenkim payudara. Kepadatan parenkim telah
ditunjukkan secara histologis berbanding terbalik dengan kadar lemak dan secara langsung berkorelasi
dengan konten jaringan berserat dan epitel.

Kepadatan payudara menurun dengan bertambahnya usia, status menopause, meningkatnya

jumlah kelahiran, dan penurunan berat badan, menunjukkan bahwa perubahan jaringan bertanggung
jawab untuk kepadatan payudara berada di bawah kendali hormonal. Selain itu, wanita yang memiliki
payudara padat pada mamografi memiliki konsentrasi serum estrogen yang lebih tinggi daripada wanita
dengan payudara yang kurang padat, dan terapi penggantian estrogen meningkatkan kepadatan
payudara pada wanita pascamenopause. Kepadatan payudara telah dikaitkan dengan risiko kanker
payudara.19,86,87 Dengan menggunakan catatan medis dari 45.000 wanita yang ditugaskan untuk
mamografi di Skrining Skrining Kanker Payudara Nasional Kanada, studi kasus-kontrol dari 345 wanita
dengan yang baru didiagnosis kasus kanker payudara dan 354 kontrol dilakukan. Risiko relatif kanker
payudara untuk wanita dalam kategori kepadatan payudara tertinggi, dibandingkan dengan mereka
yang berada di kategori terendah, adalah 6,0 (interval kepercayaan 95 persen, 2,8-12,9). Dalam
beberapa penelitian wanita dengan riwayat keluarga kanker payudara, peningkatan kepadatan payudara
pada mamografi lebih umum dari yang diharapkan, menunjukkan bahwa hal itu mungkin ditentukan
secara genetis, setidaknya sebagian, tetapi hubungan ini belum dikonfirmasi oleh penelitian lain.

Pengobatan dengan tamoxifen dikaitkan dengan penurunan kepadatan payudara pada wanita
premenopause dan pascamenopause, seperti diet rendah lemak, tinggi karbohidrat82 dan pemberian
hormon pelepas gonadotropin, yang menghambat sekresi estrogen ovarium. Namun, pengurangan
kepadatan payudara berkaitan dengan faktor-faktor ini belum berkorelasi dengan penurunan risiko
kanker payudara. Jika korelasi seperti itu ditunjukkan, kepadatan payudara pada mamografi bisa
menjadi berguna untuk mengevaluasi terapi antiestrogenik dan kemopreventif lainnya.

Kepadatan tulang

Tulang mengandung reseptor estrogen dan sensitif terhadap estrogen. Kepadatan mineral
tulang menurun dan risiko fraktur osteoporosis meningkat setelah menopause. Kepadatan mineral
tulang berkorelasi positif dengan menarche dini, menopause terlambat, dan paritas tinggi, sedangkan
amenore yang berkepanjangan pada wanita premenopause, menopause dini secara alami, dan
ooforektomi berhubungan dengan peningkatan tingkat keropos tulang.

Estrogen menghambat resorpsi tulang dan juga meningkatkan produksi hormon lain yang
meningkatkan kepadatan tulang, termasuk 1,25-dihidroksivitamin D, hormon pertumbuhan, dan faktor
pertumbuhan seperti insulin 1.

Ada hubungan langsung antara konsentrasi serum estrogen yang diukur pada satu titik waktu
dan risiko kanker payudara, sebagaimana disebutkan di atas, tetapi tidak ada data tentang hubungan
antara risiko kanker payudara dan konsentrasi serum estrogen dari waktu ke waktu. Karena estrogen
adalah penentu penting kepadatan mineral tulang, ini dapat berfungsi sebagai penanda paparan
kumulatif terhadap estrogen. Jika demikian, kondisi kekurangan estrogen, seperti menopause dini,
indeks massa tubuh yang rendah setelah menopause, dan osteoporosis, harus memberikan setidaknya
perlindungan parsial terhadap kanker payudara. Memang, dalam dua penelitian, wanita
pascamenopause dengan kepadatan mineral tulang yang rendah dan riwayat patah tulang osteoporosis
memiliki risiko kanker payudara yang relatif rendah. Sebaliknya, wanita pascamenopause dengan
kepadatan mineral tulang yang lebih tinggi memiliki risiko kanker payudara yang lebih tinggi, risikonya
adalah 2,0 hingga 2,5 kali lebih tinggi untuk wanita dengan kepadatan mineral tulang di kuartil tertinggi
seperti untuk mereka dengan kepadatan mineral tulang di kuartil terendah. Di antara 1373 wanita
dalam Studi Framingham, insiden kanker payudara adalah 3,5 kali lebih tinggi untuk wanita dengan
kepadatan tulang di kuartil tertinggi seperti untuk mereka dengan kepadatan tulang di kuartil terendah
(Gambar. 5) .21 Kedua studi ini menunjukkan bahwa tinggi kepadatan tulang adalah penanda untuk
paparan postmenopause estrogen (dan mungkin untuk pemaparan kumulatif lebih lama) dan secara
langsung berkaitan dengan risiko kanker payudara.

Wanita dengan riwayat keluarga kanker payudara mungkin memiliki risiko lebih tinggi terkena
kanker payudara pada tingkat kepadatan tulang yang ditentukan dibandingkan wanita tanpa riwayat
keluarga penyakit. Jika kepadatan mineral tulang adalah penanda biologis dari paparan kumulatif
terhadap estrogen, maka interaksi antara riwayat keluarga dan kepadatan mineral tulang menunjukkan
bahwa paparan yang sama terhadap estrogen pada tingkat jaringan dikaitkan dengan risiko yang
berbeda, tergantung pada ada tidaknya riwayat keluarga. kanker payudara. Dengan kata lain,
subkelompok wanita tertentu, mereka yang memiliki riwayat keluarga positif, mungkin sangat sensitif
terhadap paparan estrogen, yang tercermin dari pengukuran kepadatan mineral tulang. Mekanisme
yang mungkin untuk efek ini mungkin melalui gen estrogen dan BRCA1. BRCA1 tipe-liar dapat menekan
jalur transkripsi bergantung estrogen yang terkait dengan proliferasi sel epitel di payudara, dan mutasi
BRCA1 dapat menyebabkan hilangnya kemampuan ini, berkontribusi terhadap tumorigenesis. Selain itu,
transkripsi BRCA1 dapat diinduksi melalui aktivitas mitogenik estradiol dalam sel mengekspresikan
reseptor estrogen.

Ada kemungkinan bahwa hubungan antara kepadatan mineral tulang dan kanker payudara
melibatkan hormon lain selain estrogen. Misalnya, konsentrasi insulin serum secara langsung berkaitan
dengan kepadatan mineral tulang dan mungkin juga terkait dengan risiko kanker payudara, mungkin
melalui interaksi insulin dengan reseptor untuk faktor pertumbuhan seperti insulin 1. Faktor
pertumbuhan seperti insulin merangsang pembelahan sel di tulang dan mitogen potensial dalam
jaringan kanker payudara secara in vitro. Hubungan antara massa tulang dan kanker payudara juga
dapat melibatkan androgen endogen, yang merupakan penentu massa tulang 100 dan yang juga
dikaitkan dengan risiko kanker payudara.