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UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE FARMÁCIA

DEPARTAMENTO DE ANÁLISES CLÍNICAS E TOXICOLÓGICAS

CARCINOGENICIDADE QUÍMICA

Professor: BRUNO DUMÊT


CARCINOGENICIDADE QUÍMICA

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

a) Definir carcinogenicidade.
b) Apresentar os estágios da carcinogênese.
c) Classificar os agentes carcinogênicos.
d) Caracterizar os estágio da carcinogênese.
e) Identificar os agentes químicos carcinogênicos.
f) Apresentar os testes para avaliar a carcinogenicidade.
CARCINOGENICIDADE QUÍMICA

Um pouco de história

Percival Pott, médico inglês, observou


pela 1ª vez, em 1775, que a produção
de tumor maligno era influenciado por
substâncias exógenas:

relacionou o câncer de bolsa escrotal


ao contato frequente dos limpadores
de chaminé com a fuligem.
http://www.google.com.br/imgres?q=percival+pott&um
http://historyofsurgery.co.uk/Images/pott
CARCINOGENICIDADE QUÍMICA

Um pouco de história

Em 1953, estudos estatísticos provaram que o fumo


do cigarro é a causa primária de câncer de pulmão.

Estudos criteriosos da análise do


tabaco revelaram que este contém
Hidrocarbonetos Aromáticos
Policíclicos (HAPs) carcinogênicos.
Extraído de http://www.google.com.br/search
CARCINOGENICIDADE QUÍMICA

Essas descrições levaram à tentativa de proteção


contra carcinoma ocupacional provocados por
substâncias industriais e agentes físicos.

Através de estudos experimentais, já se sabe que


a carcinogênese química
 não é um fenômeno específico, sendo necessárias estruturas
moleculares específicas

 e ocorre em estágios bem separados, de iniciação, promoção e


progressão.
O sistema de comunicação entre as células
do organismo

As células se comunicam por meio de


substâncias químicas, chamadas mediadores
químicos.
Os mediadores químicos são capazes de viajar
no meio onde se localizam as células  Sinais.
Mediador químico

(informação)

Célula emissora
Resposta
Outras moléculas
O sistema de comunicação entre as células
do organismo

As células se comunicam por meio de


substâncias químicas, chamadas mediadores
químicos.
Os mediadores químicos são capazes de viajar
no meio onde se localizam as células  Sinais.

Reprodução celular Morte celular programada:


programada Apoptose
Tipos de resposta

Reprodução celular
Tipos de resposta

Morte celular
programda
Condições Fisiológicas

Existe harmonia obtida pela liberação de


mediadores que enviam as mensagens de
reprodução e apoptose, de acordo com as
necessidades do organismo.

CÂNCER
Câncer

Existeum desequilíbrio entre a produção de


mediadores e a presença de receptores de
reprodução e apoptose.
Proliferação incontrolada de células.
Imortalização (ausência de apoptose).
Mudanças devida a mutações induzidas por vírus,
cigarros, fatores alimentícios, fatores ambientais,
exposição ocupacional, etc.
TUMORIGÊNESE

Célula tumoral modificada Diferenciação alterada

Células normais
Hiperplasia (crescimento aumentado) Displasia

Carcinoma in situ Células tumorais invasivas Células invadem os vasos

Neoplasia (imortalização) Câncer invasivo Câncer metastático


Célula de câncer de mama
Mecanismos de ação de
carcinógenos
Pró-carcinógenos precisam ser metabolizados para exercerem
seu efeito carcinogênico;
Radicais livres são moléculas altamente reativas que contém
elétrons não pareados;
Adutos de DNA interferem na maquinaria de duplicação do
DNA;
Mutações no DNA e falha no sistema de reparo de tais
mutações podem ser carcinogênicas;
A redução biológica do oxigênio molecular é uma das maneiras
pela qual radicais livres podem ser formados.
Classes dos agentes associados à
carcinogênese

Agentes epigenéticos Não são mutagênicos


Classificação (não-genotóxico) in vitro*
associada aos
efeitos
mutagênicos Agentes genotóxicos
São mutagênicos e
produzem alterações
(alteram o DNA) permanentes no material
genético in vitro

Alteram a expressão de certos genes, e/ou produzem alterações que


influenciam eventos celulares relacionados com a proliferação,
diferenciação ou apoptose
Agentes Epigenéticos

Hormônios: estrogênios e dietilestilbestrol

Imunossupressores: azatioprina e ciclosporina A


4 categorias
Agentes sólidos estacionários (asbestos)
Promotores do tumor em modelos de roedores,
incluindo TCDD e fenobarbital
Agentes que alteram o DNA

São compostos intrinsecamente


reativos
Carcinógenos Não requerem ativação
de ação direta metabólica
Interagem covalentemente com o
Classificação DNA

Requer ativação metabólica para


Carcinógenos de formar o metabólito carcinogênico,
ação indireta o qual irá se ligar covalentemente ao
DNA. Exemplo, benzopireno.
Agentes que alteram o DNA

De forma direta (produzem a


Radiações e quebra da fita do DNA).
danos De forma indireta (radiação solar
oxidativos ao
ultravioleta).
DNA
Classificação

Arsênio
Agentes Cromo
inorgânicos Níquel
Chumbo
Alterações genéticas provocadas
pelos danos ao DNA

Alterações genéticas provocadas


pelos danos ao DNA

Aberrações Aneuploidia
Mutação gênica
cromossômicas ou Poliploidia

Inclui mutações Deleções Situações que


pontuais envolvendo Duplicações envolve o ganho ou a
substituições no par Inversões perda de um ou mais
da base. Translocações cromossomos.
Carcinogênese

De forma geral, são necessárias várias mutações em vários genes


para seu desenvolvimento e progressão
Carcinogênese

O processo de carcinogênese,
ou seja, de formação de câncer,
em geral se dá lentamente,
podendo levar vários anos para
Esse processo passa
que uma célula cancerosa por vários estágios
prolifere e dê origem a um antes de chegar ao
tumor.
tumor visível.
São eles:
Fases da Carcinogênese

Estágio de iniciação

Estágio de Promoção

Estágio de Progressão

http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=319
Fase de Iniciação

Agente carcinogênico se ligam


covalentemente ao DNA, alterando-o e
Iniciação formando aductos que resulta em
mutações

As células se encontram geneticamente alteradas,


porém ainda não é possível se detectar um tumor.
Esse estágio é rápido e irreversível.

Exemplos: Hidrocarbonetos Policíclicos, nitrosaminas, vírus


e agentes físicos como Raio-X.
http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=319
Fase de Iniciação

Iniciação

A seguir à replicação do DNA,


o dano provocado por estes agentes reativos
pode ser fixado como uma mutação:
estes compostos são então chamados de
genotóxicos.

http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=319
Fase de Promoção

Envolve expansão clonal seletiva de células


Promoção
para produzir a lesão pré-neoplásica.
Reversível.

A célula normal é transformada em


maligna de forma lenta e gradual.

A suspensão do contato com a exposição


promotora interrompe o processo nesse estágio.
Fase de Promoção

Esta fase compreende 2 mecanismos:


Promoção
ativação gênica e atividade mitótica

Devido

Inibição da Aumento da
apoptose proliferação celular

http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=319
Fase de Promoção

Promoção
Nesse sentido

Agente iniciador Promotor induz

Ativa proto- Expressão gênica;


oncogenes  Crescimento das células
alteradas;
Aumento da expressão
Genes responsáveis pelo controle da de outros genes.
divisão celular (mitose)
Fase de Progressão

A maioria dos tumores tem origem unicelular

Sofre expansão clonal e origina uma população


com vantagens sob as demais

Baixa estabilidade Novos mutantes produzidos com


genética maior frequência

Alguns com vantagens seletivas são


Maioria mantidos
eliminada
Novas populações de células tumorais
Fase de Progressão

Progressão É o terceiro e último estágio e se


caracteriza pela multiplicação
descontrolada e irreversível das
células alteradas.

Nesse estágio o câncer já está


instalado, evoluindo até o
surgimento das primeiras
http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=319 manifestações clínicas da doença.
Fase de Progressão

Progressão Conversão de lesões pré-


neoplásicas benignas em
câncer neoplásico.

Além da expansão da massa tumoral,


há invasão dos tecidos adjacentes e,
posteriormente, estabelecimento de
http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=319 metástases distantes.
Fase de Progressão

Os fatores que promovem a iniciação


Progressão
ou progressão da carcinogênese são
chamados agentes oncoaceleradores
ou carcinógenos.

O fumo é um agente carcinógeno


completo, pois possui componentes
que atuam nos três estágios da
carcinogênese.
http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=319
Mecanismo de ação dos
carcinógenos químicos

Carcinógenos Genotóxicos
(iniciam a formação do tumor por um dano ao DNA)

Carcinógenos de Carcinógenos de
ação direta ação indireta

Se ligam diretamente Requerem ativação


ao DNA, sem sofrer metabólica para
metabolização reagir com o DNA
Mecanismo de ação dos
carcinógenos químicos

Carcinógenos de
ação direta

Epóxidos
Iminas
Alquil e ésteres sulfatos
Gás mustarda.
Mecanismo de ação dos
carcinógenos químicos

Carcinógenos de
ação indireta

HAP
Nitrosaminas
Aminas aromáticas
Aflatoxina B1
Mecanismo de ação dos
carcinógenos químicos

Mutações

Alterações do material genético, que são


transmitidas a outras células.

Somáticas  mutações passam às células-filhas

Germinativas  transmissão aos descendentes


Efeitos adversos da mutação

http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=319
Como alterações do DNA podem estar correlacionadas
à mutação, câncer e doenças crônicas

http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=319
Classes de carcinógenos
genotóxicos

Hidrocarbonetos Aromáticos Policíclicos


Fontes de exposição:
Alimentos assados na brasa
Cigarros
Exaustores a diesel.
Exemplos:
Benzopireno
Dibenzoantraceno
Criseno
Classes de carcinógenos
genotóxicos

Agentes alquilantes

Exemplos:
Nitrosaminas e nitrosamidas
Agentes mustarda (ciclofosfamida)
Óxido de etileno
Cloreto de vinil
Classes de carcinógenos
genotóxicos

Amidas e aminas aromáticas:

Exemplos:
Benzidina
Anilina (presente em corantes)
2-naftilamina.
Carcinógenos inorgânicos
Arsênio

Squamous cell carcinoma

Exposição a agrotóxicos arseniais;


Consumo de água contaminada por indústria
ARSÊNIO
Intoxicações crônicas

Hiperqueratose das palmas das mãos e dos pés


Carcinógenos inorgânicos
Cromo

Enquanto pequeno, o furo faz o nariz assobiar

Cromo: perfuração do septo nasal


Cromo VI: Genotóxico e Carcinogênico para humanos.
Carcinógenos inorgânicos
Chumbo

Efeito Carcinogênico

Grupo 3 (não carcinogênicos)


Chumbo orgânico

Grupo 2B (prováveis carcinogênicos para humanos)


Chumbo inorgânico
Chumbo elementar
Genes Supressores de Tumor

Codificam proteínas que, geralmente, funcionam


como reguladores negativos do crescimento celular
ou reguladores da morte celular.

Exemplos:
p53 Quando são inativados por perda de alelos,
Rb mutação pontual ou deleção cromossômica, eles
não são capazes de regular negativamente o
APC
crescimento celular, levando a formas
p16 específicas de predisposição ao câncer.
BRCA.
Marcadores tumorais

Exemplos:
CA 125: câncer de ovário
CA 15.3: câncer de mama
CA 19.9: câncer de pâncreas e trato biliar como 1ª
escolha e no colorretal como 2ª escolha
EPCA-2: câncer de próstata (97% de especificidade)
PSA: câncer de próstata
Câncer de próstata

EPCA-2: câncer de próstata (97% de especificidade)


“Cientistas americanos descobriram uma molécula que
obriga às células cancerígenas a comportar-se como as
saudáveis, o que inclui sua própria morte quando têm
algum problema”
descobriram que as células cancerígenas provocam uma mutação no gene PK-M, que começa a
produzir uma proteína que estimula seu crescimento, a uma velocidade muito maior que as
saudáveis.

"Aparentemente, para que um tumor prolifere e sobreviva, ele precisa de uma grande
quantidade desta proteína" que está presente apenas nas células cancerígenas

Krainer apresenta uma molécula com a qual conseguiu deter a produção desta proteína
prejudicial em um glioblastoma e fez com que suas células malignas voltem a comportar-se
segundo os padrões de uma célula saudável. Isto significa também que as células do tumor
voltaram a respeitar a apoptose
Revisão

1. Defina e classifique os agentes quanto ao efeito mutagênico.


2. O que são agentes epigenéticos? Classifique-os.
3. Classifique e caracterize os agentes que alteram o DNA.
4. Classifique as alterações genéticas provocadas pelos danos ao
DNA
5. Defina e caracterize os três estágios da carcinogênese
6. Defina: carcinógenos genotóxicos, carcinógenos de ação direta e
carcinógenos de ação indireta.
7. Defina mutações, classifique-as e caracterize-as.
8. Relacione 10 marcadores tumorais ao tipo de câncer em que é
determinado, para auxiliar no diagnóstico
Muito Obrigado!
Avaliação do Potencial de
Carcinogenicidade Química
Avaliação do Potencial de
Carcinogenicidade Química

Teste de Ames