ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

1. INTRODUCCION
Los antidepresivos tricíclicos (ADT) o clásicos (de primera generación) son sustancias
sintéticas cuya estructura fundamental está formada por tres anillos. En el anillo intermedio
se origina una cadena lateral de carbonos, con un átomo de nitrógeno en su extremo
terminal
Las acciones bioquímicas de los antidepresivos ocurren casi inmediatamente tras su
administración, su efecto terapéutico no se aprecia hasta que no han transcurrido 2-4
semanas de tratamiento.
Tampoco se debe olvidar que los antidepresivos tricíclicos tienen un buen grado de
toxicidad.
Según el número de grupos metilo unidos a este átomo de nitrógeno, los ADT se dividen en
dos grupos:

Aminas terciarias: tienen dos grupos metilo:

 Amitriptilina (DEPBAN®, TRIPTILIN®, TRYPTANOL®)
 Imipramina
 Clomipramina (ANAFRANIL®)
 Trimipramina (SURMONTIL®)
 Doxepina
 Lofepramina
Aminas secundarias: solo tienen un grupo metilo son derivados desmetilados de las
aminas terciarias:
 Nortriptilina (metabolito activo de la Amitriptilina)
 Desipramina (metabolito activo de la Imipramina)
 Protriptilina
Dibenzoxacepina:
 Amoxapina
CLASIFICACIÓN FÁRMACOS
Antidepresivos Tricíclicos Aminas terciarias Amitriptilina
o clásicos (de primera
Imipramina
generación)
Clomipramina
Trimipramina
Doxepina
Lofepramina
Aminas secundarias Nortriptilina
Desipramina
Protriptilina
Dibenzoxacepinas Amoxapina

2. PROPIEDADES
- Estado: Polvo blanco o casi blanco o cristales pequeños blancos o incoloros
- PH: entre 5,0 y 6,0, determinado sobre una solución acuosa 1 en 100
- Solubilidad: Fácilmente soluble en agua, alcohol, cloroformo y metanol; insoluble
en éter.
- Punto de fusión: entre 195 -199 °C
- Punto de ebullición: indeterminado
- Densidad: indeterminado
 - Síntesis: inhibe la recaptación de serotonina y de norepinefrina en casi la misma
proporción
- Absorción : rápida
- Unión a proteínas: alta
- Vida media:8 a 10 horas
- Absorción: VO, parenteral
- Sobredosis: Vaciado gástrico lento
- Distribución en todos los tejidos
- Metabolismo hepático, por enzimas microsomales y conjugación
- Excreción renal

3. FORMAS FARMACEUTICAS
 Amitriptilina comprimidos de 10, 25, 50 y 75 mg cápsulas de 12,5 y 25 mg
grageas de 10 y 25 mg
 Clomipramina comprimidos de 75 mg grageas de 10 y 25 mg ampollas de 25
mg/2ml
 Imipramina Forma farmacéutica: grageas de 10, 25 y 50 mg cápsulas de 75 y 150
mg
 Maprotilina: comprimidos de 10, 25 y 75 mg

4. DOSIS TOXICA
La intoxicación por ADT puede ser grave; probablemente, de todos los psicofármacos, los
ADT son los más peligrosos en caso de intoxicación. La severidad del cuadro clínico
depende de la cantidad ingerida y de la ingestión simultanea de los otros fármacos que
puedan potenciar sus efectos tóxicos.
La dosis toxica de los ADT varía entre 10-20 mg/kg VO. Aunque se considera que dosis
superiores a 1 g ponen en peligro la vida del paciente.
En niños, una dosis de 15 mg/kg puede ser letal.
La toxicidad es mayor cuando se ingiere simultáneamente sustancias cardiotónicas y
depresores del SNC. La muerte sobreviene 2 horas después dela ingesta de una sobredosis
ya sea por convulsiones, arritmias y complicaciones relacionadas con la depresión
respiratoria o por shock hipovolémico.
No debe superarse la dosis de 150 mg al día. 10 capsulas de 25 mg ocacionan toxidad
aguda.
Adultos
 Dosis Tóxica: 0.5 g
 Dosis Letal: 1.5 g
Niños
 Dosis Tóxica: 5mg/kg
 Dosis Letal: 15 mg/Kg
A dosis superiores de un gramo son suficientes para producir la muerte, aunque el promedio
de dosis letal para la amitriptilina se ha considerado en 2.2. g. De los 126 casos de
intoxicación con amitriptilina, se presentaron sólo 6 muertes y de los 66 casos de
intoxicación con IMIPRAMINA las muertes fueron de 14, y la dosis letal promedio para
este fármaco fue de 3.6. g.
5. TOXICOCINETICA
METABOLISMO DE LOS FARMACOS
Los ADT son absorbidos con avidez por la mucosa intestinal, aunque sólo alcanza la
circulación sistémica un 50- 60% de la dosis administrada debido al metabolismo de primer
paso hepático4. Seguidamente se produce una biotransformación hepática a metabolitos
más polares a través de tres vías: la desmetilación y la hidroxilación, que dependen, en gran
medida, del citocromo P450 y del sistema monooxigenasa, seguidas por la
glucoronoconjugación, que depende del sistema UDP-glucoroniltransferasa.
La biotransformación mediada por la isoenzima P4502D6, catalizadora de la hidroxilación
de la mayoría de ADT, configura el paso más importante para la eliminación del fármaco.
Su actividad viene determinada genéticamente, pero puede ser modificada por factores
ambientales o por la interacción con otros fármacos, lo que hace que sea la mayor
determinante de la concentración plasmática final.
A través de estas tres vías metabólicas, las aminas terciarias (clomipramina, imipramina,
amitriptilina y doxepina) se convierten en aminas secundarias (desmetilclomipramina,
desipramina, nortriptilina y desmetildoxepina), con actividad farmacológica incluso mayor
que la molécula original6 y, seguidamente, en aminas más polares que, probablemente,
también poseen actividad antidepresiva, aunque se desconoce su potencia y son más tóxicas
que el compuesto original. Las aminas primarias, producto final de la biotransformación
hepática, son inactivas y se excretan por vía renal. Por consiguiente, la respuesta clínica a
los ADT depende tanto de la concentración plasmática del compuesto original como de sus
metabolitos activos.
Las aminas terciarias alcanzan la concentración plasmática máxima (Cmáx) en 1-3 h y las
aminas secundarias en unas 4-8 h, lo que puede contribuir a que estas últimas sean más
seguras y mejor toleradas que las primeras, al minimizar algunos efectos de malestar, como
son la sedación o la hipotensión ortostática. Bien es cierto que la administración nocturna
del fármaco puede convertir estos efectos secundarios en ventajosos al inducir el sueño
nocturno y atenuar los síntomas de hipotensión arterial.
Aumentan el metabolismo de los ATC por inducción de CitP450 2D6: carbamacepina,
grisefulvina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, doxiciclina y el tabaquismo.
Disminuyen el metabolismo de los ATC: cimetidina, IMAO, ISRS, venla axina,
cloranfenicol, fenotiazina, disulfiram.
EL CITOCROMO P450, SU PAPEL EN EL METABOLISMO DE LOS ISRS y LAS
INTERACCIONES.
Los sistemas enzimáticos responsables de la biotransformación de los ISRS están situados
en su mayoría en la fracción microsomal del retículo endoplásmico liso de las células
hepáticas. La mayoría de estas reacciones oxidativas son llevadas a cabo por una gran
grupo de isoenzimas denominados Citocromos P-450. Hay que señalar tres aspectos
importantes:
a) Los enzimas se agrupan en familias y subfamilias En humanos las más importantes son
cuatro: CYP1A2, CYP2C, CYP2D y CYP3A. Cada medicamento es metabolizado de
forma preferente por enzimas de una de dichas familias.
b) Existencia de polimorfismo genético. El gen que regula la expresión de un determinado
enzima del CIT-P450 puede expresarse en forma de dos fenotipos: metabolizadores
normales y metabolizadores lentos. Cuando el porcentaje de una población que expresa el
fenotipo minoritario supera al 1 %, se dice que es un gen polimórfico. Genes polimórficos
han sido demostrados en varias familias de CIT-P450, lo que implica que un % de la
población eliminará muy lentamente el fármacos y el riesgo de toxicidad o de efectos
secundarios es mayor.
c) Inhibición e inducción enzimáticos. Determinados medicamentos pueden actuar con
inhibidores enzimáticos enlenteciendo los procesos metabólicos de los enzimas del CIT-
P450, mientras que otros medicamentos son inductores enzimáticos, acelerando las
reacciones. La mayoría de los ISRS son inhibidores enzimáticos de diferentes familias del
CIT-P450, por lo que sus interacciones potenciales de los ISRS son muy elevadas.
Imipramina N-des alquilación
Biotransformación de imipramina mediante reacciones de fase I y II

Las vías metabólicas de imipramina la 1) la vía de la des metilación que produce el

metabolito activo desipramina por acción de los citocromos 1 A2 , 2C19 y 3 A4 2) la
hidroxilacion la realiza básicamente CYP2D6.

6. TOXICODINAMIA
a) Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de los ADT clásicos no es muy específico actúan sobre varios
tipos de neurotransmisores.
Los ADT son antagonistas competitivos de los receptores seratoninérgicos colinérgicos
muscarínicos, alfa-adrenérgicos, histaminicos H1 y H2, Y de los receptores GABA.
Inhibición de la recaptación de aminas: los ADT provocan un bloqueo no selectivo de la
recaptacion de aminas (noradrenalina, serotonina y dopamina) a nivel del terminal pre
sináptico, aumentando la concentración de estos neurotransmisores.
 A nivel central, esto es responsable de los efectos terapéuticos y de algunos efectos
tóxicos.
 A nivel cardiovascular, el incremento periférico de noradrenalina contribuye a la
aparición de una taquicardia sinusal e hipertensión inicial transitoria y puede
originar arritmias ventriculares.
 Efecto anticolinérgico: Por bloqueo de receptores muscarínicos. Los ADT actúan
como antagonistas competitivos de la acetilcolina en los receptores muscarínicos
centrales y periféricos (no bloquean a los receptores nicotínicos).
Bloqueo de receptores alfa-adrenérgicos (alfa-1 y alfa-2, con mayor afinidad alfa-1),
tanto centrales como periféricos.
En dosis terapéuticas esto origina una vasodilatación e hipotensión ortostática.
En dosis tóxicas, la vasodilatación arterial y venosa contribuyen a la hipotensión,
taquicardia refleja y miosis que compensa en algo a la midriasis ocasionada por el efecto
antimuscarínico.
Bloqueo de receptores histaminérgicos (H-1 y H-2). Contribuye a la afectación del SNC
y compromiso de la conciencia.
Se considera que los efectos terapéuticos de los ADT son debidos a su acción sobre la
receptación de serotonina, en tanto que los efectos secundarios y tóxicos son producto de
sus acciones sobre el resto de neurotransmisores. En particular el bloqueo colinérgico y
alfa-adrenérgico son responsables de los principales efectos adversos en dosis terapéuticas
y en caso de intoxicación.
Antagonismo de receptores GABA: Se considera el principal mecanismo en la generación
de convulsiones.
Mecanismo de acción de imipramina: el mecanismo exacto de la acción de los
antidepresivos tricíclicos no se comprende totalmente. Se cree que los antidepresivos
tricíclicos como la imipramina interfieren con la recaptación de varios neurotransmisores
en la membrana neuronal. Esta interferencia potencia el efecto del neurotransmisor en el
receptor pos sináptico. La imipramina, una amina terciaria, inhibe la recaptación de la
serotonina más de hacer las aminas secundarias, que inhiben la norepinefrina. La elevación
del estado de ánimo sólo se produce en los individuos deprimidos y puede requerir de 2-3
semanas de terapia. Los efectos adversos, sin embargo, se pueden observar a las pocas
horas. El efecto antidepresivo retrasado ha hecho que los investigadores reconsideren la
teoría de la recaptación, debido a que el bloqueo de la recaptación de neurotransmisores se
produce rápidamente.
La mejora en el estado depresivo puede resultar de la corrección de una relación anormal
neurotransmisor-receptora. Los fármacos tricíclicos no inhiben la monoaminooxidasa ni
afectan la recaptación de dopamina.
La imipramina también bloquea los receptores de acetilcolina, y siendo este mecanismo el
responsable de su eficacia en el tratamiento de la enuresis. Las arritmias asociadas con la
imipramina suelen aparecer después de las dosis muy altas, y pueden resultar de la
combinación de un efecto directo sobre la función cardíaca similar al de la quinidina y de la
actividad anticolinérgica potenciadora de la norepinefrina.
Los cambios en las concentraciones de hormonas sexuales y de glucosa en la sangre puede
ser resultado de los efectos de la imipramina sobre el sistema endocrino
6. ORGANO DIANA
Los antidepresivos tricíclicos tienen como órganos diana principalmente el sistema
nervioso central y el cardiovascular. Se requiere de una dosis recomendada para un efecto
terapéutico positivo, si la dosis se eleva ligeramente hay consecuencias en los cambios de la
capacidad de respuesta del órgano diana generando cuadros tóxicos esto se manifiesta en
pacientes en un 50% en la primera hora y en un 100% en seis horas de la ingesta.
7. VIAS DE ELIMINACION
Los antidepresivos tricíclicos se eliminan por vía renal y a través de las heces las
concentraciones plasmáticas de estos fármacos que se correlacionan con mejores efectos
antidepresivos varían entre 100 y 250ng/ml. Se pueden esperar efectos tóxicos cuando las
concentraciones plasmáticas superan los 500ng/ml y las cifras que pasan 1µg/ml pueden ser
letales.
8. TIEMPO DE ELIMINACION
Los ATC después de su metabolización en el hígado, pasan al sistema renal para excretarse.
La mayor parte de la sustancia se expulsará en un máximo de 36 horas en condiciones
normales. Esta eliminación renal es importante tenerla en cuenta en los casos de sobredosis.
Solo un 5% de los antidepresivos tricíclicos es excretado por la orina de forma inalterada.
La mitad de una dosis se elimina a los 2 a 3 días por vía renal, ya que su semivida de
eliminación es de unas ± 15 horas.
Puede detectarse alrededor de un 30% de la dosis ingerida en la secreción gástrica y biliar,
pero la excreción fecal es insignificante debido a la reabsorción intestinal, fenómeno
denominado recirculación entero hepática
9. MUESTRAS DE ELECCION
El análisis que se usa para detectar la presencia de antidepresivos tricíclicos en el
organismo se realiza en una muestra de sangre u orina
10. EXAMENES
DIAGNOATICOS Y EXAMENES COMPLEMENTARIOS
Se debe sospechar una intoxicación aguda por ADT ante la triada de alteraciones cardiacas
(arritmias) alteraciones neurológicas (alteraciones del nivel de conciencia, convulsiones) y
manifestaciones anticolinérgicas.
Análisis toxicológicos:
Niveles sanguíneos de ADT. Su determinación permite confirmar el diagnóstico, pero no
tiene mayor utilidad clínica pues los niveles Séricos de ADTs no se relacionan con la
gravedad del cuadro.
Exámenes complementarios:
 Hemograma: donde se observa leucocitos con neutrófilo.
 Ionograma completo que incluya magnesio.
 BUN, creatinina
 Glicemia
 CPK total para buscar la presencia de rabdomiolisis
 Citoquimico de orina
 pH y gases arteriales.
 radiografía de tórax para descartar síndrome broncoaspirativo.
ECG: se debe solicitar en todo paciente en quien se sospeche una intoxicación por ADT,
pues hasta un 85 %presenta alguna alteración: taquicardia sinusal, eje a la derecha,
prolongaciones PR, QRS y QT. las alteraciones del ECG son un predictor de
complicaciones neurológicas o cardiacas.
QRS < 100 mseg: intoxicaciones no significativas
QRS > 100 mseg: y eje a derecha > 120° se asocia a convulsiones en 1/3 de paciente.
QRS >160 mseg: se asocia a arritmias ventriculares en la mitad de paciente.
 11. MANIFESTACIONES CLINICAS
Las manifestaciones de la intoxicación por ADT suelen aparecer luego de 30-40 minutos de
la sobredosis. Aunque pueden ser más tardías
Debido a que el efecto anticolinérgico a nivel del TGI retarda su absorción ocurren
principalmente por sus efectos sobre el miocardio SNC y vasculatura periférica.
Intoxicación leve: sequedad de la boca, visión borrosa, midriasis, confusión, somnolencia,
retención urinaria, agitación, hipertermia e hiperreflexia.
Intoxicación moderada a grave: arritmias cardiacas, hipotensión, convulsiones, síntomas,
anticolinérgicos hasta llegar al delirium toxico, depresión del SNC hasta llegar al shok, coma paro
respiratorio.

Corazón SNC Anticolinérgicos

Prolongación del PR, QRS QT Delirio Boca seca
Hipotensión Psicosis Midriasis
Bradicardia Letargia Visión borrosa
Eje desviado a la derecha Coma Piel seca
Bloqueo Aurícula-ventricular Mioclonos, rigidez Íleo paralitico
Taquicardia sinusal Convulsiones Retención urinaria
Taquicardia supra ventricular Sedación Hipertermia
Taquicardia ventricular Alucinaciones Alteración del estado
mental
Torsades de pointes Depresión
respiratoria
Fibrilación ventricular
Disartria
Asistolia
Temblor
Hipertensión temprana y leve
Hiperreflexia

HALLASGOS CARACTERISTICOS EN LA INTOXICACION POR ADTs

 Boca seca
Hipertermia
Midriasis
Ataxia
Disminución de la peristalsis
Clínica
Retención Urinaria
Hiperreflexia generalizada
Hipertensión
Hipotensión
Coma y depresión respiratoria
Convulsiones
Edema pulmonar

Depresión del segmento St

Prolongación PR

Cambios del ECG Ensanchamiento QRS

Prolongación QT
Arritmias:
Taquicardia supra ventricular
Aleteo auricular
Taquicardia ventricular
Fibrilación ventricular

12. TRATAMIENTO
Todos los pacientes con sospecha de intoxicación por ADT deben ser observados al menos
por 6 horas para monitorización por riesgo de compromiso de conciencia, shock
circulatorio y depresión miocárdica.
Quienes estén asintomáticos al cabo de 6 horas no tienen indicación de hospitalización. En
el paciente sintomático.
Las medidas terapéuticas van dirigidas al soporte del SNC y cardiovascular. Es
fundamental la monitorización del ECG durante las primeras 24-48 horas, normalizar las
alteraciones hidroeléctricas y evitar la acidosis.
ANTÍDOTO No existe antídoto disponible. La administración de flumazenil está
contraindicada en la ingesta de antidepresivos tricíclicos pues podría precipitar la aparición
de convulsiones. En la actualidad se realizan estudios con anticuerpos para antidepresivos
tricíclicos.
La fisostigmina ha sido utilizada con precauciones como antídoto para prevenir los efectos
tóxicos sobre el sistema nervioso central vía intravenosa siempre y cuando el enfermo no
este hipotenso ni bradicardico ni con trastornos de conducción. Hoy en día no se
recomienda por que puede incrementar la toxicidad cardiaca y precipitar las convulsiones
TRATAMIENTO INICIAL
 Inducción del vomito: no recomendada por el riesgo de bronco aspiración y de
desencadenar convulsiones. La hemodiálisis y la hemoperfusión no son útiles para
incrementar la eliminación, por tener estos fármacos una alta unión a proteínas
plasmáticas y un amplio volumen de distribución.
 Lavado gástrico: puede ser útil incluso después de una hora post ingesta, ya que el
vaciamiento gástrico está disminuido debido al efecto anticolinérgico de los ADT.
 Carbón activado: según algunos autores, su administración antes de la hora post
ingesta puede reemplazar la realización del lavado gástrico (100g de carbón
activado pueden absorber hasta 4g de ADT).
 Catárticos: Sulfato de magnesio: 15-20g.
Aumento de la eliminación:
Una vez que el fármaco se absorbe se liga rápidamente a los tejidos, por lo cual no son
eficaces la hemodiálisis, hemoperfusión ni forzar la diuresis
Arritmias: se manejan inicialmente con bicarbonato de sodio.
Como agente de segunda línea se encuentra la lidocaína y como tercera bretilio.
Bicarbonato de sodio: mejora la conducción eléctrica cardiaca, suprime las extrasístoles e
incrementa la contractibilidad. Esto se basa que la alcalinización de pH y el aumento de
sodio provocan una disminución del bloqueo de los canales de sodio..
.13. INTERACCIONES
La administración de algunos fármacos durante el tratamiento con ADT puede alterar la
capacidad enzimática del citocromo CYP4502D6, mediante un efecto inductor o inhibidor
de su actividad metabólica.
Los anticomiciales, como la carbamazepina, pueden aumentar el metabolismo de los
ADT llegando a alcanzar un aclaramiento de la sustancia hasta 10 veces mayor, a las 2-3
semanas de la estabilización del tratamiento anticomicial. Así, la fluoxetina y la paroxetina,
potentes inhibidores enzimáticos, pueden disminuir el aclaramiento de la desipramina hasta
un 400% a dosis de 200 mg/día, causando un incremento plasmático clínicamente
significativo de este fármaco.
Otros fármacos, como la cimetidina y los bloqueadores betas, pueden reducir el
aclaramiento de los ADT tanto por inhibición enzimática como por descenso del flujo
arterial hepático. En un paciente determinado pueden coincidir uno o varios factores que
afecten la farmacocinética de los ADT, lo cual explica la gran variabilidad interindividual
Interacciones con el Alcohol El etanol induce una respuesta enzimática hepática variable
que depende de si la ingestión es ocasional o continuada. Así, la toma de una cantidad
significativa de etanol de forma aguda en un paciente sin enolismo crónico provoca una
disminución de la actividad metabólica hepática de primer paso, con paso a la circulación
sistémica del fármaco administrado dos o tres veces mayor que en el individuo abstemio
Este hecho puede explicar la gravedad que comporta una sobredosis de ADT que se
acompaña de una intoxicación aguda alcohólica. Cuando el consumo de alcohol es más
continuado se produce un efecto inductor enzimático que reduce la biodisponibilidad del
fármaco. Si el consumo es crónico y suficiente para desarrollar una cirrosis hepática, se
producirán cambios metabólicos importantes con tendencia a la acumulación del fármaco,
como se ha mencionado anteriormente.
Interacciones con TCA son sustratos de CYP2D6. Fluoxetina inhibe la enzima, aumenta
concentraciones TCA
13. EFECTOS
Los efectos tóxicos más importantes son hipotensión, arritmia, coma, convulsiones e
hipotermia.
Neurotoxicidad: los efectos tóxicos a nivel del SNC pueden provocar:
Delirio. Se debe al bloqueo colinérgico a nivel del SNC.
Convulsiones. Se producen principalmente por el bloqueo GABA, y también por el
bloqueo de los canales de sodio neuronales, por la actividad anticolinérgica central y por el
efecto sobre la recaptacion de aminas biogenas. Las convulsiones secundarias a
antidepresivos tricíclicos son tónico-clónicas, generalizadas y breves, y en 10 a 30 %
pueden ser múltiples.
Las convulsiones pueden conducir a hipertermia severa, rabdomiolisis o falla
multisistemica.
Hipertermia.-se debe a la excesiva producción de calor (por aumento a la actividad
muscular) junto con alteración en la disipación del calor por acción colinérgica
(disminución de sudoración.

Bloqueo de Bloqueo de receptor Efecto Seda-

recaptacion anticoli- cion
NA DA SHT muscarinico histaminico nergico

Amitriptilina +/- ++ 0 +++ ++ +++++ +++++

Imipramina ++ ++ 0 ++ +/- ++++ +++
Clomipramina +/- +++ 0 + ? ++++ ++++
Trimipramina +/- +/- 0 +/- _ ++++ ++++
Doxepina + +/- 0 ++ ++ +++ ++++
Desimipramina +++ +/- 0 +/- _ + +
Protriptilina +++ +/- 0 + ++ +++ +
Nortriptilina ++ +/- 0 + +/- +++ ++
Amoxapina ++ +/- ++ + +/- ++ ++
Maprotilina +++ _ + + + ++ ++++
Mianserina ++ _ 0 +/- ++ + ++++

Efectos Típicos de los ADT

Fármaco tipo: imipramina.

 No modifican el estado de ánimo en personas normales.
 Acción antidepresiva en pacientes con depresión.
  Mecanismo: Bloquea la recaptacion de aminas (NA ò 5HT).
 Acción ansiolítica y sedante (bloqueo alfa-1 central).
 No efecto sobre receptores beta.
 Efecto analgésico en el dolor crónico neurogenico o no neurogenico.
BIBLIOGRAFIA
http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-92272002000500003